萬怡,于莎

(上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院,上海 200011)

卵巢儲備功能是指人類女性卵巢皮質內含有的原始卵泡。女性沒有生產原始卵泡的生理功能,女嬰出生后,原始卵泡不再增加,卵巢皮質內的原始生殖卵泡數量不再增加。如果卵巢內卵泡數量不斷下降,卵母細胞的質量也下降,可導致受孕率降低,性激素水平下降[1]。實驗室檢查兩次早卵泡期血清卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone, FSH)≥10 U/L且＜40 U/L[2],或者促卵泡生成激素/促黃體生成素(FSH/LH)＞3.6 U/L,囊狀卵泡數量少于5個以及卵巢反應低下以檢測卵泡數少于5個或者周期紊亂為標準。包含上述任意一種即為卵巢儲備功能減退[3](decreasing ovarian reserve, DOR),若卵巢儲備消耗完全后,可進展為卵巢早衰(prematureovarian failure, POF)[4],甚至進入更年期。

DOR的發(fā)病機制目前醫(yī)學上沒有標準定論,有文獻認為可能與心理原因、遺傳關系、自身的免疫、各種酶缺少、醫(yī)源性因素及環(huán)境毒物有關。近年來,隨著生活節(jié)奏加快,女性來自工作及生活上的心理壓力日益加重,各種不良的情志因素使中樞神經系統(tǒng)及下丘腦-垂體-卵巢軸(HPO軸)功能失調,性激素異常的分泌,影響卵巢的正常功能[5]。

DOR早期一般可無明顯癥狀,部分只有月經改變,或者不孕表現,也可一并出現各種癥狀,如月經周期紊亂、失眠焦慮、情緒不穩(wěn)等,嚴重影響女性的生活質量[6]。尤其是,DOR導致的原發(fā)性或繼發(fā)性不孕會影響患者及其家人。

中醫(yī)學中對DOR的概念沒有明確記載,一般根據其臨床表現,通過中醫(yī)辨證論治來診斷和治療。女性月經、孕育的正常與肝腎兩臟關系密切,肝郁腎虛是其基本病機[7]。積極開展DOR的綜合治療,對POF預防工作在臨床有著重要意義[8]。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2018年6月至2019年6月在上海交通大學附屬第九人民醫(yī)院南院針灸科就診的DOR患者60例,按隨機數字表法分為治療組和對照組,每組30例。治療組年齡最大40歲,最小35歲,平均(35±3)歲;對照組年齡最大39歲,最小33歲,平均(33±5)歲。兩組患者一般情況比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準

參照《婦產科學》等[9-10]制定。40歲以內出現月經先后不定期、月經量少、閉經、不孕,兩次卵泡期血清FSH和黃體生成素(luteotropic hormone, LH)檢測符合10 U/L≤FSH＜40 U/L或FSH/LH＞3.6 U/L。

1.2.2 中醫(yī)辨病辨證標準

參照《中醫(yī)診斷學》[11]《中醫(yī)婦科學》[12]中關于月經病肝郁腎虛證辨證標準擬定。主癥為月經周期紊亂,月經量正?；蛏?抑郁失眠,月經前乳房脹痛、心煩易怒,腰膝酸軟;次癥為經色暗紅(和)或夾血塊,伴頭暈耳鳴、胸脅脹滿、痛經、時常嘆息;脈沉細或沉弦或弦細。以上主癥必備,次癥1至2項加脈象即可辨證。

1.3 納入標準

①年齡20～40歲;②符合DOR的西醫(yī)診斷與中醫(yī)辨病辨證;③主動參加本次臨床研究,按時配合復診與隨訪,完成指標觀察與記錄,并未同時服用其他相關藥物治療。

1.4 排除標準

①在6個月內曾使用性激素類藥物的治療者;②因卵巢切除引起的卵巢早衰;③有精神相關疾病;④因多囊卵巢綜合征、垂體腫瘤、子宮和輸卵管等因素引起的月經失調和不孕。

1.5 脫落標準

治療過程中未按規(guī)定要求用藥,資料不全者或自行退出者。

2 治療方法

2.1 對照組

中藥口服,采用二仙湯加減,具體為仙茅 18 g,仙靈脾(淫羊藿)15 g,柴胡 12 g,當歸 12 g,丹參 15 g,菟絲子30 g,炙甘草12 g,武火轉文火煎制后服用,每日1劑,每日2次,連續(xù)服用3個月。

2.2 治療組

在對照組治療的基礎上采用針刺治療。主穴取關元、大赫三角或中極、氣穴三角(兩組交替使用),神闕、子宮三角;配穴取氣海、血海、太沖、三陰交、腎俞、肝俞、十七椎。腹部腧穴采用熱補法,背部腧穴采用淺刺法,肢體腧穴采用導氣法。熱補法[13]是在燒山火手法基礎上變化的手法,手法提取燒山火針刺手法要領和手法意指達到的效果,操作時在進針后用極慢的速度慢慢往下插,壓手緊按不松,不使氣散,持續(xù)1～3 min,患者針下有熱感產生。從月經來潮或撤退性出血第 5天開始,隔日1次,連續(xù)治療3個月。

3 治療效果

3.1 觀察指標

3.1.1 Kupperman指數評分

臨床癥狀與體征采用Kupperman指數評分法[14]進行統(tǒng)一評分,列出此疾病常見的癥狀,包括潮熱自汗、失眠焦慮、激動、抑郁、眩暈、疲乏、頭痛、心悸、性交痛、泌尿系癥狀等。根據癥狀的嚴重程度乘以相應系數(1～4),若無此癥狀計為0分,偶有癥狀計為1分,癥狀持續(xù)計為2分,影響生活計為3分,由患者自行打分,最后相加得出總分。

3.1.2 血清激素水平

血清FSH、LH、雌二醇(E2)水平,治療前后檢測所有患者的卵泡期(月經來潮第3～5天,或撤退性出血第3～5天),血清FSH、LH、E2水平,閉經患者檢測時間不限。

3.1.3 中醫(yī)證候評分

根據肝郁腎虛證中醫(yī)辨證標準,將主癥5項(第1項和第2項2選1)和次癥5項依次列出,根據重、中、輕、無的程度,分別賦予主癥6、4、2、0分和次癥3、2、1、0分。最后相加得出評分。

3.2 療效標準

根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[1]擬定,療效評定標準分為4級。療效指數(N)=[(治療前中醫(yī)證候評分－治療后中醫(yī)證候評分)/治療前中醫(yī)證候評分]×100%。

治愈:不孕癥患者治療期間或治療3個月內成功受孕;月事至,周期恢復正常;血清性激素數值正常,N≥95%。

顯效:治療后3個月內,月事至,周期、經量接近正常,臨床癥狀好轉,血清數值較之前提高,70%≤N＜95%。

有效:治療后3個月內,有月事,但周期時有紊亂,30%≤N＜70%。

無效:治療后3個月內,無月事,且周期仍無規(guī)律,N＜30%。

3.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數±標準差表示,比較采用t檢驗;不滿足正態(tài)分布比較采用秩和檢驗;計數資料比較采用卡方檢驗。檢驗為雙側檢驗,P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組臨床療效比較

治療組總有效率為86.7%,對照組為66.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(χ2=10.07,P＜0.05),治療組總有效率高于對照組。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 [例(%)]

3.4.2 兩組治療前后Kupperman指數評分比較

兩組治療前Kupperman指數評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。兩組治療前后Kupperman指數評分比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05);治療組治療后Kupperman指數評分與對照組比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后Kupperman評分比較 (±s,分)

表2 兩組治療前后Kupperman評分比較 (±s,分)

組別 例數 治療前 治療后 t P治療組 30 22.79±4.40 10.99±1.38 3.58 ＜0.05對照組 30 23.47±4.85 13.23±1.69 2.31 ＜0.05 t - 1.86 2.59 - -P - ＞0.05 ＜0.05 - -

3.4.3 兩組治療前后激素水平比較

兩組治療前激素水平比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。治療組治療后FSH、LH水平及FSH/LH值下降,低于同組治療前和對照組(P＜0.05)。治療組治療后E2水平上升,高于同組治療前和對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后激素水平比較 (±s)

表3 兩組治療前后激素水平比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05;與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 FSH(mIU/mL) LH(mIU/mL) E2(mIU/mL) FSH/LH治療組 30 治療前 19.65±3.01 5.39±1.55 45.24±18.27 3.59±1.79治療后 10.44±3.591)2) 4.68±1.991)2) 50.47±20.871)2) 2.54±0.271)2)對照組 30 治療前 21.42±3.47 5.27±2.19 42.12±14.28 3.57±1.43治療后 12.13±3.88 4.44±2.47 46.88±16.77 2.88±0.49

4 討論

卵巢儲備功能減退病因機制多而且復雜。西醫(yī)多采用性激素替代療法,對于無妊娠要求的患者,保證月經來潮,其治療目的是保證子宮內膜周期性脫落,防止內膜病變。但治療不孕癥患者的療效尚未突出,因為即使行試管嬰兒,即胚胎移植,這也不能解決DOR患者卵巢功能低下,因此,體外受精方法的成功率仍較低[15]。

中醫(yī)學認為腎為先天之本,腎藏精,天癸為腎產生,子宮與腎相連,這是產生月經和生育胎兒的重要物質基礎。月經的正常來潮和正常的經量都關系于腎。《素問·上古天真論》:“女子七歲,腎氣盛,齒更發(fā)長;二七而天癸至,任脈通,太沖脈盛,月事以時下,故有子……七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也。”說明天癸的生成與耗盡都取決于腎氣,主宰著女性生殖,腎水缺乏,月事不下,天癸和女子月事息息相關?！妒備洝ぞ硪话傥迨?“婦人所以無子者,由于沖任不足,腎氣虛寒故也”,說明腎氣虛是導致不孕的病因。另外,肝腎關系密切,腎臟貯藏精液,肝臟貯藏血液,天癸是共同源頭,腎臟精液貯藏充盈,肝臟血液充足;肝臟控制排水,腎臟控制封閉的儲存。兩者一起打開和關閉,儲存和排泄是有序的,然后月經來潮。腎虛,則腎精生化無源,月經不能如期而至。肝郁,則肝氣不能疏泄,肝血虧損,月經量少?，F代醫(yī)學也逐漸證明了腎-天癸-沖任-胞宮軸與下丘腦-垂體-卵巢軸的相關關系?？梢?腎精虧虛為根本,肝郁是卵巢儲備功能減退的主要原因[16]。

眾所周知,沖任二脈的調和對婦科的正常功能起著至關重要的作用。任脈主干循行于腹部,為“陰脈之海”,又與沖脈、腎經同起于胞中,有“任主胞胎”之說。沖脈為“十二經脈之?！?通行、滲灌十二經脈氣血。又與腎經并行,與胃經會于氣街,合于宗筋,承受先后天的精氣,為“五臟六腑之?！薄D人月事經候不調,多因沖任損傷。《景岳全書·婦人規(guī)》:“經本陰血也,何臟無之,唯臟腑之血皆歸沖脈,而沖為五臟六腑之血海,故經言太沖脈盛則月事以時下,此可見沖脈為月經之本也?！睕_任二脈在經血的產生與運輸方面產生了重要的作用。若沖任二脈氣血虧損,則不能運輸五臟六腑之氣血,氣血到達不了胞宮,而使月事不能如期而至。沖任與多種影響卵巢功能的因素息息相關,若沖任失調,臟腑、氣血、經絡失調會對月事產生影響,進而對卵巢的功能產生不良影響。

現代醫(yī)學的發(fā)展進一步證實了補腎調沖任二脈可以調節(jié)卵巢功能;能夠不同程度增加陰道角化細胞指數和子宮指數,調整血清中性激素水平,促進卵泡生長,增強細胞凋亡,抑制基因blc-2的表達,正向調節(jié)卵巢卵泡的雌激素受體(ER)和促卵泡生成素受體(FSHR)[17]。

二仙湯主治腎陰、腎陽不足,肝腎陰虛而引起的虛火上炎之更年期綜合征,用以補益肝腎,滋陰養(yǎng)血。此處用以治療肝郁腎虛引起的卵巢功能減退。有研究表明,二仙湯可以促進卵巢分泌性激素[18]。仙茅、仙靈脾均入腎經,重在補腎,配以柴胡疏達肝氣,菟絲子養(yǎng)腎精,丹參、當歸養(yǎng)肝補血,炙甘草調和諸藥,起到補腎養(yǎng)肝填精之用。

針刺熱補法多用于腹部腧穴,可起到溫寒補虛、補益腎精的作用,將此法用于婦科疾病以暖胞宮。熱補法針刺運用在此處,可加強針感與療效。取穴方面,采用腹三角配穴法,沖為血海,任主胞胎,二者與生殖機能密切相關,又因沖脈循行并于足少陰腎經。腹三角配穴法為關元、大赫三角或中極、氣穴三角(兩組交替使用),神闕、子宮三角。大赫為足少陰與沖脈的交會穴,調理沖任之氣。氣穴屬足少陰腎經與沖脈之會,主治婦人月事不調。關元、中極均為任脈與足三陰交會穴,培補元氣,調節(jié)氣血。三陰交為脾經穴,又為足三陰交會穴,可通調脾肝腎之氣。子宮為經外奇穴,位于中極穴旁開3寸處,治療子宮疾病,滋養(yǎng)胞宮。氣海屬任脈,補氣行氣。血海屬足太陰脾經,益經和血。太沖屬足厥陰肝經,調理肝氣。腎俞、肝俞兩穴可以補益肝腎。十七椎乃經驗奇穴,并且位于督脈,既可增強調節(jié)沖任、溫陽活血,也有補益肝腎之功。

所謂不變,即是天地陰陽運行規(guī)律不變,一年仍有四時,一天總有日夜,在于人身,臟腑未變,經絡亦存;所以針法仍要以《內經》為根,此為不變。然而時世的更替,環(huán)境的變化,現代科技的發(fā)展,改變了人們的思想,改變了人們的體質,改變了人們的生活方式,所以針法在不離根本的前提下也要隨之改變,靈活調整針法方案。本研究運用熱補法治療 DOR,著重選取沖脈、任脈以及腎經穴位等。沖為血海,任主胞胎,經本于腎,且沖、任同起于胞中,其在下腹部所經路線正是女性生殖器官所在部位,沖、任經氣又參與月經產生的活動,與其關系密切,選取以上經絡既符合局部選穴的原則,又體現了“經脈所通,主治所及”的思想。臨床上婦科病多見氣血虧虛,脈絡瘀阻,基于以上幾條經脈的調治,運用熱補法補益氣血,調攝沖任。

本臨床研究證明,針刺相關穴位可以增加卵巢生理功能,延遲衰老,并增加女性雌激素即E2水平,使下丘腦-垂體-性腺軸的功能發(fā)揮得更好[19]。針刺對治療DOR有確切的療效。

綜上所述,熱補法針刺聯合中藥治療DOR能夠提高治療效果,調節(jié)患者體內性激素水平,有利于患者的預后,具有明顯的臨床優(yōu)勢。