文 軍，張永軍，陳 群，譚勇平

(湖南省郴州市第一人民醫(yī)院急診科，湖南 郴州 423000)

膿毒癥是指因感染而導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)，具有較高的發(fā)病率，其致死率高達(dá)30%～70%[1]。急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)是指患者因重癥胰腺炎、有害氣體吸入、膿毒癥等非心源性致病因素而導(dǎo)致的呼吸窘迫，受累最嚴(yán)重的器官為肺臟，具有較高的發(fā)病率，膿毒癥并發(fā)ARDS的致死率高達(dá)40%左右[2]。內(nèi)皮細(xì)胞是反映肺損傷最快的細(xì)胞，在ARDS的發(fā)病過(guò)程中肺血管和肺泡表面的內(nèi)皮細(xì)胞起到重要作用。血管生成素2(angiopoietin-2,Ang-2)是由內(nèi)皮細(xì)胞合成，是血管形成因子，與ARDS的肺血管神經(jīng)性水腫密切相關(guān)[3]。細(xì)胞黏附連接可維持內(nèi)皮屏障的完整，而維持內(nèi)皮細(xì)胞重要結(jié)構(gòu)的是血管內(nèi)皮鈣黏蛋白(vascular endothelial cadherine,VE-Cad)與連環(huán)蛋白組成的復(fù)合體[4]。本文以膿毒癥并發(fā)ARDS患者為研究，比較VE-Cad、Ang-2水平變化，并分析二者對(duì)預(yù)后的診斷價(jià)值。現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)告如下。

1 資 料 與 方 法

1.1一般資料 選取2016年1月—2019年12月在我院診治的膿毒癥并發(fā)ARDS患者79例作為研究對(duì)象，男性51例，女性28例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)診斷均為膿毒癥，符合2016年國(guó)際膿毒癥定義中的診斷標(biāo)準(zhǔn)和病情判斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且200 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)<氧合指數(shù)[動(dòng)脈血氧分壓(partial pressure of oxygen,PaO2)/吸入氧濃度(fraction of inspiration,FiO2)]≤300 mmHg為輕度；100 mmHg18歲；③均并發(fā)ARDS。排除標(biāo)準(zhǔn)：①活動(dòng)性出血、惡性腫瘤、結(jié)核病等疾病者；②妊娠期及哺乳期的女性；③臨床資料不完整者；④中途退出本研究者。按照病情嚴(yán)重程度將患者分為3組：①輕度組28例，男性18例，女性10例，年齡23～77歲，平均(54.56±13.25)歲，基礎(chǔ)疾病種類：慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓17例，糖尿病11例，慢性腎病8例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病8例；②中度組30例，男性19例，女性11例，年齡24～79歲，平均(53.94±13.57)歲，基礎(chǔ)疾病種類：慢性阻塞性肺疾病5例，高血壓15例，糖尿病14例，慢性腎病9例，慢性肝病3例，自身免疫性疾病2例；③重度組21例，男性14例，女性7例，年齡25～78歲，平均(54.74±14.27)歲，基礎(chǔ)疾病種類：慢性阻塞性肺疾病2例，高血壓15例，糖尿病13例，慢性腎病7例，慢性肝病2例，自身免疫性疾病4例。3組性別、年齡等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。4周后按照預(yù)后情況分為存活組46例和死亡組33例。存活組男性30例，女性16例；年齡26～78歲，平均(54.72±16.14)歲；基礎(chǔ)疾病種類：慢性阻塞性肺疾病7例，高血壓24例，糖尿病26例，慢性腎病15例，慢性肝病6例，自身免疫疾病7例。死亡組男性21例，女性12例；年齡23～79歲，平均(53.89±17.18)歲；基礎(chǔ)疾病種類：慢性阻塞性肺疾病4例，高血壓23例，糖尿病12例，慢性腎病9例，慢性肝病2例，自身免疫疾病2例。比較各組的性別、年齡等各項(xiàng)資料，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 于入院第2天清晨空腹抽取靜脈血5 mL，采用3 000 r/min離心機(jī)進(jìn)行10 min離心處理，選取上清血液保存待測(cè)(-70 ℃)。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VE-Cad、Ang-2水平，試劑盒源自上海宇淳生物科技有限公司。

1.3觀察指標(biāo) 比較輕度組、中度組、重度組血清VE-Cad、Ang-2水平，比較存活組和死亡組血清VE-Cad、Ang-2水平，分析血清VE-Cad、Ang-2的相關(guān)性，分析血清VE-Cad、Ang-2對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的診斷價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析和LSD-t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson分析；多因素分析采用二元Logistic回歸；診斷價(jià)值通過(guò)受試者工作特征(receiver operator characteristic curve，ROC)曲線評(píng)估，曲線下面積(area under curve，AUC)0.5～0.7時(shí)診斷準(zhǔn)確性低，0.7～0.9時(shí)有一定準(zhǔn)確性，>0.9準(zhǔn)確性較高。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1血清VE-Cad、Ang-2水平比較 中度組、重度組的VE-Cad、Ang-2水平顯著較輕度組高(P<0.05)，重度組顯著較中度組高(P<0.05)，說(shuō)明隨著病情的加重，VE-Cad、Ang-2水平呈上升趨勢(shì)，見(jiàn)表1。存活組VE-Cad、Ang-2水平顯著較死亡組低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2血清VE-Cad、Ang-2的相關(guān)性 經(jīng)Pearson分析，VE-Cad與Ang-2呈正相關(guān)(r=0.632，P<0.001)。

2.3膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的多因素分析 死亡組賦值為1，存活組賦值為0，經(jīng)二元Logistic回歸分析，VE-Cad是影響膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表1 不同程度膿毒癥并發(fā)ARDS血清VE-Cad、Ang-2水平比較Table 1 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels in patients with ARDS complicated by sepsis of different degrees

表2 存活組和死亡組血清VE-Cad、Ang-2水平比較Table 2 Comparison of serum VE-Cad and Ang-2 levels between survival group and death group

表3 影響膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的多因素二元Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of multiple factors influencing the prognosis of sepsis complicated with ARDS

2.4血清VE-Cad、Ang-2對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的診斷價(jià)值 ROC曲線分析顯示，VE-Cad、Ang-2預(yù)測(cè)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC分別為0.906、0.690，見(jiàn)表4、圖1。將VE-Cad、Ang-2納入Logistic回歸分析，根據(jù)回歸結(jié)果中的回歸系數(shù)值擬合二者聯(lián)合診斷的數(shù)值計(jì)算公式：二者聯(lián)合=VE-Cad+(-0.018/3.585)×Ang-2，經(jīng)SPSS22.0統(tǒng)計(jì)得出聯(lián)合數(shù)據(jù)。進(jìn)一步分析顯示，二者聯(lián)合預(yù)測(cè)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC為0.912，預(yù)測(cè)患者預(yù)后準(zhǔn)確性較高。

依據(jù)AUC及標(biāo)準(zhǔn)誤，采用Z檢驗(yàn)AUC差異。如Ang-2與VE-Cad的AUC比較(Z=3.071，P=0.002)。檢驗(yàn)顯示：二者聯(lián)合與Ang-2的AUC比較：Z=3.266，P=0.001；二者聯(lián)合與VE-Cad的AUC比較：Z=0.130，P=0.897。

根據(jù)最佳臨界值，當(dāng)VE-Cad為3.805 μg/L時(shí)，其敏感度87.9%，特異度84.8%；當(dāng)Ang-2為317.275 ng/L時(shí)，其敏感度45.5%，特異度89.1%；當(dāng)二者聯(lián)合為2.365時(shí)，其敏感度84.8%，特異度80.4%。見(jiàn)表4。

表4 血清VE-Cad、Ang-2診斷膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC、敏感度、特異度比較Table 4 Comparison of AUC, sensitivity and specificity of VE-Cad and Ang-2 in the diagnosis of sepsis complicated with ARDS

圖1 血清VE-Cad、Ang-2診斷膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的ROC曲線分析

3 討 論

當(dāng)發(fā)生膿毒癥時(shí)，大量的中性粒細(xì)胞被過(guò)度激活，破壞肺泡的毛細(xì)血管屏障，增加微血管的通透性，使液體滲漏到肺泡腔而造成肺水腫。呼吸道是膿毒癥最常見(jiàn)的感染源，而膿毒癥患者炎癥因子最先攻擊的靶器官是肺臟，因而更易伴發(fā)急性肺損傷(acute lung injury,ALI)，并發(fā)展為ARDS[6-7]。膿毒癥并發(fā)ARDS患者均存在血管內(nèi)皮損傷，患者肺部氧交換能力不足，血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致氧氣需求量和供應(yīng)量失衡，使局部組織氧負(fù)載增加，嚴(yán)重?fù)p傷肺部毛細(xì)血管，造成肺不張、肺水腫等，甚至可能導(dǎo)致其他臟器功能發(fā)生障礙，導(dǎo)致不良預(yù)后發(fā)生[8-10]。

VE-Cad由多個(gè)含疏氨基酸組成，在局部纖維蛋白酶末端磷酸化過(guò)程中起到重要作用。洪秀芳等[11]研究表明，可通過(guò)調(diào)節(jié)膿毒癥心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞Src/VE-cadherin通路VE-Cad蛋白的表達(dá)，調(diào)節(jié)細(xì)胞通透性。本研究采用氧合指數(shù)將患者分為輕度、中度和重度三組，與其他診斷標(biāo)準(zhǔn)相比診斷過(guò)程簡(jiǎn)單、可行性較強(qiáng)、客觀性較好，且更為操作方便[12]。本研究結(jié)果顯示，血清VE-Cad水平比較：輕度組<中度組<重度組，可見(jiàn)VE-Cad水平隨著膿毒癥并發(fā)ARDS病情的嚴(yán)重程度的加重而升高。對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)79例患者死亡30例，病死率約為41.77%，與過(guò)往的40%左右的致死率相差不大。本研究結(jié)果還顯示，存活組VE-Cad水平明顯低于死亡組，可見(jiàn)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后越差，VE-Cad水平越高。經(jīng)二元Logistic回歸分析，VE-Cad是影響膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的獨(dú)立影響因素；ROC曲線顯示，VE-Cad診斷膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC分別為0.906，診斷價(jià)值均較高，敏感度、特異度分別為87.9%、84.8%。提示VE-Cad對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后具有較高的診斷價(jià)值。

Ang-2由內(nèi)皮細(xì)胞分泌合成，有氨基酸496個(gè)，在染色體8p21上，作用于內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體Tie-2，從而使其與Ang-1的結(jié)合受阻，導(dǎo)致增加血管通透性，使血管發(fā)生滲漏[13]。Ang-1通過(guò)與受體Tie-2結(jié)合，激活Tie-2，維持內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性。靜息狀態(tài)下Ang-2較少，當(dāng)受到刺激時(shí)會(huì)激活內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致Ang-2的合成與分泌增加，提示Ang-2可能成為內(nèi)皮功能失調(diào)和激活的指標(biāo)[14]。有研究表明，Ang-2與白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥細(xì)胞呈正相關(guān)，說(shuō)明高表達(dá)的Ang-2可反映炎癥狀態(tài)[15]。經(jīng)Pearson分析，VE-Cad與Ang-2呈正相關(guān)，提示VE-Cad水平升高時(shí)，Ang-2也會(huì)隨之升高。本研究結(jié)果顯示，血清Ang-2水平比較：輕度組<中度組<重度組；存活組的Ang-2水平顯著低于死亡組；ROC曲線顯示，Ang-2診斷膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC分別為0.690，明顯低于Ang-2，敏感度、特異度分別為45.5%、89.1%。提示

膿毒癥并發(fā)ARDS病情越嚴(yán)重、預(yù)后越差A(yù)ng-2水平越高，但Ang-2對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的診斷價(jià)值較低。

此外，本研究聯(lián)合診斷數(shù)據(jù)顯示，VE-Cad、Ang-2二者聯(lián)合診斷膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后的AUC為0.912，明顯高于Ang-2，診斷價(jià)值均較高，敏感度、特異度分別為84.8%、80.4%，可對(duì)Ang-2單項(xiàng)檢測(cè)中敏感度或特異度低的問(wèn)題進(jìn)行彌補(bǔ)。因此，臨床上可加強(qiáng)血清VE-Cad、Ang-2的監(jiān)測(cè)，提高綜合診斷效能，從而改膿毒癥并發(fā)ARDS患者的預(yù)后。

綜上所述，膿毒癥并發(fā)ARDS病情越嚴(yán)重VE-Cad、Ang-2水平越高，且死亡患者VE-Cad、Ang-2水平較高，VE-Cad、二者聯(lián)合對(duì)膿毒癥并發(fā)ARDS預(yù)后具有較高的診斷價(jià)值，其中二者聯(lián)合的診斷價(jià)值最高。