董翌瑋，葉曉華，楊康康，上官瑤瑤，黃繼謙，鄭雯潔

（溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院 兒童風(fēng)濕科，浙江 溫州 325027）

家族性地中海熱（familial mediterranean fever，F(xiàn)MF）屬于周期熱綜合征的一種，是最早被認(rèn)識(shí)的自身炎癥性疾病之一，臨床以異常增高的炎性反應(yīng)為特征，表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的發(fā)熱伴關(guān)節(jié)炎、漿膜炎、淀粉樣變等癥狀。FMF在地中海沿岸人群中發(fā)病率高，而在亞洲及其他地區(qū)人群中報(bào)道較少，極易漏診誤診。兒童FMF的漿膜炎中，以反復(fù)腹痛更為常見，而以反復(fù)胸痛為首發(fā)癥狀的病例報(bào)道較少?，F(xiàn)將1例以反復(fù)發(fā)熱、胸痛為主要表現(xiàn)的FMF，經(jīng)秋水仙堿治療有效的病例報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 患兒，女，15歲，因“反復(fù)胸痛、發(fā)熱3年余”于2019年2月入住溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院育英兒童醫(yī)院。3年前患兒無明顯誘因下出現(xiàn)左側(cè)胸痛，持續(xù)性，程度中等，非撕裂樣，呼吸時(shí)加重，屏氣時(shí)稍緩解，無放射痛，伴發(fā)熱，體溫波動(dòng)于37.8～38.5 ℃，無畏寒、寒戰(zhàn)，無驚厥，至當(dāng)?shù)?醫(yī)院診斷為“敗血癥”，予頭孢曲松針抗感染治療，體溫24 h后降至正常，胸痛持續(xù)3 d后消失。此后胸痛反復(fù)出現(xiàn)，兩側(cè)均有發(fā)作，但每次發(fā)作時(shí)均為單側(cè)，持續(xù)2～6 d后消失，伴發(fā)熱，持續(xù)8～48 h后降至正常，無咽痛、腹痛，無嘔吐、腹瀉，無尿紅、眼紅，無關(guān)節(jié)疼痛，病初發(fā)作間隔約1～2個(gè)月，后間隔1～2周發(fā)作1次，發(fā)作期間查血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）30～50 mm/h，C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）30～100 mg/dL。發(fā)熱間歇期精神好，飲食睡眠正常，曾于當(dāng)?shù)囟嗉裔t(yī)院住院治療，先后診斷為“敗血癥”“肋間神經(jīng)痛”“神經(jīng)官能癥”等，曾先后予青霉素針、阿奇霉素、頭孢曲松、頭孢哌酮舒巴坦針抗感染及對(duì)癥等治療，好轉(zhuǎn)出院后仍有反復(fù)發(fā)作，至上海仁濟(jì)醫(yī)院查PET-CT未見明顯異常。既往史：平素有反復(fù)濕疹發(fā)作，伴瘙癢，可自行緩解。個(gè)人史無特殊。家族史：否認(rèn)類似家族史，兩系三代否認(rèn)家族性及遺傳性疾病史。查體：體溫38.4 ℃，呼吸20次/min，心率 114次/min，血壓122/84 mmHg，身高165 cm，體質(zhì)量56.5 kg，神志清，精神可，全身未見出血點(diǎn)，右上臂可見0.5 cm×0.5 cm大小皮疹，右臀部可見一處1.5 cm×2.0 cm大小暗紅色皮疹，已結(jié)痂，色暗紅，高出皮面，壓之褪色（見圖1）。全身淺表淋巴結(jié)未觸及，咽稍充血，雙側(cè)扁桃體I°腫大，未見膿性分泌物，口腔無潰瘍，呼吸平穩(wěn)，表面無隆起，肋骨無觸痛，雙肺呼吸音清，對(duì)稱，未聞及干濕啰音，心律齊，心音中等，未及雜音，腹平軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，卡疤（+）。神經(jīng)系統(tǒng)檢查陰性。血常規(guī)：白細(xì)胞8.14×109/L，中性粒細(xì)胞比例60.4%，淋巴細(xì)胞比例31.9%，血紅蛋白129 g/L，血小板335×109/L；CRP 103 mg/L，血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid aprotein，SAA）93.4 mg/L，ESR 34 mm/h，鐵蛋白94 ng/mL，血IgA 102 mg/dL，IgG 1 200 mg/dL，IgM 87.9 mg/dL，IgE 3.47 IU/mL，血凝血功能、血肝腎心功能電解質(zhì)、血脂、HLA-27、類風(fēng)濕因子、T細(xì)胞亞群、C3、C4均未見異常。血EBV抗體、TORCH、抗溶血性鏈球菌素O、γ干擾素釋放試驗(yàn)、血培養(yǎng)、自身抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體譜均未見異常，PPD陰性。甲胎蛋白、神經(jīng)元特異性烯醇化物、癌胚抗原等腫瘤標(biāo)志物均正常，骨髓細(xì)胞學(xué)檢查未見異常。胸部CT、腹部B超、心超、心電圖、眼前段及眼底檢查均無明顯異常。

圖1 皮損區(qū)圖

1.2 診療過程 根據(jù)患兒近3年來反復(fù)發(fā)作胸痛伴發(fā)熱，伴有炎性指標(biāo)升高，有自行緩解趨勢(shì)，發(fā)作間歇期一般情況可，院外多次抗感染治療效果欠佳，入院后排除感染性疾病、彌漫性結(jié)締組織病、血液系統(tǒng)疾病和腫瘤等后，高度懷疑自身炎癥性疾病中的FMF，故入院后僅予物理降溫，未予任何口服或靜脈藥物治療，體溫12 h后降至正常，胸痛2 d后自行消退，CRP 5 d后自行降至正常，ESR降至26 mm/h。間隔2周后再次發(fā)熱、胸痛，CRP、ESR、SAA再次升高，抽取患兒及其父母外周血送基因檢測(cè)。高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行全外顯子基因測(cè)序，結(jié)果為MEFV基因雜合突變c.2282G＞A（p.R761H）（父源）。結(jié)合臨床表現(xiàn)符合Yalcinkaya診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，給予秋水仙堿每次0.5 mg，1天2次口服[0.018 mg/（kg·d）]，1周后復(fù)查CRP 0.73 mg/L，SAA 10 mg/L，ESR 10 mm/h， 鐵蛋白34 ng/mL，逐漸增加秋水仙堿劑量為早 1 mg，晚0.5 mg口服[0.018 mg/（kg·d）]，出現(xiàn)腹瀉不能耐受，重新予以每次0.5 mg，每天2次口服，胸痛發(fā)作4次，持續(xù)數(shù)分鐘自行緩解，發(fā)作間隔逐漸延長，治療3 個(gè)月后胸痛無再次發(fā)作，無發(fā)熱?，F(xiàn)已隨訪12個(gè)月，炎癥指標(biāo)一直穩(wěn)定正常。

2 討論

FMF在非地中海地域中報(bào)道較少，且臨床表現(xiàn)常不典型。雖然我國已有成人和兒童相關(guān)病例報(bào) 道[2-3]，但臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、腹痛、關(guān)節(jié)痛居多，以反復(fù)胸痛為首發(fā)表現(xiàn)的病例報(bào)道較少，因此提高對(duì)該病各種臨床表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，對(duì)減少誤診誤治尤其重要。

目前FMF最普遍的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)是Tel Hashomer 標(biāo)準(zhǔn)[4]。主要標(biāo)準(zhǔn)：①反復(fù)發(fā)熱伴漿膜炎；②排除其他疾病的繼發(fā)性淀粉樣變；③秋水仙堿治療有效。次要標(biāo)準(zhǔn)：①單純反復(fù)發(fā)熱；②丹毒樣紅斑；③一級(jí)親屬患FMF的家族史。符合上述2項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)，或1項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)加2項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)即可確診。YALCINKAYA等[1]在2009年提出并驗(yàn)證了適用于兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)，共有5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)，滿足其中的2條即可診斷。這5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)是：①發(fā)熱，腋下溫度大于38 ℃，持續(xù)6～72 h，發(fā)作3次及以上；②腹痛，持續(xù)6～72 h，發(fā)作3次及以上；③胸痛，持續(xù)6～72 h，發(fā)作3次及以上；④關(guān)節(jié)炎癥，持續(xù)6～72 h，發(fā)作3次以上；⑤FMF家族史。結(jié)合本例患兒，臨床上更符合兒童Yalcinkaya標(biāo)準(zhǔn)，故在臨床中對(duì)高度懷疑FMF者可給予為期6個(gè)月的秋水仙堿治療，如癥狀明顯改善或不再發(fā)作則可幫助確定FMF診斷[3]。該患兒胸痛具有自限性，發(fā)作時(shí)多次胸片、肺部CT未提示陽性結(jié)果，故一度誤診為神經(jīng)官能癥，提示對(duì)不明原因的反復(fù)胸痛患兒，發(fā)作時(shí)若同時(shí)伴有炎性指標(biāo)的升高，需考慮到自身炎癥性疾病的可能。

歐洲風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）FMF管理指南建議，確診FMF后需盡早使用秋水仙堿治療。在FMF中，秋水仙堿通過降低中性粒細(xì)胞內(nèi)IL-1β而起作用。秋水仙堿可降低中性粒細(xì)胞的可變形性和彈性，能特異性抑制Pyrin炎癥小體，阻斷Pyrin招募下游接頭蛋白發(fā)揮抑制性作用[5]。秋水仙堿的長期服用不僅能預(yù)防癥狀復(fù)發(fā)、減低發(fā)作頻率，還能減緩繼發(fā)淀粉樣變的進(jìn)程。目前對(duì)于如何判斷秋水仙堿治療的療效，尚無一致的定量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者提出以FMF的臨床癥狀發(fā)作頻率、非特異性炎性指標(biāo)（ESR或CRP）的緩解程度為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6-7]，達(dá)到20%、50%或70%的緩解則稱為FMF20、FMF50或FMF70有效，屬于部分有效；發(fā)熱和漿膜炎等臨床癥狀不再發(fā)作，且ESR和CRP完全降至正常為完全有效。本例患兒癥狀較輕，秋水仙堿劑量達(dá)到0.027 mg/（kg·d）時(shí)可達(dá)到完全有效，但因藥物不良反應(yīng)腹瀉不能耐受，調(diào)整劑量為0.018 mg/（kg·d），目前仍有FMF70以上有效。

綜上所述，當(dāng)遇到病因不明的反復(fù)發(fā)熱或反復(fù)胸痛的患兒，尤其發(fā)作時(shí)伴有炎性指標(biāo)升高，進(jìn)行全面評(píng)估時(shí)應(yīng)考慮到FMF等自身炎癥性疾病的可能性，減少漏診誤診率。同時(shí)需注意部分患兒的基因診斷結(jié)果可為陰性或單雜合突變，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)不典型，高度懷疑病例可予秋水仙堿治療幫助確定診斷。