郭娟娟，莊思穎，段 潔，李家福，張元珍*

(1.武漢大學(xué)中南醫(yī)院婦產(chǎn)科,武漢 430071；2.湖北省產(chǎn)前診斷與優(yōu)生臨床醫(yī)學(xué)中心,武漢 430071)

風(fēng)濕性和肌肉骨骼疾病(rheumatic and musculoskeletal diseases，RMD)患者生殖健康問題的管理與健康人不同。RMD患者妊娠將導(dǎo)致嚴(yán)重的母胎不良結(jié)局，妊娠并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險取決于診斷，疾病活動和損害程度，用藥情況，抗SSA/ro或抗La/SSB，抗磷脂抗體(antiphospholipid antibody,aPL)存在情況，妊娠前的評估對患者妊娠管理、孕期治療和評估預(yù)后非常關(guān)鍵。

RMD患者孕期不可避免地需要接受藥物治療，并不是所有藥物均適合孕前、孕期和哺乳期使用，但是未控制的系統(tǒng)性炎癥本身也與不良妊娠結(jié)局相關(guān)[1-2]。此外，RMD患者在產(chǎn)后易因喂奶而出現(xiàn)點火效應(yīng)。因此，婦產(chǎn)科、母胎醫(yī)學(xué)、生殖內(nèi)分泌和不孕癥專家需要和風(fēng)濕科醫(yī)生共同討論此類患者的用藥方案。

該指南適用于所有RMD患者，除非特別指出僅適合于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)或aPL陽性、抗SSA/ro抗體或抗SSB/La抗體陽性的患者。這些建議的目的是指導(dǎo)RMD患者使用安全、有效的措施避孕，安全度過輔助生殖過程，以及妊娠期和哺乳期。本指南的很多建議都是有一定條件的，主要是由于相關(guān)臨床研究的缺乏或相關(guān)研究的證據(jù)等級較低。指南旨在提示臨床醫(yī)生處理生殖健康問題時，需要綜合患者的價值觀、意愿和并發(fā)癥情況，并與患者共享決策過程。

1 RMD患者避孕措施選擇

RMD患者發(fā)生意外妊娠可導(dǎo)致病情加重，器官功能嚴(yán)重受損，甚至危及生命，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局(胎兒丟失、早產(chǎn)、胎兒生長受限或胎兒畸形)，因此需采取嚴(yán)格的避孕措施。風(fēng)濕病科醫(yī)生在初次接診育齡女性或準(zhǔn)備給患者進(jìn)行藥物治療時，如治療所需藥物有潛在致畸風(fēng)險，需詢問患者的避孕措施情況和妊娠計劃，且在之后定期隨訪過程中均需詢問上述問題,有關(guān)RMD患者避孕方案見圖1。

圖1 RMD女性避孕方案選擇流程圖

對于RMD育齡女性，建議使用高效的避孕措施，而不建議使用一些低效的避孕措施或不采取避孕措施；指南推薦(非絕對的)使用避孕失敗率最低的高效的宮內(nèi)節(jié)育器或孕激素皮下埋植。對于未采取避孕措施的RMD患者，無論是否合并SLE或aPL是否陽性，均可使用緊急避孕藥。

建議對于SLE患者不要使用經(jīng)皮雌激素皮貼。在非SLE患者中的研究表明，經(jīng)皮途徑所致的雌激素暴露量大于口服或經(jīng)陰道途徑[3]，因而可能增加SLE患者出現(xiàn)點火效應(yīng)或血栓形成風(fēng)險。對于中-重度活動的SLE患者及狼瘡性腎炎患者，指南推薦使用只含孕激素的避孕藥或?qū)m內(nèi)節(jié)育器。

aPL陽性患者無論有無并發(fā)癥病史，均是含雌激素避孕藥的禁忌證，因其會增加血栓形成風(fēng)險。對于aPL陽性患者，指南推薦使用含左炔諾孕酮或銅的宮內(nèi)節(jié)育器或只含孕激素的避孕藥，不建議使用醋酸甲地孕酮片，因其有誘發(fā)血栓風(fēng)險。

帶銅節(jié)育環(huán)是一種高效的避孕措施，且不增加血栓形成風(fēng)險，但在置入后會增加經(jīng)期出血及腹痛發(fā)病率,而含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器將降低上述風(fēng)險，因此含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器更適合那些接受抗凝治療的RMD患者。

除了SLE或aPL陽性影響RMD患者避孕方式的選擇外，其他影響避孕方式的因素包括:藥物使用，是否合并骨質(zhì)疏松癥或?qū)儆诠琴|(zhì)疏松高風(fēng)險患者。免疫抑制治療并不妨礙避孕方法的選擇，但是含有麥考酚酯的免疫抑制治療可能降低激素避孕藥的避孕效能。宮內(nèi)節(jié)育器是最有效的避孕措施，推薦接受免疫抑制治療的RMD患者使用含銅或含孕激素的宮內(nèi)節(jié)育器避孕。

對于有骨質(zhì)疏松風(fēng)險的RMD患者，指南建議不要使用醋酸甲地孕酮片作為長期避孕措施，因為近兩年來在健康人群使用醋酸甲地孕酮片的研究顯示，骨質(zhì)密度下降7.5%[4]。由于霉酚酸酯可降低血中雌孕激素水平，從而降低口服避孕藥的避孕效能。因此指南推薦服用霉酚酸酯/霉酚酸的RMD患者可以使用宮內(nèi)節(jié)育器避孕或其他兩種避孕措施相結(jié)合的方式避孕(如口服避孕藥與屏障避孕法聯(lián)合)。

2 RMD患者的輔助生殖

RMD患者與正常女性一樣具有受孕能力，隨著年齡增長，部分RMD患者需輔助生殖治療。輔助生殖技術(shù)需卵巢刺激，雌激素水平升高，加重RMD患者疾病活動度。因此建議有輔助生殖需求的RMD患者在沒有出現(xiàn)并發(fā)癥，疾病穩(wěn)定，aPL陰性，使用無致畸藥物期間,盡早接受輔助生殖治療。處于RMD中-重度活動度期的患者建議推遲ART操作。

指南指出，在SLE患者輔助生殖期間，不應(yīng)經(jīng)驗性地增加強的松的劑量，應(yīng)密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)SLE點火效應(yīng)再積極應(yīng)對。因目前沒有研究表明，預(yù)防性使用強的松可預(yù)防SLE患者在輔助生殖期間出現(xiàn)點火效應(yīng)。

對于生育力低下但有妊娠意愿的RMD患者，處于疾病穩(wěn)定期，但aPL陽性，或產(chǎn)科抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome,APS)患者以及血栓性APS患者，指南推薦預(yù)防性使用低分子肝素。對于無癥狀的aPL陽性患者輔助生殖期間，推薦使用預(yù)防量的肝素或低分子肝素治療[5]。

指南對于產(chǎn)科APS仍推薦使用預(yù)防劑量低分子肝素，對于血栓性APS在輔助生殖期間推薦使用治療量的肝素或低分子肝素。指南推薦在卵巢刺激取卵母細(xì)胞或冷凍胚胎期間，患者應(yīng)持續(xù)應(yīng)用必要的免疫抑制劑或生物制品，包括霉酚酸酯或甲氨蝶呤，但應(yīng)除外環(huán)磷酰胺，因為環(huán)磷酰胺可直接影響卵泡成熟。

3 使用環(huán)磷酰胺期間生育力保護(hù)

由于其他治療藥物的出現(xiàn)，目前環(huán)磷酰胺的使用較過去顯著減少，但它仍是重度或危及生命的RMD患者的主要治療藥物，卵巢功能減退是靜脈使用環(huán)磷酰胺治療的潛在遠(yuǎn)期并發(fā)癥。因此，指南建議在環(huán)磷酰胺使用過程中，應(yīng)聯(lián)合使用促性腺激素釋放激素拮抗劑進(jìn)行卵巢保護(hù)。

接受環(huán)磷酰胺治療的男性RMD患者生育力保護(hù)：由于環(huán)磷酰胺可導(dǎo)致不育和長期的性腺受損，因此對于需接受環(huán)磷酰胺治療的男性RMD患者，指南建議應(yīng)提供生育能力保存治療。指南反對使用雄激素進(jìn)行生育力保護(hù)，因為既往在惡性腫瘤接受化療的患者中沒有發(fā)現(xiàn)雄激素的生育力保護(hù)功能[6]。由于治療前精子低溫保存可保留男性生育健康孩子的能力，因此指南推薦對于男性有生育需求且需要接受環(huán)磷酰胺治療的RMD患者先進(jìn)行精子低溫保存。由于環(huán)磷酰胺可損傷減數(shù)分裂后的精子和發(fā)育期的精子，導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳缺陷[7]，因此指南建議在男性接受環(huán)磷酰胺治療前應(yīng)先進(jìn)行生育能力的保存，或在治療結(jié)束至少3個月之后再進(jìn)行受孕[8]。

4 更年期激素替代治療

指南建議,對于絕經(jīng)后沒有SLE，aPL陰性的RMD患者,如果出現(xiàn)嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，在沒有禁忌證的情況下可使用激素替代治療。對于有SLE，但aPL陰性的RMD患者，如出現(xiàn)嚴(yán)重的血管舒縮癥狀，仍推薦激素替代治療。但對于無癥狀的aPL陽性患者，產(chǎn)科APS或血栓性APS，以及接受抗凝治療抗體暫時陰性的APS患者，均反對使用激素替代治療。

5 妊娠：總體評估、咨詢及處理

婦產(chǎn)科醫(yī)師或母胎醫(yī)學(xué)專家需要承擔(dān)RMD患者妊娠期的主要診療工作，風(fēng)濕科醫(yī)師需要了解妊娠生理，以便于和產(chǎn)科醫(yī)生一起識別和治療妊娠期風(fēng)濕性疾病患者。妊娠期的生理變化影響了RMD患者的臨床表現(xiàn)，且妊娠引起的血管容量增加將加劇心、腎功能損傷。妊娠期腎小球濾過率增加50%將使之前存在的蛋白尿惡化。

如圖2所示，指南建議對于準(zhǔn)備妊娠的RMD患者，應(yīng)選擇在疾病靜止期或輕度活動期妊娠以期獲得良好的妊娠結(jié)局[9-13]，同時建議開展多學(xué)科聯(lián)合診療。建議準(zhǔn)備妊娠的RMD患者如果服用孕期禁用藥物應(yīng)及時更換為妊娠期可使用的藥物，并充分評估藥物的有效性及患者對新藥的耐受性，觀察期通常為數(shù)月。

在已妊娠但疾病處于活動期需治療的RMD患者中，推薦啟用或繼用妊娠期可使用的小劑量類固醇治療，因RMD病情活動，或改用大劑量糖皮質(zhì)激素治療均對母胎有潛在不良影響[14]。

在SLE或狼瘡樣綜合征、干燥綜合征、系統(tǒng)性硬化和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者孕前或孕早期監(jiān)測抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體。由于這些抗體的相對持久性和滴度不變性不建議孕期重復(fù)測量檢測。

對于妊娠期硬皮病腎危象，推薦應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑治療，由于疾病未經(jīng)治療所致的母胎死亡風(fēng)險遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于孕期用藥風(fēng)險。硬皮病腎危象孕期發(fā)病非常罕見，且很容易與子癇前期相混淆，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑具有腎臟保護(hù)作用并可以挽救生命[15]，但孕中晚期用此藥可導(dǎo)致羊水過少和永久性的胎兒腎臟損傷，因此僅用于活動性硬皮病腎危象[16]。

指南建議，對于準(zhǔn)備妊娠或已妊娠的SLE患者在孕前或孕早期查狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體，孕期不用重復(fù)檢測。建議所有SLE患者孕期服用羥氯喹，孕前使用者，繼續(xù)使用；孕前未用者，在沒有禁忌的情況下孕期啟用羥氯喹治療。建議所有SLE患者在孕早期開始給予小劑量阿司匹林治療(81或100mg/d)。

由于疾病活動度影響母胎結(jié)局，因此建議至少每3個月通過臨床表現(xiàn)，體格檢查和實驗室檢測結(jié)果來監(jiān)測疾病活動度1次。全血細(xì)胞技術(shù)異常，不同血細(xì)胞計數(shù)異常，尿液分析結(jié)果及尿蛋白/肌酐比值，或抗dsDNA抗體，補體C3或C4水平均可在臨床癥狀出現(xiàn)前預(yù)示著SLE點火效應(yīng)或子癇前期，實驗室監(jiān)測和風(fēng)濕科醫(yī)師隨訪頻率取決于患者的臨床狀態(tài)及用藥情況。

6 妊娠合并抗磷脂抗體陽性患者的治療

如圖2所示，抗磷脂抗體陽性或抗磷脂綜合征(APS)患者孕期需加強監(jiān)測和治療?？沽字贵w是孕期流產(chǎn)及其他妊娠不良結(jié)局的主要危險因素，尤其對于SLE患者[17]。狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體均需要被檢測，狼瘡抗凝物是合并SLE或不合并SLE患者不良妊娠結(jié)局的主要危險因素[17]。其它危險因素包括年輕，血栓史及合并SLE。

圖2 RMD女性孕前評估及孕期處理流程圖

在單純aPL陽性，既不符合產(chǎn)科APS標(biāo)準(zhǔn)，也不符合血栓性APS標(biāo)準(zhǔn)者，指南推薦孕期使用小劑量阿司匹林(81～100mg/d)預(yù)防子癇前期(治療從早孕期開始，早于16周，持續(xù)使用至分娩)，不推薦預(yù)防性使用低分子肝素。

對于產(chǎn)科APS建議聯(lián)合使用小劑量阿司匹林和預(yù)防量肝素(通常為低分子肝素)[18-21]，產(chǎn)后繼續(xù)使用預(yù)防量的低分子肝素6～12周[22]；對于血栓性APS，推薦整個孕期和產(chǎn)后使用小劑量阿司匹林和治療量的低分子肝素。反對在標(biāo)準(zhǔn)治療無效的情況下增加低分子肝素劑量或使用免疫球蛋白治療，或補充強的松，因為對照研究并沒有發(fā)現(xiàn)上述治療措施有利。

最新研究顯示，羥氯喹可降低抗磷脂綜合征相關(guān)并發(fā)癥，因此對于原發(fā)性抗磷脂綜合征患者，指南推薦使用羥氯喹聯(lián)合肝素或低分子肝素和小劑量阿司匹林治療[23]。

在抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性但沒有新生兒III°房室傳導(dǎo)阻滯病史或新生兒狼瘡史的孕婦，指南推薦從孕16～18周開始做連續(xù)的胎兒心臟超聲監(jiān)測直至孕26周。對于既往有胎兒III°房室傳導(dǎo)阻滯或新生兒狼瘡者推薦每周行胎兒心臟超聲檢查直至26周。對于所有抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性的孕婦指南均推薦使用羥氯喹治療。對于抗Ro/SSA或抗-La/SSB抗體陽性且胎兒心臟超聲顯示I～I(xiàn)I°傳導(dǎo)阻滯者，指南建議給予口服地塞米松4mg/d治療。對于III°傳導(dǎo)阻滯(沒有其它心臟炎癥)，反對使用地塞米松治療。

7 藥物選擇

7.1 備孕男性用藥選擇 如表1所示，備孕男性用藥關(guān)注點與備孕女性不同，備孕男性用藥關(guān)注生育力和藥物致畸性，但是目前有關(guān)備孕男性用藥對胎兒影響的報道較少。研究發(fā)現(xiàn)，男性使用環(huán)磷酰胺可能影響精子產(chǎn)生或使精子發(fā)生DNA突變[24]，因此RMD男性患者需在備孕前3個月停用環(huán)磷酰胺。由于沙利度胺在男性精液中可檢測出來，且在孕婦用藥中發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重致畸性[25]，因此建議RMD男性至少停用沙利度胺1個月后再備孕。

表1 備孕的男性風(fēng)濕關(guān)節(jié)疾病患者推薦用藥

建議備孕的男性RMD患者繼續(xù)使用羥氯喹，硫唑嘌呤或巰基嘌呤,秋水仙堿,腫瘤壞死因子抑制劑[26-27]。同時推薦備孕的男性RMD患者繼續(xù)使用甲氨蝶呤、霉酚酸酯、來氟米特、柳氮磺吡啶、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、非甾體類消炎藥、IL-1受體拮抗劑和利妥昔單抗。

7.2 備孕女性用藥選擇 如表2所示，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺具有致畸性，指南強烈推薦女性備孕前3個月停用上述藥物[28-30]。已發(fā)表的有關(guān)藥物停用時間的報道不一致，但是停用時間至少1個月，最常見的是停用3個月，停用時間建議需考慮藥物的致畸性和停藥后觀察疾病活動度的時間。

對于使用來氟米特的女性，孕前或剛確定妊娠時，如果血中可測出藥物代謝物，指南建議盡快給予考來烯胺(消膽胺)洗脫。在備孕期及孕期均不建議使用環(huán)磷酰胺，但RMD患者在妊娠中晚期一旦出現(xiàn)危急生命的并發(fā)癥，仍可考慮環(huán)磷酰胺治療[31]。

指南強烈建議治療RMD的羥氯喹、硫唑嘌呤或巰基嘌呤、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶整個孕期均可使用[32-35]。鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(他克莫司和環(huán)孢素)以及非甾體類消炎藥(NSAIDs)均為孕期可使用藥物[29]。

NSAIDs可致卵泡不破裂綜合征，導(dǎo)致不孕。指南建議如果患者出現(xiàn)受孕困難，考慮到NSAIDs藥物有引起“卵泡不破裂綜合征”從而引起不孕的可能性，在疾病能控制的前提下，指南推薦孕前停用NSAIDs[36]。由于NSAIDs類藥物在孕晚期可導(dǎo)致胎兒動脈導(dǎo)管提前閉合，因此在孕晚期也反對使用[37]。指南推薦在早中孕期使用NSAIDs類藥物而非環(huán)氧酶-2抑制劑，由于后者缺乏孕期使用的臨床數(shù)據(jù)。

如果有臨床指征，指南推薦整個孕期給予小劑量糖皮質(zhì)激素治療(≤10mg/d強的松或等價無氟激素)。反對(非絕對的)在陰道分娩時給予應(yīng)激劑量的糖皮質(zhì)激素，但對于剖宮產(chǎn)，推薦給予應(yīng)激量的糖皮質(zhì)激素治療。

在一定條件下，備孕和孕期可繼續(xù)使用腫瘤壞死因子抑制劑[38-39]。由于賽妥珠單抗不含有Fc鏈，胎盤轉(zhuǎn)運率很少[40]。因此指南強烈推薦孕前和孕期持續(xù)使用賽妥珠單抗。

備孕期，條件推薦繼續(xù)使用IL-1受體拮抗劑、貝利木單抗、阿貝西普、托珠單抗、蘇金單抗、優(yōu)特克單抗，利妥昔單抗。但一旦發(fā)現(xiàn)妊娠，應(yīng)立即停用。但在孕期母體出現(xiàn)危急生命并發(fā)癥或器官功能嚴(yán)重受損失時，推薦可繼續(xù)使用利妥昔單抗。

8 哺乳期用藥

美國兒科協(xié)會建議前6個月純母乳喂養(yǎng)[41-43]，且繼續(xù)母乳喂養(yǎng)至1歲[44]。風(fēng)濕免疫疾病患者產(chǎn)后會經(jīng)歷點火效應(yīng)且需要治療，因此需認(rèn)真平衡哺乳期用藥和新生兒通過乳汁藥物暴露的風(fēng)險。乳汁中藥物含量常用相對嬰兒劑量表達(dá)(嬰兒劑量/母親劑量)，該值<10%被界定為安全的。

如表2所示，指南建議RMD患者如果愿意且能夠母乳喂養(yǎng)，臨床應(yīng)予以鼓勵，同時建議繼續(xù)服用藥物控制疾病活動。羥氯喹、秋水仙堿、柳氮磺胺吡啶、利妥昔單抗和腫瘤壞死因子抑制劑均是強烈推薦的哺乳期可使用的藥物。對于服用強的松量<20mg/d(或服用等價非氟糖皮質(zhì)激素)者，也可進(jìn)行母乳喂養(yǎng)，但對于服用強的松≥20mg/d者，指南推薦推遲母乳喂養(yǎng)或丟棄激素使用4h內(nèi)的乳汁。

表2 孕前用藥、孕期及哺乳期用藥

條件推薦硫唑嘌呤或巰基嘌呤，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，非甾體抗炎藥和生物制劑(IL-1受體拮抗劑、利妥昔單抗、貝利木單抗、阿貝西普、托珠單抗、蘇金單抗和優(yōu)特克單抗)也可作為哺乳期可使用的藥物[45-47]。

強烈反對哺乳期使用環(huán)磷酰胺、來氟米特、霉酚酸酯和沙利度胺。條件反對哺乳期使用甲氨蝶呤，因甲氨蝶呤雖然乳汁分泌少，但藥物可以在新生兒組織中產(chǎn)生堆積效應(yīng)[48-49]。

9 結(jié) 語

RMD患者生殖健康問題是所有風(fēng)濕病專家和婦產(chǎn)科醫(yī)生共同關(guān)注的。ACR的RMD指南在RMD患者避孕、備孕、妊娠、哺乳及子代健康方面均有涉及，對于我國RMD患者規(guī)范治療方面具有一定參考價值。但另一方面，該指南是針對美國及相關(guān)地區(qū)的RMD患者制定的，與我國的RMD流行病學(xué)特點及患者對治療用藥的接受程度存在一定差異，因此在臨床工作過程中，仍應(yīng)結(jié)合我國國情與患者需求，根據(jù)我國現(xiàn)有的相關(guān)疾病指南，為每例患者制定個性化治療方案。