黃世明，岳建蘭，尹 亮，孫永鋒，林志春

前列腺癌(prostate cancer，PCa)是男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，PCa可通過(guò)根治性前列腺切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)或放療治愈[1]。但PCa容易發(fā)生盆腔淋巴轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者預(yù)后，所以術(shù)前準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期對(duì)于患者的治療至關(guān)重要[2]。

近年來(lái)，多參數(shù)磁共振影像(multiparametric MRI，mpMRI)與正電子發(fā)射斷層掃描/計(jì)算機(jī)斷層掃描(positron emission tomography /computed tomography，PET/CT)顯像結(jié)合了解剖與功能成像，越來(lái)越多地用于PCa的診斷及分期[3]。mpMRI包括擴(kuò)散加權(quán)成像、T1/T2加權(quán)成像、動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像等[4]，對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有較好的診斷價(jià)值[5]。靶向前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)的PET/CT顯像也已被證明對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)前分期具有較高的敏感性與特異性[6]。 PSMA是一種跨膜糖蛋白，在PCa細(xì)胞中高度表達(dá)，且隨著PCa的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移而增加，而用68Ga標(biāo)記的PSMA顯像劑(68Ga-PSMA) 對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的敏感性與特異性比其他顯像劑(如18F-FDG)高[7-9]。鑒于此，本研究將比較68Ga-PSMA PET/CT與mpMRI顯像在診斷PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 兩名評(píng)價(jià)者分別檢索中文與英文的醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)，時(shí)間為數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年9月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中(中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)平臺(tái)以及維普期刊)的檢索詞為：前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺良惡性病變、前列腺惡性疾病、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、多參數(shù)MRI、多參數(shù)磁共振成像、前列腺特異性膜抗原、68Ga-PSMA、PET/CT。英文數(shù)據(jù)庫(kù)中(EMbase數(shù)據(jù)庫(kù)、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù))的檢索詞為：Prostatic Neoplasm、Prostate cancer、prostate malignancy、PCa、lymph node、LN、multiparametric magnetic resonance imaging、Multiparametric MRI、mpMRI、prostate specific membrane antigen、PSMA、Positron emission tomography /computed tomography、PET/CT。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)文獻(xiàn)類型為mpMRI或68Ga-PSMA PET/CT顯像對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷性試驗(yàn)；(2)研究類型為前瞻性臨床隊(duì)列研究、回顧性臨床病例對(duì)照研究；(3)研究對(duì)象均為前列腺癌伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，與種族、年齡、組織學(xué)類型無(wú)關(guān)；(4)診斷金標(biāo)準(zhǔn)以組織病理學(xué)或隨訪結(jié)果作為金標(biāo)準(zhǔn)；(5)文獻(xiàn)病例數(shù)，臨床診斷性研究最終納入的患者數(shù)不低于10例；(6)結(jié)局指標(biāo)，可從文獻(xiàn)中獲取真陽(yáng)性(truepositive, TP)、假陽(yáng)性(falsepositive, FP)、真陰性(truenegative, TN)、假陰性(falsenegative, FN)等原始數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)數(shù)據(jù)錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)欠缺或不清晰，無(wú)法獲得準(zhǔn)確的TP、FP、TN、FN等原始數(shù)據(jù)；(2)重復(fù)發(fā)表或非原始的臨床研究；(3)綜述、個(gè)例報(bào)道、評(píng)論、動(dòng)物研究、會(huì)議摘要等。

1.3 質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2名評(píng)估者利用Whiting等[3]修訂的診斷性研究治療評(píng)估量表(quality assessment of studies of diagnostic accuracy studies，QUADA)，依據(jù)其中的14條目分別對(duì)最終符合條件并納入的臨床研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 最終納入研究的數(shù)據(jù)通過(guò)使用軟件Meta-Disc進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，并通過(guò)χ2檢驗(yàn)分析文獻(xiàn)的異質(zhì)性：若I2>50%，則表明納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性較高，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并；若I2≤50%，則表明異質(zhì)性可接受，通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。分別基于患者病例數(shù)或淋巴轉(zhuǎn)移病灶數(shù)合并計(jì)算mpMRI、PET/CT顯像診斷PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性(sensitivity，Sen)、特異性(specific，Spe)、陽(yáng)性似然比(positive likelihood ratio，+LR)、陰性似然比(negative likelihood ratio，-LR)、診斷比值比(diagnostic odds ratio，DOR)、SROC曲線及Q*值。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及基本特征 通過(guò)上述系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索后，共初步搜索到787項(xiàng)研究(629篇關(guān)于PSMA PET/CT，158篇關(guān)于mpMRI)。 在排除重復(fù)項(xiàng)(n=128)之后，通過(guò)查看剩余文獻(xiàn)的標(biāo)題、摘要，剔除非相關(guān)文獻(xiàn)373篇，其中包括83篇評(píng)論文章、38篇會(huì)議摘要、62例病例報(bào)告、49篇?jiǎng)游镅芯亢?篇勘誤。最后閱讀全文，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)共納入13篇文獻(xiàn)[10-22]。13項(xiàng)納入文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估 納入的13篇文獻(xiàn)中，11篇[10-13, 15-20, 22]是回顧性臨床研究，2篇是前瞻性臨床研究[14, 21]，根據(jù)QUADAS量表對(duì)文獻(xiàn)分析：10條項(xiàng)目評(píng)估為“是”的1篇[22]，11條項(xiàng)目評(píng)估為“是”的4篇[11,13,16,17]，12條項(xiàng)目評(píng)估為“是”的3篇[14,19,21]，13條項(xiàng)目評(píng)估為“是”的5篇[12,15,18,20,23]。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 基于患者的分析結(jié)果 納入68Ga-PSMA PET/CT顯像對(duì)PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)8篇[10-16, 19]，共701名PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見(jiàn)表2。

表1 前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移研究檢索納入文獻(xiàn)基本特征

表2 68Ga-PSMA PET-CT與 mpMRI顯像診斷前列腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的系統(tǒng)比較

納入mpMRI顯像對(duì)PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)7篇[10-14, 21, 22]，共503名PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見(jiàn)表2。

2.3.2 基于病灶的分析結(jié)果 納入68Ga-PSMA PET/CT顯像對(duì)PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)6篇[13-15, 17, 18, 20]，共4957個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見(jiàn)表2。

納入mpMRI顯像對(duì)PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)4篇[13, 14, 21, 22]，共1041個(gè)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)，其SEN、SPE、+LR、-LR、DOR值及SROC曲線下面積見(jiàn)表2。

2.4 異質(zhì)性檢驗(yàn) 通過(guò)軟件對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，基于患者或淋巴結(jié)的分析結(jié)果中，68Ga-PSMA PET/CT及mpMRI對(duì)PCa伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC圖均不呈“肩臂形”外觀，提示不存在明顯的閾值效應(yīng)。對(duì)每項(xiàng)研究進(jìn)行逐一排除后分析，合并SEN、SPE及DOR值無(wú)顯著變化，表明納入的文獻(xiàn)穩(wěn)定性好。

3 討 論

PCa是目前男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可顯著影響PCa患者的預(yù)后，因此早期診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)于PCa患者選擇個(gè)體化治療方法十分重要[23]。目前，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分期主要由CT或MRI根據(jù)淋巴結(jié)的影像形態(tài)進(jìn)行分析，如淋巴結(jié)大小、形狀、強(qiáng)化特征和結(jié)外病變等，但并不能顯示微轉(zhuǎn)移，也不能區(qū)分惡性結(jié)節(jié)和大的良性增生性淋巴結(jié)[24]。因此，臨床越來(lái)越多地使用mpMRI用于分析PCa患者的分級(jí)、分期和臨床結(jié)果[25]。PET/CT顯像對(duì)PCa轉(zhuǎn)移也具有更好的診斷效果。PSMA是一種跨膜蛋白，在大多數(shù)PCa腫瘤及其轉(zhuǎn)移灶內(nèi)均過(guò)表達(dá)，PSMA水平與疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)移直接相關(guān)[26]。在Hirmas 等[27]的研究中，68Ga-PSMA PET/CT在檢測(cè)前列腺病變方面具有與MRI相似的準(zhǔn)確性，但對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性更高(95.2%vs. 80%)。一項(xiàng)對(duì)PCa分期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，68Ga-PSMA PET/CT顯像分期比CT掃描聯(lián)合骨掃描更準(zhǔn)確。 在一項(xiàng)68GaPSMA PET/CT顯像對(duì)PCa患者分期的回顧性研究中，結(jié)果顯示91.7%的PCa患者為高攝取，且有12.1%的男性顯示有轉(zhuǎn)移性病灶，其中有107例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，47.7%是盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)區(qū)之外發(fā)現(xiàn)的[28]。

本研究結(jié)果顯示，無(wú)論基于患者還是基于淋巴結(jié)，18Ga-PSMA PET/CT或mpMRI顯像方法的特異性均很高(均高于90%)，但敏感性欠佳(均低于65%)，而SROC曲線分析均顯示AUC大于0.90，表明診斷準(zhǔn)確性高。但與18Ga-PSMA PET/CT顯像相比，mpMRI顯像對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性略高，該結(jié)果可能與某些轉(zhuǎn)移性中淋巴結(jié)PSMA表達(dá)的缺失有關(guān)。且PET/CT顯像的分辨率一般為4～5 mm，因此降低了18Ga-PSMA PET/CT顯像的敏感性，另外其他類型的腫瘤(例如腎細(xì)胞癌，肺癌)和血管瘤以及非惡性過(guò)程(例如Paget病)也可以表達(dá)PSMA。因此，68Ga-PSMA檢測(cè)PCa患者LN轉(zhuǎn)移的特異性低于mpMRI[29, 30]。

本研究也存在一定的不足：(1)不同診斷性研究之間的相同影像檢查項(xiàng)目，存在顯像參數(shù)設(shè)定的不同，同時(shí)存在對(duì)影像診斷分析標(biāo)準(zhǔn)的不同，會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的存在；(2)受中英文檢索詞的限制，最終納入的相關(guān)文獻(xiàn)有限；(3)本研究的文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種僅限于中文、英文，而其他語(yǔ)種的相關(guān)文獻(xiàn)可能存在漏檢，存在語(yǔ)言相關(guān)的偏倚；(4)本研究?jī)H比較了18Ga-PSMA PET/CT和mpMRI在檢測(cè)PCa的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中的診斷價(jià)值，而沒(méi)有考慮腫瘤的分級(jí)。

綜上所述，68Ga-PSMA PET/CT與mpMRI顯像診斷PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷效能及特異性均很高，但敏感性欠佳；而與18Ga-PSMA PET/CT顯像相比，mpMRI顯像對(duì)PCa淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感性、特異性略高。因此，mpMRI對(duì)于PCa淋巴轉(zhuǎn)移的診斷可能更具有臨床價(jià)值。