劉 莎 薛珍春

山西省大同市第一人民醫(yī)院產(chǎn)科，山西大同 037000

甲狀腺功能異常是妊娠期的常見(jiàn)合并疾病，充足的甲狀腺激素對(duì)無(wú)并發(fā)癥妊娠和胎兒的正常生長(zhǎng)發(fā)育至關(guān)重要。研究表明，甲狀腺功能異常與各種不良產(chǎn)科和兒童發(fā)育結(jié)果有關(guān)，如流產(chǎn)、早產(chǎn)和胎兒神經(jīng)發(fā)育遲緩，越來(lái)越多的研究表明，輕度甲狀腺功能紊亂也與這些不良結(jié)局相關(guān)[1-3]。因此，確定妊娠期最佳甲狀腺功能參考范圍非常重要。尤其是促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）和游離甲狀腺素（free T4，F(xiàn)T4）的下限值和上限值通常作為診斷甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能亢進(jìn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，建立正確的甲狀腺功能參考范圍，有助于臨床醫(yī)生更好地識(shí)別甲狀腺功能異常的孕婦，并根據(jù)需要進(jìn)一步進(jìn)行臨床干預(yù)。甲狀腺激素受孕齡、碘攝入量、種族和測(cè)試方法的影響?，F(xiàn)在，建立妊娠期特異性、區(qū)域性和方法特異性甲狀腺功能參考文獻(xiàn)已被廣泛接受。然而，這些參考范圍并不總是可用的，本研究還發(fā)現(xiàn)TSH 的上限是根據(jù)可用數(shù)據(jù)確定的[4-6]。此時(shí)，用非妊娠人群的參考指標(biāo)已不能準(zhǔn)確判斷妊娠甲狀腺功能，加上不同種族、不同經(jīng)濟(jì)文化、不同地區(qū)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、不同儀器測(cè)定方法和不同試劑種類，均影響孕婦甲狀腺功能參考值的波動(dòng)，因此需要制定適合本地區(qū)、本單位的妊娠特異性正常參考范圍來(lái)解決這一問(wèn)題[7-8]。

正確的甲狀腺功能參考范圍對(duì)妊娠期甲狀腺疾病的準(zhǔn)確診斷具有重要意義。然而，對(duì)于中國(guó)人群甲狀腺功能參考范圍是否應(yīng)遵循美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）指南，目前尚無(wú)共識(shí)。本研究旨在通過(guò)評(píng)估目前大同市正常孕婦在不同孕期的甲狀腺功能參考范圍并與ATA指南進(jìn)行比較，建立更適合該地區(qū)人群的甲狀腺功能參考范圍。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年7 月至2020 年4 月到大同市第一人民醫(yī)院（我院）產(chǎn)科門(mén)診產(chǎn)檢并在我院住院分娩的單胎孕婦共1305 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：平均年齡29 歲，漢族，長(zhǎng)期居住本地，生活規(guī)律，平素食用加碘鹽，體重指數(shù)正常范圍，無(wú)不良嗜好，無(wú)不孕癥、不良孕產(chǎn)史，妊娠期間無(wú)合并癥及并發(fā)癥；單胎、中國(guó)女性、無(wú)甲狀腺疾病或自身免疫性疾病史、無(wú)甲狀腺腫、未使用影響甲狀腺激素水平的藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：雙胎妊娠、體外受精后懷孕的婦女、懷孕前或懷孕期間使用甲狀腺干擾藥物的婦女、患有甲狀腺疾病的婦女。根據(jù)孕期將所有患者分為孕早期組634 例、孕中期組360 例、孕晚期組311 例，孕早期組婦女平均年齡（28.0±6.0）歲，孕中期組婦女平均年齡（29.0±6.0）歲，孕晚期組婦女平均年齡（29.0±6.0）歲，各組年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

納入對(duì)象應(yīng)用真空采血裝置于上午8 點(diǎn)到9 點(diǎn)抽取孕婦空腹肘靜脈血各5 ml，采入無(wú)抗凝劑玻璃管，6 h 內(nèi)分離，現(xiàn)場(chǎng)分裝后保存于-20℃冰箱，用ADVIA Centaur XP 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[西門(mén)子公司，國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2007第2400275 號(hào)（更）]，采取Roche 試劑（上海慧 穎公司，批號(hào)：11836153001）測(cè)定血清促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲腺原氨酸（free T3，F(xiàn)T3）、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（thyroid peroxidase，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（antithyroglobulin antibodies，TGAb）、促甲狀腺素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）水平。

1.3 本院正常成人診斷標(biāo)準(zhǔn)及2017年指南參考范圍[9]

TSH：0.27 ～4.2 mIU/ml；FT3：1.45 ～3.48 pg/ml；FT4：0.71 ～1.85 ng/dl。2017 年美國(guó)相關(guān)指南推薦，應(yīng)該盡可能建立當(dāng)?shù)厝巳旱娜焉锲谔禺愋匝錞SH 參考范圍，若無(wú)法獲得本單位或者可替代的妊娠特異性參考范圍，妊娠早期的TSH 上限可采用4.0 mIU/L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用K-S檢驗(yàn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)。TSH、FT3、FT4均呈非正態(tài)分布，數(shù)據(jù)以中位數(shù)（P2.5，P97.5）表示，采用非參數(shù)Kruskal-WallisH檢驗(yàn)行各組間比較，采用Nemenyi檢驗(yàn)行組間兩兩比較。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組TSH、FT3、FT4參考值范圍比較

本研究發(fā)現(xiàn)大同地區(qū)健康孕婦不同孕期的甲狀腺激素參考值范圍確立，非正態(tài)分布，以中位數(shù)表示。且對(duì)TSH、FT3、FT4在不同孕期間的結(jié)果進(jìn)行兩兩比較，孕早期、孕中期、孕晚期組FT3、FT4兩兩之間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；孕早期與孕晚期組間TSH 范圍比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕中期與孕晚期組間TSH 范圍比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），孕早期與孕中期組間TSH 范圍比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 妊娠各期不同TSH參考值診斷亞臨床甲減患病率比較

本研究確立的參考范圍與目前使用的2017 年指南參考值標(biāo)準(zhǔn)比較，對(duì)亞臨床甲狀腺功能減退檢出率下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 TSH、FT3、FT4指標(biāo)各自的參考值范圍比較[M（P2.5，P97.5）]

表2 妊娠各期不同參考值診斷亞臨床甲減患病率比較[n（%）]

3 討論

近年來(lái)，妊娠期甲狀腺疾病患病率增加，妊娠甲狀腺功能異常對(duì)母體及后代均有不良影響，尤其可能導(dǎo)致不孕、流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎等不良妊娠結(jié)局，甲狀腺功能異常還可能會(huì)導(dǎo)致胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損[9-10]。因此，學(xué)者們?cè)絹?lái)越關(guān)注妊娠期甲狀腺疾病的診治[11]。在臨床上本研究主要通過(guò)對(duì)其TSH和FT4等指標(biāo)來(lái)評(píng)估妊娠期婦女的甲狀腺功能。研究表明，孕婦的血清TSH、FT4水平隨孕期的進(jìn)展呈動(dòng)態(tài)變化，具有妊娠特異性，因此妊娠期婦女的甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍與非妊娠期顯著不同。

美國(guó)臨床生化學(xué)會(huì)制定的《實(shí)驗(yàn)室診斷與監(jiān)測(cè)甲狀腺疾病的應(yīng)用指南》和國(guó)內(nèi)使用的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》（由中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)和中華醫(yī)學(xué)會(huì)圍生醫(yī)學(xué)分會(huì)制定）指出各單位或各地區(qū)需要建立妊娠期特異的甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍[12-13]。大同市有特殊的文化及飲食習(xí)慣，目前該地區(qū)妊娠婦女不同孕期甲狀腺功能正常值參考范圍無(wú)相關(guān)報(bào)道。因此，本研究致力于建立大同市地區(qū)正常孕婦在不同孕期的甲狀腺功能指標(biāo)參考范圍，以此為篩查診治妊娠期甲狀腺功能異常提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2011 年，美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)（ATA）建議TSH 上限參考值在妊娠早期為2.5 mIU/L，中期和晚期為3.0 mIU/L。然而，根據(jù)2017 年ATA 的新數(shù)據(jù)，在第1、2、3 個(gè)月，這一上限改為4.0 mIU/L。TSH 上限是診斷妊娠期甲狀腺功能不全的最佳選擇仍有爭(zhēng)議。近10 年來(lái)，各種研究表明，中國(guó)人早孕期TSH 上限高于歐美人群。在本研究中，本研究試圖探討2017 年ATA 指南中4.0 μl 的臨界值是否是孕期早期和晚期TSH 的合理臨界值中國(guó)人口。在中國(guó)，只有少數(shù)研究探討了妊娠晚期甲狀腺功能的參考范圍。在當(dāng)?shù)厝巳褐?，缺乏將不同的地方?biāo)準(zhǔn)與2011 年和2017 年ATA 標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較的研究，這是至關(guān)重要的，因?yàn)檫@與過(guò)度診斷和漏診甲狀腺功能不全有關(guān)。目前我單位參考此上限為診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究得出妊娠早期血清TSH 的參考上限值4.7 mIU/L，不同于最新指南推薦，可能是因?yàn)槲覈?guó)地域廣闊，不同地區(qū)文化飲食均不同，所以各地區(qū)做出的參考值范圍也有顯著差異。這種差異也可能主要是由于樣本量有限。目前，對(duì)妊娠晚期甲狀腺激素的研究很少。值得注意的是，盡管胎兒在16 ～ 18 周后可以獨(dú)立合成甲狀腺激素，她們?nèi)匀恍枰阁w甲狀腺激素的補(bǔ)充。母體甲狀腺激素水平對(duì)胎兒發(fā)育仍然至關(guān)重要[14]。然而，中國(guó)人群中甲狀腺激素的參考范圍并不是很明確。這還可能是由于人口規(guī)模的不同，此外，眾所周知，甲狀腺功能也受生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣和地理位置的影響。在本研究的樣本人口中，人口主要來(lái)自中國(guó)東部，而在國(guó)外指南的研究中，人口主要來(lái)自西方國(guó)家[15]。

本研究仍有一些局限性，本研究沒(méi)有在懷孕前測(cè)試孕婦甲狀腺功能，所以本研究不能比較懷孕前和懷孕期間的甲狀腺功能，未來(lái)將納入懷孕前測(cè)試甲狀腺功能，以期得出更有價(jià)值的結(jié)論。

綜上所述，孕婦的甲狀腺激素水平與非妊娠婦女有明顯差異，本研究建立了本地區(qū)妊娠期和人群特異性甲狀腺激素正常參考范圍。本研究建議以人群為基礎(chǔ)的甲狀腺激素參考范圍是診斷的首選，可減少大同地區(qū)妊娠期甲狀腺疾病的漏診和誤診，避免治療不當(dāng)或治療過(guò)度，減少患者心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有推廣價(jià)值。