鄭崢妮，劉文英，馮樹晶，宋志強(qiáng)

IgE高親和力受體(high affinity IgE receptor,FcεRI)在人肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞穩(wěn)定表達(dá)，對(duì)IgE具有高親和力(Kd =10-10M)，F(xiàn)cεRI單體形式即可結(jié)合IgE[1]。致敏物質(zhì)可引起細(xì)胞表面IgE/FcεRI復(fù)合物交聯(lián)，從而引起細(xì)胞內(nèi)信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞向外釋放多種炎癥介質(zhì)，是導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)疾病的重要因素。研究者還發(fā)現(xiàn)FcεRI也在樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)和單核細(xì)胞上表達(dá)[2]。FcεRI在DCs和單核細(xì)胞的表達(dá)與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不同，在DCs和單核細(xì)胞中，由于基因表達(dá)調(diào)控的差異以及其他因素的影響，F(xiàn)cεRI容易發(fā)生內(nèi)吞或表達(dá)下調(diào)，在細(xì)胞膜表面難以維持長(zhǎng)期穩(wěn)定[3]。這也決定了FcεRI介導(dǎo)DCs和單核細(xì)胞免疫反應(yīng)的機(jī)制與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞不盡相同。 FcεRI 在DCs和單核細(xì)胞表面的穩(wěn)定性和激活狀態(tài)對(duì)于其介導(dǎo)下游免疫反應(yīng)具有十分重要的影響，多種因素決定著FcεRI在細(xì)胞膜的表達(dá)。本文主要?dú)w納FcεRI在DCs和單核細(xì)胞細(xì)胞表面的表達(dá)及相關(guān)機(jī)制，同時(shí)還總結(jié)FcεRI參與DCs和單核細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)及其在疾病中的作用。

1 FcεRI在DCs及單核細(xì)胞表面的表達(dá)及其分子結(jié)構(gòu)

DCs是最有效的抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cells,APCs)，一般分為傳統(tǒng)樹突狀細(xì)胞(conventional dendritic cells，cDCs)和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞(plasmacytoid dendritic cells，pDCs)兩種亞型[4]。DCs廣泛分布于皮膚、氣道、淋巴器官等部位，不同組織中的DCs有不同的名稱。如分布于皮膚基底層和棘細(xì)胞之間的DCs稱為朗格漢斯細(xì)胞(langerhans cells，LCs)，特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis，AD)患者皮損內(nèi)還發(fā)現(xiàn)炎癥性樹突狀表皮細(xì)胞(inflammatory dendritic epidermal cells，IDECs)[5]。單核細(xì)胞是機(jī)體血液中單個(gè)核吞噬細(xì)胞，可分為經(jīng)典型、中間型、非經(jīng)典型3種亞型[6]，在機(jī)體免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)中具有重要作用。

FcεRI最早被發(fā)現(xiàn)主要在肥大細(xì)胞及嗜堿粒細(xì)胞的表面表達(dá)，可結(jié)合IgE并產(chǎn)生一系列變態(tài)反應(yīng)癥狀。1992年，Bieber等[7]通過(guò)免疫組化和流式細(xì)胞學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：表皮細(xì)胞中被抗CD1a抗體(LCs標(biāo)志物)標(biāo)記的細(xì)胞也可以被抗FcεRIα抗體和IgE標(biāo)記；免疫膠體金標(biāo)記電子顯微研究也表明，細(xì)胞液中含有LCs特異性標(biāo)志Birbeck顆粒的表皮細(xì)胞可同時(shí)被抗FcεRI抗體結(jié)合金顆粒修飾，從而首次發(fā)現(xiàn)FcεRI在人類LCs表面表達(dá)。隨后，研究者們?cè)诤粑馈⒖谇火つ?、呼吸道黏膜及胃腸道等周圍組織中的LCs都檢測(cè)到了FcεRI的表達(dá)[8]。1994年，Maurer等發(fā)現(xiàn)過(guò)敏體質(zhì)者血液中的單核細(xì)胞可以結(jié)合單體IgE，從而證實(shí)單核細(xì)胞表面表達(dá)FcεRI[9]，后來(lái)健康者的血液?jiǎn)魏思?xì)胞表面也發(fā)現(xiàn)FcεRI的表達(dá)。

人類肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面的FcεRI是四聚體， 而DCs和單核細(xì)胞表面的FcεRI是三聚體結(jié)構(gòu)，由1個(gè)α亞基和2個(gè)γ亞基組成，無(wú)β亞基。α亞基是跨膜蛋白，結(jié)合IgE形成1∶1復(fù)合體IgE-FcεRI。結(jié)合到FcεRIα上的IgE有獨(dú)特的彎曲構(gòu)象變化，使IgE從FcεRI離解速率非常緩慢。γ亞基連接Fc受體(如FcγRⅠ)，通過(guò)N端的半胱氨酸二硫鍵連接形成二聚體，γ亞基N端氨基酸有ITAM基序，ITAM基序磷酸化后激活Syk酶，通過(guò)Lyn-Syk-LAT1和Fyn-PI3-K-Akt途徑，產(chǎn)生促炎因子或其他細(xì)胞因子[10]。

雖然距發(fā)現(xiàn)FcεRI能在DCs和單核細(xì)胞表達(dá)已有20余年，其機(jī)制功能仍未完全清楚。人類DCs和單核細(xì)胞表面表達(dá)FcεRI，而嚙齒類動(dòng)物的DCs和單核細(xì)胞不表達(dá)FcεRI。研究者使用基因工程技術(shù)培養(yǎng)出小鼠品系[11]，可以在DCs和或單核細(xì)胞表達(dá)人類FcεRI，可以幫助研究者進(jìn)一步研究人體DCs和單核細(xì)胞上FcεRI的功能。

2 影響FcεRI在DCs和單核細(xì)胞表達(dá)的因素

FcεRIα亞基在細(xì)胞內(nèi)合成后，需要一定條件才能被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面。FcεRI在DCs和單核細(xì)胞表面并不穩(wěn)定，容易發(fā)生內(nèi)吞。多種因素影響FcεRI在細(xì)胞表面的表達(dá)，包括DCs和單核細(xì)胞的成熟度、類型、組織分布，以及DCs和單核細(xì)胞所處局部微環(huán)境中的刺激因子如IgE、IL-4、血漿總IgE水平等[12]。

2.1 FcεRI的表達(dá)調(diào)控

研究表明，人臍帶血干細(xì)胞中的CD34+祖細(xì)胞可誘導(dǎo)培養(yǎng)LCs(CD34+LC)，該細(xì)胞表面模式識(shí)別受體TLR1/2或TLR2/6的激活可顯著下調(diào)FcεRI的α亞基及γ亞基的 mRNA和蛋白水平[13]。進(jìn)一步對(duì)可能調(diào)控FcεRI基因的轉(zhuǎn)錄因子分析發(fā)現(xiàn)，CD34+LCs中PU.1的表達(dá)較高，而其他轉(zhuǎn)錄因子如ELF1和YY1的表達(dá)較弱。同時(shí)，TLR2激活后PU.1的表達(dá)明顯降低，ELF1和YY1沒有明顯變化。說(shuō)明TLR2激活后通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子PU.1進(jìn)而下調(diào)FcεRI基因的表達(dá)。此外，該研究團(tuán)隊(duì)還觀察到TLR2、TLR4的激活可誘導(dǎo)CD34+LC產(chǎn)生miRNA-155，可靶向降低FcεRI的轉(zhuǎn)錄因子PU.1，從而進(jìn)一步降低DCs上的FcεRI水平[14]。也有研究認(rèn)為TLR2激動(dòng)劑Pam3CSK4通過(guò)誘導(dǎo)p38磷酸化，上調(diào)重度AD患者體內(nèi)的單核細(xì)胞上FcεRI的表達(dá)[15]。IL-4誘導(dǎo)CD1a+LCs或 DCs細(xì)胞質(zhì)中FcεRIα亞基表達(dá)，還能增強(qiáng)CD1a+LCs或 DCs的生成，并增強(qiáng)皮膚歸巢結(jié)構(gòu)E-鈣黏蛋白和皮膚淋巴細(xì)胞抗原的表達(dá)。IFN-γ是IL-4的強(qiáng)力拮抗劑，能夠抑制E-鈣黏蛋白的表達(dá)，并抑制CD1a+細(xì)胞的產(chǎn)生[16]。此外，體外培養(yǎng)條件下添加高劑量外源性TGF-β1(10 ng/mL)會(huì)使CD1a+DCs表面FcεRI降低，而低劑量TGF-β1(0.5 ng/mL)可穩(wěn)定CD1a+DCs上的表面FcεRI表達(dá)；TGF-β1濃度的增加會(huì)導(dǎo)致類LCs的DCs的產(chǎn)生[17]。Herrmann等[18]通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，維生素D3通過(guò)抑制轉(zhuǎn)錄因子與其啟動(dòng)子的結(jié)合直接降低樹突狀細(xì)胞上FcεRI的表達(dá)，進(jìn)而抑制IgE介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。FcεRI的表達(dá)調(diào)控尚未完全闡明，還需要深入的研究探索。

2.2 FcεRI的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)

FcεRIγ亞基能促進(jìn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上FcεRIα亞基的釋放，促使α亞基在細(xì)胞表面表達(dá)，因此γ亞基影響細(xì)胞膜上FcεRI的數(shù)量。AD患者外周血中單核細(xì)胞發(fā)育而來(lái)的DCs表面可檢測(cè)到大量FcεRI，這可能是因?yàn)樵揇Cs也高表達(dá)FcεRIγ亞基，促進(jìn)了FcεRIα亞基從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)移出，使FcεRI轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。而同樣條件下健康患者外周血單核細(xì)胞培育的DCs則低表達(dá)FcεRIγ亞基，因此表面的FcεRI也較低[19]。人體外周血的血液樹突狀細(xì)胞抗體(blood dendritic cell antigen，BDCA)1+DCs同時(shí)表達(dá)FcεRIα和FcεRIγ，其細(xì)胞膜表面FcεRI的表達(dá)水平很高[3]，而BCDA1+DCs內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體中均未發(fā)現(xiàn)FcεRIα或FcεRIα前體，因此認(rèn)為BCDA1+DCs內(nèi)FcεRI合成運(yùn)輸效率很高，迅速成熟并且迅速轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜。

2.3 FcεRI的內(nèi)吞

IgE結(jié)合嗜堿性粒細(xì)胞細(xì)胞FcεRI后可抑制FcεRI內(nèi)吞和降解，使細(xì)胞表面FcεRI表達(dá)增加。DCs和單核細(xì)胞的FcεRI與IgE抗體結(jié)合后迅速發(fā)生內(nèi)吞，并運(yùn)輸至溶酶體并分解。DCs有可能以不依賴交聯(lián)的方式使FcεRI-IgE結(jié)合體進(jìn)入細(xì)胞。在肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞中未觀察到這種IgE的內(nèi)吞作用，因此DCs和單核細(xì)胞可能有運(yùn)行獨(dú)特的機(jī)制內(nèi)吞FcεRI并運(yùn)送至溶酶體，從而促進(jìn)血清IgE清除。有研究分析27名1-15歲健康兒童血液DCs發(fā)現(xiàn)：DCs表面結(jié)合的IgE和cDCs上FcεRI的表達(dá)存在復(fù)雜的關(guān)系，血清IgE值達(dá)到一定水平后才與cDCs表面的FcεRI有關(guān)聯(lián)[20]。成人體內(nèi)DCs和嗜堿性粒細(xì)胞上FcεRI的表達(dá)因血清IgE水平的不同而變化。嗜堿性粒細(xì)胞上的FcεRI表達(dá)會(huì)因?yàn)檠錓gE的水平增高急劇增多，而DCs上的FcεRI變化相對(duì)平穩(wěn)[3]，說(shuō)明嗜堿性粒細(xì)胞FcεRI完全取決于細(xì)胞外IgE水平，而DCs表面FcεRI的水平相對(duì)穩(wěn)定。

3 FcεRI/IgE的信號(hào)傳導(dǎo)

肥大細(xì)胞中FcεRI介導(dǎo)的信號(hào)傳遞已經(jīng)明確，F(xiàn)cεRIγ亞基介導(dǎo)、β亞基放大Syk酪氨酸激酶激活[21]。而DCs和單核細(xì)胞由于缺乏FcεRIβ亞基， FcεRI信號(hào)傳導(dǎo)需要大量FcεRI交聯(lián)。生理情況下，由于健康人體內(nèi)DCs和單核細(xì)胞持續(xù)的FcεRI內(nèi)吞，大量FcεRI交聯(lián)很難實(shí)現(xiàn)。研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏性疾病個(gè)體內(nèi)特異性IgE(sIgE)增高，LCs表面表達(dá)FcεRI數(shù)量較健康者大量增多，在這種特殊情況下FcεRI交聯(lián)增多，增高的sIgE結(jié)合FcεRI后又同時(shí)識(shí)別統(tǒng)一抗原發(fā)生交聯(lián)，可引起LCs酪氨酸激酶磷酸化、鈣動(dòng)員并激活LCs[22]，同時(shí)也可激活LCs、單核細(xì)胞及單核細(xì)胞來(lái)源的DCs胞內(nèi)的NF-κB，介導(dǎo)TNF-α和MCP-1(CCL-2)的合成和釋放，從而促進(jìn)炎癥反應(yīng)。健康者血液體外實(shí)驗(yàn)表明，單核細(xì)胞和DCs表面FcεRI的交聯(lián)能促進(jìn)TNF-α和IL-6合成[23]。仙臺(tái)病毒感染誘導(dǎo)特應(yīng)性小鼠模型、過(guò)敏性個(gè)體及非過(guò)敏性個(gè)體血液體外實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)cDCs表面FcεRI交聯(lián)后可釋放CCL-28[14]。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，AD患者血液中單核細(xì)胞來(lái)源的炎性DCs表面FcεRI交聯(lián)后產(chǎn)生 IL-12及IL-18[24]。DCs和單核細(xì)胞的FcεRI交聯(lián)信號(hào)傳導(dǎo)可能通過(guò)釋放炎癥因子和趨化因子招募和激活多種炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)(圖1A)。

此外，F(xiàn)cεRI信號(hào)傳導(dǎo)可能還具有抗炎和免疫抑制作用(圖1A)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血液高IgE濃度人群?jiǎn)魏思?xì)胞表面IgE交聯(lián)后，細(xì)胞的吞噬作用降低。DCs和單核細(xì)胞的FcεRI交聯(lián)能產(chǎn)生高劑量抗炎性細(xì)胞因子IL-10，降低TNF-α的生成。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，有過(guò)敏性疾病家族史個(gè)體血液?jiǎn)魏思?xì)胞在FcεRI交聯(lián)后的一段時(shí)間上吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)增加，色氨酸分解代謝增加，抑制T細(xì)胞的增殖，而培養(yǎng)中加入色氨酸或者IDO抑制劑則不再抑制T細(xì)胞增殖[25]。也有體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)FcεRI交聯(lián)可使過(guò)敏性個(gè)體及非過(guò)敏性個(gè)體血液pDCs中IFN-α和IFN-β合成減少，TLR7或TLR9轉(zhuǎn)錄減少[26]。體外單核細(xì)胞來(lái)源DCs的FcεRI交聯(lián)可抑制TLR 4配體脂多糖(LPS)介導(dǎo)的CCL-2合成[27]。對(duì)臍帶血(cord blood, CB)中mDCs(CB mDCs)的體外研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)抗FcεRI抗體與LPS共同刺激CB白細(xì)胞時(shí)，CB mDCs產(chǎn)生的促炎因子TNF-α明顯減少，抗FcεRI抗體數(shù)量越多，F(xiàn)cεRI交聯(lián)增多，TNF-α的下降越明顯[28]。Leon等[29]發(fā)現(xiàn)，感染幽門螺桿菌的兒童患特應(yīng)性疾病的可能性和嚴(yán)重程度降低，可能是因?yàn)楦腥居拈T螺桿菌后，患兒外周血DCs表面 FcεRI表達(dá)增多，進(jìn)而誘導(dǎo)Treg細(xì)胞生成，從而調(diào)節(jié)并緩解過(guò)敏反應(yīng)。

因此，IgE /FcεRI在DCs 炎癥信號(hào)傳遞中既存在促炎作用，還存在抑制炎癥的作用，這可能與DCs表面的FcεRI表達(dá)量有關(guān)，也可能與組織部位、鄰近細(xì)胞、細(xì)胞因子及信號(hào)傳導(dǎo)中所處局部微環(huán)境中的刺激因子有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

4 FcεRI和免疫耐受

將人類IgE Fc段與OVA多肽抗原共價(jià)結(jié)合組成OVA-Fcε二聚體并注射至hFcεRIα-Tg小鼠體內(nèi)，DCs可將該抗原呈遞給未成熟的T細(xì)胞，引起T細(xì)胞短暫增殖。隨后小鼠體內(nèi)抗原特異性T細(xì)胞減少直至消失，且對(duì)后續(xù)的抗原刺激耐受，未發(fā)生T細(xì)胞遲發(fā)型超敏反應(yīng)[30]。這說(shuō)明FcεRI可促進(jìn)DCs對(duì)IgE結(jié)合的抗原的提呈。如果IgE結(jié)合的抗原沒有進(jìn)一步與FcεRI交聯(lián)，這一抗原提呈將引起抗原特異性T細(xì)胞耐受(圖1B)。無(wú)FcεRI交聯(lián)的抗原-Fcε提呈可引起特異性T細(xì)胞耐受。這一觀點(diǎn)有待進(jìn)一步證實(shí)，它可能與組織損傷后IgE產(chǎn)生及其在免疫調(diào)節(jié)中的潛在作用有關(guān)，可能是也可能與DCs的成熟狀態(tài)有關(guān)。從抗原-IgE與DCs上FcεRI靶向結(jié)合這來(lái)研究誘導(dǎo)人體抗原特異性T細(xì)胞免疫耐受的方法，可能會(huì)發(fā)展新的治療策略。

脫敏治療是目前臨床上治療過(guò)敏性疾病的一種手段，通過(guò)患者反復(fù)接觸小劑量變應(yīng)原刺激，提高對(duì)變應(yīng)原的耐受程度。Berings等[31]發(fā)現(xiàn)，屋塵螨過(guò)敏患者在皮下免疫治療(SCIT)中血清IgE一過(guò)性增加，與DCs的FcεRI表達(dá)峰值同時(shí)出現(xiàn)。過(guò)敏性疾病患者皮下注射過(guò)敏原特異性免疫治療(AIT)1年后，外周血CD123+DCs較非過(guò)敏性個(gè)體增多，且其表面FcεRI表達(dá)增多，而CD141+DCs的CD206和Dectin-2的表達(dá)降低，同時(shí)CD1c+DCs的CD206和Dectin-1的表達(dá)也降低。過(guò)敏性疾病患者CD141+DCs上的DNGR1/CLEC9A表達(dá)增加，達(dá)到了與非過(guò)敏個(gè)體中的細(xì)胞相似的水平[32]。脫敏治療觀察到的DCs表型改變、特定DCs亞群的出現(xiàn)及細(xì)胞表面FcεRI表達(dá)增加表明DCs亞群與變應(yīng)原相互作用的能力發(fā)生了改變，DCs表面FcεRI表達(dá)與免疫耐受的建立有關(guān)[33]。脫敏治療誘導(dǎo)DCs表面FcεRI表達(dá)的增加，可能是對(duì)DCs上IgE /FcεRI信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在變應(yīng)原脫敏治療的潛在致耐受作用研究的一個(gè)切入點(diǎn)。

5 DCs和單核細(xì)胞表面表達(dá)FcεRI與臨床疾病的關(guān)系

5.1 特應(yīng)性皮炎

特應(yīng)性皮炎(AD)是一種慢性復(fù)發(fā)性、炎癥性、瘙癢性皮膚病，通常伴有高水平的總IgE和過(guò)敏原特異性IgE[34]。FcεRI信號(hào)傳遞在AD的炎癥反反應(yīng)中起到重要的促進(jìn)作用，AD患者皮損處浸潤(rùn)的LCs和IDEC都高表達(dá)FcεRI。同時(shí)，AD患者血液中單核細(xì)胞FcεRI的表達(dá)也較健康人高，可能是皮損處DCs的來(lái)源[35-36]。FcεRI可協(xié)助LCs進(jìn)行抗原的吞噬和呈遞，通過(guò)FcεRI捕獲特異性變應(yīng)原并活化后，LCs可招募和激活T細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的起始[37]。大量IDEC在炎癥急性期浸潤(rùn)皮膚，F(xiàn)cεRI交聯(lián)介導(dǎo)IDEC激活后可釋放前炎癥因子(如IL-12及IL-18)[24]，擴(kuò)大炎癥反應(yīng)。有研究者發(fā)現(xiàn)通過(guò)6-甲?；胚岵3,2-b]咔唑(FICZ)激活芳烴受體(AhR)會(huì)降低表皮LCs上的FcεRI，并上調(diào)LC中色氨酸降解酶吲哚胺2,3雙加氧酶(IDO)的表達(dá)，這種AhR介導(dǎo)的抗炎反饋機(jī)制可能會(huì)減輕過(guò)敏原引起的AD炎癥[38]。還有研究發(fā)現(xiàn)，AD患者血液中單核細(xì)胞FcεRIγ基因調(diào)控序列的乙酰化，使單核細(xì)胞表面的FcεRI表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)AD的發(fā)生發(fā)展[39]。

圖 1 FcεRI介導(dǎo)樹突狀細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路示意圖

5.2 哮喘

哮喘(asthma)是一種慢性肺部炎癥疾病，以氣道的高反應(yīng)性和過(guò)量黏液產(chǎn)生為特點(diǎn)。Leffler等[40]對(duì)7～15歲學(xué)齡兒童的研究發(fā)現(xiàn)，與非過(guò)敏性個(gè)體相比，過(guò)敏性個(gè)體體內(nèi)表達(dá)FcεRI的DCs比例增多，在調(diào)整血清IgE水平后，伴有哮喘的過(guò)敏性個(gè)體pDCs及cDCs表面FcεRI的表達(dá)較不伴有哮喘的過(guò)敏性個(gè)體升高。哮喘炎癥反應(yīng)與血清總IgE和抗原特異性IgE正相關(guān)，也與氣道中表達(dá)FcεRI的DCs和單核細(xì)胞正相關(guān)[41]。表達(dá)FcεRI的DCs的浸潤(rùn)與Th2高反應(yīng)型哮喘有關(guān)，Th2高反應(yīng)型哮喘與Th2低反應(yīng)性哮喘相比，嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)以及皮下纖維化更明顯，F(xiàn)cεRI可能促進(jìn)了Th2炎癥和哮喘的相關(guān)病理改變。

5.3 變應(yīng)性鼻炎

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis)是一種過(guò)敏性上呼吸道疾病，以陣發(fā)性打噴嚏、鼻塞、流清涕為特點(diǎn)。DCs在調(diào)節(jié)過(guò)敏性氣道炎癥中起重要作用，過(guò)敏原刺激鼻黏膜后，鼻黏膜單核細(xì)胞分化為DCs或未成熟DCs募集，使DCs增高，捕獲抗原并加工呈遞給T細(xì)胞。Berings等[31]發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性鼻炎患者接受皮下免疫療法，血清IgE與DCs上FcεRI峰值同時(shí)出現(xiàn)，說(shuō)明DCs表面FcεRI信號(hào)傳導(dǎo)在變應(yīng)性鼻炎治療中發(fā)揮重要作用。

5.4 腫瘤

腫瘤是機(jī)體局部組織的某類細(xì)胞異常增生形成的新生物。近年來(lái)有觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤的發(fā)生發(fā)展與機(jī)體免疫失調(diào)有關(guān)，位于腫瘤微環(huán)境中的DCs和單核細(xì)胞分化和成熟能力受損，導(dǎo)致抗腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)減弱，引起腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸[42]。有體外研究發(fā)現(xiàn)，IgE與DCs表面FcεRI介導(dǎo)腫瘤抗原攝取，并交聯(lián)呈遞至幼稚T細(xì)胞，T細(xì)胞的局部活化，能夠誘導(dǎo)抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)[43]。越來(lái)越多的證據(jù)證實(shí)，識(shí)別腫瘤的癌癥相關(guān)抗原的抗IgE抗體有望用于臨床腫瘤治療，此類獨(dú)特的效應(yīng)機(jī)制能為治療癌癥提供新的方向。

DCs和單核細(xì)胞表面FcεRI增高已經(jīng)被證實(shí)與多種變應(yīng)性疾病正相關(guān)，此外，DCs表面FcεRI與IgE交聯(lián)還能夠誘導(dǎo)抗腫瘤作用。還有近年投入臨床使用的奧馬珠單抗是一種抗IgE抗體，能夠針對(duì)IgE/FcεRI信號(hào)傳遞通路，特異性地結(jié)合IgE，從而下調(diào)血清游離IgE及DCs表面FcεRI表達(dá)水平[44-45]，對(duì)重度AD、重度過(guò)敏性哮喘、慢性蕁麻疹(CSU)等疾病起到積極治療作用[46-47]。抗IgE抗體作為一種新型治療方式，在腫瘤治療中也具有潛在的應(yīng)用價(jià)值[48]。

6 小結(jié)

FcεRI可在人類DCs和單核細(xì)胞表面表達(dá)，IgE/FcεRI復(fù)合體與抗體結(jié)合后被快速內(nèi)吞入胞至溶酶體降解。當(dāng)抗原-IgE與FcεRI結(jié)合，可增強(qiáng)DCs和單核細(xì)胞內(nèi)吞、處理、提呈抗原的能力?？乖岢蔬^(guò)程中如果沒有FcεRI交聯(lián)，抗原提呈后將清除自身反應(yīng)性T細(xì)胞或產(chǎn)生免疫抑制性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而有助于建立和保持免疫耐受；相反，如果伴有FcεRI交聯(lián)，抗原提呈后則可誘導(dǎo)幼稚T細(xì)胞增殖分化成Th1、Th2、或Th17細(xì)胞，啟動(dòng)、促進(jìn)免疫反應(yīng)。除了抗原提呈外，F(xiàn)cεRI交聯(lián)還介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)，根據(jù)組織位點(diǎn)、鄰近細(xì)胞、細(xì)胞因子在內(nèi)的環(huán)境因素的不同，進(jìn)而促進(jìn)或抑制免疫反應(yīng)。DCs和單核細(xì)胞表面的FcεRI參與多種變應(yīng)性疾病的發(fā)生發(fā)展，最近有研究報(bào)道FcεRI還可以協(xié)助DCs發(fā)揮抗腫瘤作用。然而，DCs和單核細(xì)胞表面FcεRI的功能尚未完全闡明，隨著未來(lái)更多研究探索，將為變應(yīng)性疾病及腫瘤的個(gè)體化治療提供新的方向。