董紹臣，趙冬梅，張瑋宸，尹小波，苗 娜，喬 華，董月華

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是以不可逆性、進(jìn)行性氣流受限為特征的一種常見呼吸系統(tǒng)疾病。有研究發(fā)現(xiàn)，我國20歲以上人群COPD患病率達(dá)8.6%，估測(cè)人數(shù)接近1個(gè)億[1]。COPD已經(jīng)成為當(dāng)今世界第三位主要死亡原因的疾病[2]，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量，且病死率較高，并給患者及其家庭及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是COPD的常見并發(fā)癥，最終進(jìn)展為肺源性心臟病，是導(dǎo)致 COPD 患者死亡及預(yù)后不良的重要因素。由于COPD導(dǎo)致機(jī)體持續(xù)缺氧及內(nèi)源性縮血管因子釋放，導(dǎo)致肺動(dòng)脈內(nèi)皮損傷及肺小動(dòng)脈收縮，使局部微血栓形成引起PH。所以抗凝治療對(duì)于預(yù)防肺動(dòng)脈微血栓形成具有重要作用，可以在一定程度延緩PH形成。利伐沙班作為一種新型抗凝藥，具有高選擇性特點(diǎn)，通過對(duì)凝血因子Xa直接抑制，中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。本研究通過探討利伐沙班抗凝治療COPD合并PH中的療效，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 選取2016-01至2018-01秦皇島市第一醫(yī)院呼吸科住院的COPD合并PH患者163例，其中男118例，女45例，平均年齡(63.1±13.5)歲，平均患病時(shí)間(13.2±5.7)年。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合我國COPD診治指南(2013年修訂版)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；(2)經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查肺動(dòng)脈收縮壓≥40 mmHg[4], 診斷為PH; (3)年齡55～80歲，患病時(shí)間超過5年；(4)患者及家屬均簽署知情同意書，同意完成本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并高血壓、先天性心臟病、心臟瓣膜病、冠心病、血液系統(tǒng)疾病，2個(gè)月內(nèi)輸血、血液透析及應(yīng)用免疫抑制藥及激素；(2)合并嚴(yán)重的肝腎功能障礙、心腦血管疾病、重癥肺部感染、急性肺栓塞、炎性反應(yīng)性腸病、惡性腫瘤及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)等疾病；(3)對(duì)利伐沙班過敏者。根據(jù)是否采用利伐沙班抗凝治療，分為治療組和對(duì)照組。治療組83例，對(duì)照組80例。兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)、肺功能指標(biāo)、血分析及NT-proBNP等數(shù)據(jù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過。

表1 兩組COPD合并PH患者基線數(shù)據(jù)對(duì)比

1.2 方法 對(duì)照組給予常規(guī)低流量吸氧，哌拉西林他唑巴坦4.5 g ，8 h/次靜脈滴注；多索茶堿0.2 g，2次/d靜脈滴注; 氨溴索30 mg, 2次/d靜注化痰治療。如存在明顯二氧化碳潴留，給予無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣治療。治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，給予利伐沙班10 mg，1次/d口服抗凝治療。治療30 d為1個(gè)療程，兩組患者均完成一個(gè)療程治療。

1.3 監(jiān)測(cè)指標(biāo) 兩組均在入院24 h內(nèi)及治療30 d后,空腹抽取肘靜脈血3～5 ml，應(yīng)用OPTI CCA血?dú)夥治鰞x進(jìn)行NT-proBNP、動(dòng)脈血?dú)夥治?記錄動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)及動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)。采用飛利浦公司iE33心臟彩色多普勒超聲診斷儀行超聲心動(dòng)圖，記錄肺動(dòng)脈收縮壓。并行6 min步行距離檢測(cè)，對(duì)治療前后相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組肺動(dòng)脈收縮壓、6 min步行試驗(yàn)對(duì)比 治療前兩組肺動(dòng)脈收縮壓及6 min步行試驗(yàn)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與治療前相比治療后兩組均明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療組的肺動(dòng)脈收縮壓較對(duì)照組明顯下降，6 min步行試驗(yàn)的距離明顯長于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組COPD合并PH患者治療前后肺動(dòng)脈收縮壓及6 min步行試驗(yàn)對(duì)比

2.2 治療前后兩組PaO2和PaCO2對(duì)比 兩組治療前PaO2和PaCO2差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與治療前相比治療后PaO2和PaCO2明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。且治療組PaCO2較對(duì)照組明顯下降， PaO2明顯高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組COPD合并PH患者治療前后相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

2.3 不良反應(yīng) 治療組2例出現(xiàn)皮膚黏膜出血，輕微皮膚過敏反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率3.61%。對(duì)照組1例出現(xiàn)皮膚黏膜出血，輕微皮膚過敏反應(yīng)1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率2.50%。經(jīng)抗過敏治療后均好轉(zhuǎn)，兩組不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

COPD是一種由多種細(xì)胞，炎性反應(yīng)介質(zhì)及細(xì)胞因子參與的全身性炎性反應(yīng)綜合征，由于全身氧化負(fù)荷異常增高、循環(huán)血液中促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子濃度異常增高及炎性反應(yīng)細(xì)胞異?；罨?，導(dǎo)致肺通氣功能不可逆性下降。有學(xué)者認(rèn)為，嗜酸性粒細(xì)胞在慢阻肺治療中具有指導(dǎo)價(jià)值[5]。隨著COPD的逐漸發(fā)展，引起慢性缺氧，肺泡損害及肺血管床減少，引起PH，最終導(dǎo)致肺心病發(fā)生。PH是COPD的重要的并發(fā)癥和預(yù)后不良的重要因素，可進(jìn)一步加重心臟負(fù)擔(dān)，最終導(dǎo)致肺心病發(fā)生。王辰等[6]通過對(duì)49例肺源性心臟病死亡病例進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)89.8%存在肺細(xì)小動(dòng)脈多發(fā)的血栓，其中18.4%合并較大肺動(dòng)脈血栓。近些年研究發(fā)現(xiàn)，高凝的血液狀態(tài)、肺動(dòng)脈微小血栓形成可引起繼發(fā)PH,隨著肺動(dòng)脈壓逐漸加重, 凝血功能會(huì)進(jìn)一步異常, 進(jìn)而形成惡性循環(huán)[7]。COPD患者由于缺氧，繼發(fā)紅細(xì)胞增多，導(dǎo)致肺小動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞受損，打破了凝血的平衡狀態(tài)，引起血液高凝狀態(tài)，進(jìn)一步導(dǎo)致肺細(xì)小動(dòng)脈易于形成原位血栓。而且在COPD急性期，肺小動(dòng)脈收縮使血管阻力增強(qiáng)，使肺動(dòng)脈壓升高。相關(guān)研究指出，COPD患者的血液是一種血栓前狀態(tài)[8]。國內(nèi)外相關(guān)研究也指出， COPD合并PH存在血液高凝狀態(tài)，易于形成血栓，尤其在COPD急性加重期，這種凝血功能異常更明顯[9,10]。因此，針對(duì)COPD患者進(jìn)行抗凝治療，糾正血液高凝狀態(tài)，對(duì)于延緩PH進(jìn)一步發(fā)展有重要意義。

目前臨床上應(yīng)用的抗凝藥物主要是華法林及肝素類抗凝藥。華法林臨床常用，但使用過程中需要反復(fù)檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，且部分食物及藥物對(duì)其有干擾作用，用藥繁瑣。肝素類抗凝藥物多需要靜脈或皮下注射給藥，應(yīng)用不方便。利伐沙班作為一種高選擇性新型口服抗凝藥，其主要通過對(duì)因子Xa抑制而中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，從而抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。臨床研究發(fā)現(xiàn)，利伐沙班抗凝效果肯定，且不會(huì)抑制凝血酶，目前也未發(fā)現(xiàn)該藥對(duì)血小板有影響，另外利伐沙班不受食物及其他藥物影響，而且具有口服給藥的優(yōu)點(diǎn)，因此使用中不需常規(guī)監(jiān)測(cè)血小板[11]，逐漸受到臨床醫(yī)師及患者的青睞。但目前臨床用于治療COPD合并PH臨床報(bào)道較少。本研究通過對(duì)COPD合并PH患者采用利伐沙班抗凝治療發(fā)現(xiàn)，兩組治療后肺動(dòng)脈壓均較治療前下降，但治療組下降明顯[(51.2±2.7)vs. (32.7±3.8)]mmHg。治療組6 min步行距離明顯長于對(duì)照組，癥狀改善明顯。在動(dòng)脈血?dú)夥治鰴z測(cè)方面，治療組PaO2為 (75.6±3.1)mmHg較治療前明顯升高，而PaCO2下降明顯，而且改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，提示應(yīng)用利伐沙班抗凝治療使患者肺通氣功能明顯改善，說明COPD合并PH患者經(jīng)抗凝治療后效果較好。多項(xiàng)研究指出， COPD患者加用利伐沙班抗凝治療，可進(jìn)一步降低血液黏稠度，提高肺毛細(xì)血管的血流量，改善肺動(dòng)脈的血流灌注，從而改善患者缺氧和血流瘀滯及微循環(huán)狀態(tài)，促進(jìn)器官功能恢復(fù)，改善預(yù)后[11-14]。本研究結(jié)果與上述的研究基本一致。證明對(duì)于COPD合并PH的患者，抗凝治療效果明顯，能改善患者預(yù)后。COPD患者由于長期缺氧而導(dǎo)致血液處于高凝狀態(tài)，肺動(dòng)脈易形成血栓，從而導(dǎo)致彌散功能下降及通氣血流比例失調(diào)，因此針對(duì)性防治肺動(dòng)脈微血栓形成在治療COPD合并PH的患者具有重要意義。

綜上所述，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利伐沙班使用方便，無需進(jìn)行凝血功能監(jiān)測(cè)，不但能降低肺動(dòng)脈微血栓形成，改善組織攝氧和利用氧能力，還可改善預(yù)后，不良反應(yīng)較少，是一種較好的治療方法。下一步將繼續(xù)收集病例，進(jìn)行更深入地研究。