鄧建榮 林小芹 肖小兵 譚海智

【摘要】 目的：探討低分子肝素聯(lián)合醋酸潑尼松片對原發(fā)性腎病綜合征患兒腎功能、血脂及APTT、PT水平的影響。方法：選取2018年4月-2019年12月本院收治的60例原發(fā)性腎病綜合征患兒作為研究對象，按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各30例。對照組采取醋酸潑尼松片治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用低分子肝素治療，兩組均治療1個月。比較兩組臨床療效，治療前后的腎功能及血脂指標(biāo)、APTT、血清白蛋白。結(jié)果：觀察組治療的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。與治療前相比，治療后兩組患兒Scr、BUN、24 h尿蛋白定量、TC、TG、LDL-C均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。治療后，兩組APTT均延長，血清白蛋白水平均提高，且觀察組APTT、血清白蛋白水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：低分子肝素聯(lián)合醋酸潑尼松片治療對于原發(fā)性腎病綜合征患兒的療效更佳，可明顯改善腎功能，對凝血功能無明顯不良影響，同時可降低血脂水平，有一定臨床應(yīng)用推廣價值。

【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性腎病綜合征 低分子肝素 醋酸潑尼松片 腎功能 部分凝血活酶時間 血漿凝血酶原時間

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Low Molecular Weight Heparin combined with Prednisone Acetate Tablets on renal function， blood lipid， APTT and serum albumin levels in children with primary nephrotic syndrome. Method： A total of 60 children with primary nephrotic syndrome admitted to our hospital from April 2018 to December 2019 were selected as the research object， they were divided into control group and observation group， according to random number table method， 30 cases in each group. The control group was treated with Prednisone Acetate Tablets， the observation group was treated with Low Molecular Weight Heparin on the basis of the control group. Both groups were treated for 1 month. The clinical efficacy， levels before and after treatment of renal function index， blood lipid index， APTT， serum albumin were compared between the two groups. Result： The total effective rate of the observation group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Compared with before treatment， SCR， BUN， 24 h urinary protein， TC， TG and LDL-C in two groups decreased after treatment， the observation group was lower than the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， APTT was prolonged and serum albumin levels were increased in both groups， APTT and serum albumin levels in the observation group were better than those in the control group， the differences were statistical significance （P<0.05）. Conclusion： The curative effect of Low Molecular Weight Heparin combined with Prednisone Acetate Tablets in the treatment of children with primary nephrotic syndrome is better， which can significantly improve the renal function， has no obvious adverse effect on the coagulation function， can reduce the blood lipid level， which has certain clinical application value.

[Key words] Primary nephrotic syndrome Low Molecular Weight Heparin Prednisone Acetate Tablets Renal function Partial thromboplastin time Plasma prothrombin time

小兒腎病綜合征是兒科住院部最為常見的泌尿系統(tǒng)疾病，其中90%為原發(fā)性。在各種不同因素的影響下，腎小球基底膜通透性出現(xiàn)明顯增加，導(dǎo)致蛋白從尿液大量丟失。病理分型可以分為微小病變型和非微小病變型，臨床癥狀大多有營養(yǎng)不良、皮膚干燥、面色蒼白、水腫等，進(jìn)而對患兒的生長發(fā)育及身心健康均可產(chǎn)生嚴(yán)重影響[1-2]。目前臨床上對于原發(fā)性腎病綜合征患兒首選醋酸潑尼松片治療，雖有一定的治療效果，但需長時間使用，同時糖皮質(zhì)激素治療易發(fā)生骨質(zhì)疏松、出血、脂代謝紊亂、消化系統(tǒng)潰瘍，血液高凝狀態(tài)甚至血栓形成等不良反應(yīng)[3-4]。研究表明，低分子肝素逐漸應(yīng)用于治療小兒原發(fā)性腎病綜合征，其具有顯著的凝血作用，可以把機(jī)體自發(fā)性出血風(fēng)險大大下降，還可以修補受損的腎小球基底膜，從而使機(jī)體腎功能得以改善[5-6]。本研究旨在探討醋酸潑尼松片聯(lián)合低分子肝素對小兒原發(fā)性腎病綜合征患兒腎功能，血脂及活化部分凝血活酶時間（APTT）、血清白蛋白水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年4月-2019年12月本院確診的60例原發(fā)性腎病綜合征患兒作為研究對象。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合指南中小兒原發(fā)性腎病綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，尿蛋白≥50 mg/（kg·d），白蛋白<25 g/L，水腫，血漿膽固醇>5.7 mmol/L。納入標(biāo)準(zhǔn)：無家族遺傳病史者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性或繼發(fā)性腎病綜合征;（2）伴有嚴(yán)重心、肝、肺功能夠異常;（3）伴有原發(fā)凝血功能障礙;（4）伴有惡性實體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤;（5）對本研究藥物低分子肝素和醋酸潑尼松片過敏;（6）患有精神疾病;（7）患有傳染性疾病。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對照組和觀察組，各30例。家屬均知情同意，本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理研究審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 兩組患兒確診后均予以抗感染、利尿、消腫、降低血壓，維持水電解質(zhì)平衡等的綜合治療方法，并且保持優(yōu)質(zhì)蛋白，低脂飲食、多臥床休息。若患兒出現(xiàn)嚴(yán)重水腫和血壓明顯升高則應(yīng)嚴(yán)格限制鹽的攝入量，但如果因為使用利尿劑或因腹瀉、嘔吐丟失大量鹽分時，需適當(dāng)補充鹽和水分。（1）對照組患兒服用醋酸潑尼松片（生產(chǎn)廠家：南國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44021868，規(guī)格：5 mg），使用劑量為2.0 mg/（kg·d），最大量60 mg/d，分3次口服，至少治療1個月。（2）觀察組患兒在對照組患兒給藥基礎(chǔ)上采用皮下注射低分子量肝素鈣注射液（生產(chǎn)廠家：天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20000706，規(guī)格：4 000 IU）進(jìn)行治療，劑量為100～120 IU/（kg·d），1次/d。采取改良皮下注射法操作[8]。兩組均連續(xù)治療1個月后，根據(jù)患兒病情逐步減量，直至停藥。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn) （1）臨床療效，完全緩解：治療后，患兒腎功能指標(biāo)恢復(fù)正常，尿蛋白陰性，臨床癥狀完全消失;部分緩解：治療后，患兒晨尿蛋白陽性≤（++）和/或水腫消失，血清白蛋白>25 g/L，臨床癥狀部分消失;未緩解：治療后，患兒晨尿蛋白陽性≥（+++），臨床癥狀未消失[9]?？傆行?（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）腎功能指標(biāo)，分別于治療前、后抽取兩組患兒空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，離心10 min分離血清，采用全自動生化分析儀檢測血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。分別于治療前后讓兩組患兒留取24 h尿液（護(hù)理人員提前在尿桶中加入二甲苯防腐），取5 mL立即送檢，采用免疫比濁法檢測24 h尿蛋白定量。（3）血脂指標(biāo)，分別于治療前、后抽取兩組患兒空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min，離心10 min分離血清，采用全自動生化分析儀檢測總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。（4）活化部分凝血酶時間APTT、血清白蛋白，分別于治療前、后采集兩組患兒空腹靜脈血5 mL，置于含有枸櫞酸鈉真空抗凝管中，充分混勻。采用離心機(jī)3 000 r/min，離心10 min分離血漿，采用全自動血液分析儀檢測。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男16例，女14例;年齡1～12歲，平均（4.98±1.26）歲;病程1～9個月，平均（5.78±0.43）個月;微小病變型18例，非微小病變型12例。對照組男17例，女13例;年齡1～11歲，平均（5.03±1.33）歲;病程1～11個月，平均（5.89±0.56）個月;微小病變型11例，非微小病變型19例。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療效比較 觀察組治療的總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=6.676，P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前，兩組各項腎功能指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組BUN、Scr、24 h尿蛋白定量均降低，且觀察組低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后血脂指標(biāo)比較 治療前，兩組血脂指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組TC、TG、LDL-C均降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.5 兩組治療前后APTT、血清白蛋白水平比較 治療前，兩組APTT、血清白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;治療后，兩組APTT均延長，血清白蛋白水平均提高，且觀察組APTT、血清白蛋白水平均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

近年來，小兒腎病綜合征的發(fā)病率較前有明顯增加，原發(fā)性病例占了絕大部分[10]。其臨床癥狀常表現(xiàn)為不同程度的水腫、大量蛋白尿以及血液中的高脂血癥等，最終導(dǎo)致患兒營養(yǎng)不良，生長發(fā)育遲緩，嚴(yán)重影響患兒的身心健康以及對家庭帶來重大負(fù)擔(dān)[11-12]。因此，探討有效合理的治療方案對于小兒腎病綜合征的臨床治療尤為重要[13]。目前研究認(rèn)為其發(fā)病機(jī)制主要為：（1）大量蛋白，包括抗凝因子、纖溶分子，通過明顯通透性增加的腎小球基底膜丟失，與此同時，因為凝血因子擁有較大分子量，較難丟失，在此影響下，人體血液內(nèi)的抗凝因子不斷減少，最終出現(xiàn)高凝狀態(tài);（2）尿蛋白不斷丟失，血液中蛋白含量下降，同時血漿滲透壓也在下降，因此血液中的大量液體通過滲透壓梯度進(jìn)到組織間隙，造成血液濃縮，在肝臟代償機(jī)制作用影響下出現(xiàn)的高脂血癥，會增大血黏度，使得人體的高凝加重[14-15]。

醋酸潑尼松片屬于糖皮質(zhì)激素類藥物，對于原發(fā)性腎病綜合征患兒的良好治療效果，已獲得我國兒童腎病綜合征診治循證指南的推薦以及臨床醫(yī)生肯定。但長期使用糖皮質(zhì)激素容易出現(xiàn)大量不良反應(yīng)或副作用，產(chǎn)生劑量依賴性，甚至誘發(fā)胃潰瘍、胃出血、脂代謝紊亂等一系列繼發(fā)性癥狀，對患兒生命安全構(gòu)成極大威脅[16]。

研究表明，低分子肝素是普通肝素在酶化解聚或者是化學(xué)解聚之后所生成的肝素衍生物，具有較高的生物利用度，可修補腎小球基底膜，改善腎功能，同時具備降低血脂能力，還能抑制凝血因子和凝血酶活性，具有較強(qiáng)的抗凝血作用，可以降低自發(fā)性出血風(fēng)險[17]。本研究中，治療后觀察組腎功能改善顯著（P<0.05），提示低分子肝素聯(lián)合醋酸潑尼松片能夠更好地修補患兒受損的腎小球基底膜，同時具有一定的抗腎素和抗醛固酮的活性，減輕其水腫等臨床癥狀，逐漸恢復(fù)腎功能。本研究中，治療后觀察組的血脂水平明顯降低（P<0.05），表明低分子肝素聯(lián)合醋酸潑尼松片能夠增加脂蛋白脂酶和肝脂酶的活性，減少體內(nèi)脂蛋白脂酶的消耗，從而進(jìn)一步降低患兒血脂水平。本次研究結(jié)果顯示，兩組治療后APTT均有延長，血清白蛋白水平均提高，APTT、血清白蛋白水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），表明兩組治療后可改善患者血清白蛋白水平，延長活化凝血酶原時間。劉榮華等[18]研究報道也證實其結(jié)論，提示醋酸潑尼松片及低分子肝素均可改善機(jī)體高凝狀態(tài)，低分子肝素通過與體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ產(chǎn)生結(jié)合反應(yīng)，通過降低血漿黏度，防止機(jī)體內(nèi)血小板的聚集以及破壞，避免纖維蛋白原向纖維蛋白單體的轉(zhuǎn)變，抑制患兒體內(nèi)凝血活素的形成，拮抗體內(nèi)存在的凝血活素，阻斷凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化路程，同時具備對凝血酶的對抗作用，通過上述作用，提高機(jī)體抗凝效果，達(dá)到降低血液高凝狀態(tài)目的[19]。低分子肝素鈣皮下注射后，對于細(xì)胞間毛細(xì)血管的鈣膠質(zhì)不會起到減少作用，并且對于血管通透性也沒有影響，基本上避免了皮下注射后易于出血的副作用的出現(xiàn)[20]。

綜上所述，低分子肝素聯(lián)合醋酸潑尼松片能夠改善腎病綜合征患兒的腎功能，對凝血功能無明顯不良影響，又可降低血脂水平，值得在兒科臨床推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]單文婕，龔瑩靚，朱亞菊，等.兒童腎病綜合征腎組織病理免疫熒光分型和病理類型與激素療效關(guān)系[J].臨床兒科雜志，2017，35（2）：111-114.

[2]孟憲梅，黨西強(qiáng).糖皮質(zhì)激素對腎病綜合征患兒生長發(fā)育的影響[J].中國實用兒科雜志，2015，30（4）：306-309.

[3]楊帆，鄧泂.兒童激素敏感、依賴和頻復(fù)發(fā)性腎病綜合征的治療進(jìn)展[J].國際兒科學(xué)雜志，2018，45（10）：747-751.

[4]繆潔，郭慧蕾.糖皮質(zhì)激素及他克莫司聯(lián)用致腎病綜合征患兒血糖升高1例分析[J].中國藥師，2019，22（11）：2065-2067.

[5]童重新，邢小芬，喬書花，等.低分子肝素鈣聯(lián)合復(fù)方丹參注射液對腎病綜合征型早發(fā)型子癇前期圍產(chǎn)結(jié)局的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2015，35（8）：957-961.

[6]陳英，高彪，丁瑛，等.低分子肝素聯(lián)合潑尼松治療小兒腎病綜合征的療效觀察[J].疑難病雜志，2015，29（1）：61-63.

[7]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟學(xué)組.兒童激素敏感、復(fù)發(fā)/依賴腎臟綜合征診治詢證指南（2016）[J].中華兒科雜志，2017，55（10）：729-734.

[8]彭蘭蘭，朱翠芳，張凌.皮下注射低分子肝素鈉不同注射方法的對比研究[J/OL].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2019，19（87）：367-368.

[9]張楠，于小勇，馮婷，等.血必凈注射液聯(lián)合參苓白術(shù)散對腎病綜合征合并急性腎衰竭患者CysC、SAA及臨床療效的影響[J].陜西中醫(yī)，2016，37（10）：1357-1359.

[10]丁娟娟，吳燕祥，欒江威.兒童原發(fā)性腎病綜合征合并自發(fā)性腹膜炎臨床特點及危險因素分析[J].臨床腎臟病雜志，2016，16（3）：168-172.

[11]李永珍，何慶南.原發(fā)性腎病綜合征免疫發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].國際兒科學(xué)雜志，2016，43（1）：51-55.

[12]吳洪濤，孟君.兒童原發(fā)性腎病綜合征免疫球蛋白水平的變化分析[J].中國藥物與臨床，2016，16（5）：711-713.

[13]劉濤，張碧麗，王健.兒童原發(fā)性腎病綜合征外周血TGF-β1及IL-18mRNA檢測的臨床意義[J].臨床兒科雜志，2015，33（6）：520-524.

[14]李軍輝，程東生，王鋒，等.糖尿病腎病患者血脂異常與尿蛋白關(guān)系[J].上海交通大學(xué)學(xué)報，2016，50（3）：478-482.

[15]張學(xué)虹，郭占軍，蘭倉鋒.疏肝益氣養(yǎng)陰法配合雷公藤多苷片治療激素抵抗型腎病綜合征臨床研究[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2018，40（3）：209-213.

[16]郭道利，陳華，張海勤.不同劑量米非司酮對子宮肌瘤患者激素水平的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2015，19（13）：180-181.

[17]王忠波，徐鵬.低分子肝素鈣聯(lián)合激素治療50例腎病綜合征療效觀察[J].世界臨床藥物，2015，36（2）：96-99.

[18]劉榮華，屈洪波.低分子肝素對慢性腎小球腎炎患者血脂的影響效果觀察[J/OL].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2016，4（22）：53.

[19]何洋，趙小玉.低分子肝素聯(lián)合強(qiáng)的松對小兒腎病綜合征的治療效果及對患兒腎功能、APTT、PT水平的影響分析[J].川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2018，33（2）：268-270.

[20]但剛，劉媛，江忠勇，等.低分子肝素治療腎病綜合征患者高凝狀態(tài)的實驗室觀察[J].重慶醫(yī)學(xué)，2015，44（14）：1916-1917.

（收稿日期：2020-05-11） （本文編輯：劉蓉艷）