蔣黎，曹曉宇，趙夢珠，徐東，張烜，趙巖，曾小峰，張奉春，侯勇

復發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis, RP)是一種罕見的自身免疫病，病因及發(fā)病機制不明，其特點是含有軟骨結(jié)構(gòu)及蛋白聚糖成分的器官反復發(fā)生炎癥，最終導致受累器官結(jié)構(gòu)改變和功能異常。該病目前無統(tǒng)一診療標準，早期表現(xiàn)不特異，常導致診斷延誤，對臨床醫(yī)師正確診治該病提出了巨大挑戰(zhàn)。在我國，RP診斷平均延遲時間為14.4個月，誤診率高達47%[1]。RP的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學檢查及組織病理學。McAdam等[2]，Damiani-Levine[3]及Michet等[4]根據(jù)單中心23例、10例、112例患者的臨床特點，分別制定了相應(yīng)分類標準。Rose等[5]總結(jié)了18例RP患者，回顧分析McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標準敏感性分別為50%、88.9%和66.7%，國內(nèi)尚無相關(guān)研究。本文回顧分析193例RP患者和130例其他易與RP混淆疾病的患者，并對以上3種分類標準的敏感性和特異性進行分析和比較。

1 材料與方法

1.1 患者納入

納入2005年12月至2019年9月在北京協(xié)和醫(yī)院(Peking Union Medical College Hospital, PUMCH)住院的212例RP患者。其中19例患者并發(fā)其他結(jié)締組織病、系統(tǒng)性血管炎、脊柱關(guān)節(jié)病、實體腫瘤、普通變異型免疫缺陷病、骨髓增生異常綜合征、肺結(jié)核而被排除，最終193例患者納入本研究。由于RP的診斷尚無金標準，本研究通過以下流程進行診斷，初篩：臨床表現(xiàn)(耳受累、鼻受累、關(guān)節(jié)受累)、胸部CT或支氣管鏡發(fā)現(xiàn)RP典型呼吸道病變、軟骨活檢陽性，滿足兩種臨床表現(xiàn)或一種臨床表現(xiàn)+典型呼吸道病變或軟骨活檢陽性則符合初篩條件；確診：由兩名PUMCH風濕免疫科主治及以上?？漆t(yī)生對通過初篩的患者進行最終確診。納入130例其他風濕免疫病、鼻竇炎、中耳炎、系統(tǒng)性淀粉樣變性及彌漫性泛細支氣管炎患者為對照組。

器官受累及相關(guān)名詞定義如下，耳受累：包括耳廓軟骨炎、感音及傳音性耳聾和前庭功能障礙；鼻受累：鼻梁或鼻尖紅腫、鞍鼻畸形、鼻梁塌陷及鼻中隔穿孔；關(guān)節(jié)受累：關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)紅腫或關(guān)節(jié)積液；呼吸道病變：包括氣管軟化、支氣管軟化、氣管壁增厚以及聲門下狹窄；軟骨活檢陽性：指從軟骨周圍區(qū)域延伸至軟骨的混合性炎癥細胞浸潤，軟骨組織嗜堿性消失，軟骨細胞缺失以及纖維組織增生。

1.2 研究方法

該研究通過北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會審核。回顧性分析所有患者的人口學特點、臨床特點及實驗室檢查。通過RP患者和對照組分別計算McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標準的敏感性和特異性。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS21.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以(均值±標準差)表示，分類資料用例數(shù)(百分比)表示。計量資料的組間比較采用t檢驗，分類資料的組間比較采用卡方檢驗，敏感性和特異性比較采用Mc Nemar檢驗。本研究均采用雙尾顯著性檢驗，P<0.05 即差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

本研究共納入193例RP患者和130例其他風濕免疫病、鼻竇炎、中耳炎、系統(tǒng)性淀粉樣變性及彌漫性泛細支氣管炎患者(表1)。RP患者平均起病年齡為 (46.8±11.9)歲，中位診斷延遲時間為 7.00 個月，男女比例為103∶90(53.4%，46.6%)。149例RP患者以單一癥狀起病，73例患者以呼吸系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，21例患者以耳部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，14例患者以關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，12例患者以眼部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，8例患者以神經(jīng)系統(tǒng)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，8例患者以鼻部病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，4例患者以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，2例患者以皮膚黏膜病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，2例患者以胸肋軟骨炎為首發(fā)癥狀。44例RP患者同時以兩種及以上癥狀起病，其中以發(fā)熱、呼吸系統(tǒng)癥狀同時起病的患者最多見。RP患者和對照組臨床特點見表2，在全部病程中，RP患者其他臨床癥狀如下：發(fā)熱70.9%(137/193)，肋骨軟骨關(guān)節(jié)受累57.5%(111/193)，體重下降44.0%(85/193)，乏力33.2%(64/193)，皮膚黏膜受累21.8%(42/193)，神經(jīng)系統(tǒng)受累8.1%(35/193)，腎臟受累2.5%(5/193)。

在193例RP患者和130例對照組患者中，分別有139例和5例滿足McAdam分類標準，172例和11例滿足Damiani-Levine分類標準，153例和5例滿足Michet分類標準。Damiani-Levine分類標準的敏感性(89.1%)高于McAdam分類標準(72.0%)(P<0.001)和Michet分類標準(79.3%)(P<0.001)，Michet分類標準的敏感性高于McAdam分類標準，且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.001)。McAdam和Michet分類標準的特異性相當(均為96.2%)，高于Damiani-Levine分類標準(91.5%)(P=0.031)。當僅以肉芽腫性多血管炎(Granulomatosis with polyangiitis GPA)患者分析三種分類標準的特異性，McAdam、Damiani-Levine和Michet分類標準的特異性顯著下降(分別為54.5%，27.3%和54.5%)，其中McAdam和Michet分類標準特異性高于Damiani-Levine分類標準，但差異不具有統(tǒng)計學意義(P=0.250)。

表1 對照組疾病譜

3 討論

耳軟骨炎、鼻受累及氣道受累是RP典型表現(xiàn)，若以上癥狀同時出現(xiàn)，臨床醫(yī)生很容易據(jù)此識別出RP患者。但部分患者起病隱匿或以非典型癥狀起病，常常導致診斷延誤及誤診。本研究共納入193例RP患者，是迄今為止國內(nèi)納入RP患者數(shù)目最多的一項研究，并首次分析和比較我國人群中，McAdam，Damiani-Levine及Michet分類標準的特異性和敏感性。McAdam分類標準由McAdam等[2]回顧性分析23例RP患者所提出。由于他們的患者均具有該分類標準中至少3種表現(xiàn)，因此該分類標準敏感性為100%。但在其他人群中并非所有患者均具有如此多的臨床表現(xiàn)。Mathew等[6]報道43例RP患者，其中30例滿足McAdam分類標準，另13例根據(jù)自己提出的分類標準診斷，McAdam分類標準敏感性為72.4%。另一包含18例RP患者的研究報道McAdam分類標準敏感性為50%[5]，事實上該組患者中有33%少于3種臨床表現(xiàn)。Dion等[7]發(fā)現(xiàn)其患者起病時的平均臨床癥狀為1.8個。本研究中，McAdam分類標準敏感性為72.0%，和Mathew等[6]的研究較為接近。因此，McAdam分類標準要求RP患者具備至少3種典型臨床表現(xiàn)可能過于苛刻，導致其敏感性下降。

表2 RP患者和對照組人口學資料和臨床特點

Damiani-Levine分類標準[3]在McAdam分類標準的基礎(chǔ)上加入了組織病理學和對糖皮質(zhì)激素/氨苯砜的治療反應(yīng)[2]。由于本組的患者大部分對激素治療反應(yīng)好，該分類標準敏感性提升至89.1%。但糖皮質(zhì)激素對大部分風濕免疫病治療有效，該條標準特異性低，導致Damiani-Levine分類標準的特異性有所下降為91.5%，低于McAdam和Michet分類標準。

本研究中Michet分類標準敏感性為79.3%。多關(guān)節(jié)炎作為我國RP患者較常見的臨床表現(xiàn)，包含在Michet分類標準的次要標準中。若將多關(guān)節(jié)炎列為主要標準，改良Michet分類標準敏感性可上升至90.1%，同時特異性幾乎不下降為95.4%。

在本研究中，149例RP患者以單一癥狀起病。其中呼吸道受累最常見，為73例(49.0%)。其他研究亦報道RP患者可以單一呼吸道受累起病[8-9]，甚至為整個病程中唯一臨床表現(xiàn)[10-11]。呼吸道受累提示預后不良，延遲診斷可能帶來災(zāi)難性的后果。3種分類標準至少要求患者具備兩種RP典型臨床表現(xiàn)，3種標準均不能早期識別以單一癥狀起病的RP患者。因此新分類標準可考慮納入生物學標記和影像學表現(xiàn)達到早期診斷的目的。

本研究入組患者中，McAdam和Michet分類標準的特異性相當(均為96.2%)，高于Damiani-Levine分類標準(91.5%)，但若僅納入GPA患者進行分析，3種分類標準的特異性均大幅下降(分別為54.5%，27.3%和54.5%)，說明目前的分類標準不能很好鑒別RP和GPA。由于以上兩種疾病臨床表現(xiàn)極其相似，均可導致鞍鼻、喉和呼吸道受累、關(guān)節(jié)炎、鞏膜外層炎以及皮膚血管炎，RP和GPA之間的鑒別診斷仍為一難點。壞死性腎小球腎炎、耳炎、鼻竇炎、鼻中隔穿孔更常見于GPA，但小部分RP患者也可具有以上表現(xiàn)[12]。此外，耳軟骨炎是RP特征性臨床表現(xiàn)，但在部分GPA患者中亦可出現(xiàn)[13-14]。針對以上問題，臨床醫(yī)生可通過組織病理學或更特異的臨床表現(xiàn)，如肺部空洞或浸潤，特異的皮膚血管受累幫助診斷GPA，而彌漫性氣道塌陷，升主動脈動脈瘤更支持RP診斷[15-16]。新分類標準可考慮納入更多RP常見表現(xiàn)以提高診斷價值。

總之，本研究顯示Damiani-Levine分類標準具有較高的敏感性，但特異性較低。本文3種分類標準均不能識別單一癥狀起病的早期患者，未來新的分類標準需考慮該病的多樣性并納入血清學指標和影像學表現(xiàn)，以提高特異性和敏感性，并識別處于早期階段的RP患者。