張東海，馬秀華，剛 君，王 英，趙留莊

(首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院/北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)，北京 102600， zhangdonghai58@126.com)

面對(duì)新冠肺炎疫情，廣大醫(yī)務(wù)工作者、醫(yī)學(xué)科研工作者義無(wú)反顧地積極投身到抗疫前線(xiàn)。鑒于新冠肺炎的“突發(fā)性、復(fù)雜性、新穎性、災(zāi)難性、未知性”，多種臨床試驗(yàn)催生而來(lái)。截至2020年3月19日00時(shí)00分，共有487項(xiàng)研究者發(fā)起的關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(yàn)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)[1]。本文依據(jù)注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的分析，對(duì)其科學(xué)性、可行性以及醫(yī)學(xué)倫理問(wèn)題進(jìn)行簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)。

1 主要分析數(shù)據(jù)來(lái)源及方法

主要分析數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心網(wǎng)站：www.chictr.org.cn(更新至北京時(shí)間2020年3月19日00時(shí)00分)[1]；新冠肺炎實(shí)時(shí)疫情追蹤分析：https://www.360kuai.com/mob/subject/400?sign=360_3fd3b9d4(截至2020年3月19日00時(shí)00分)[2]。根據(jù)在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心-新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引”注冊(cè)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)題目，逐條分析項(xiàng)目注冊(cè)單位、注冊(cè)題目分類(lèi)以及研究?jī)?nèi)容與方向等，用Excel表進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量

從2020年1月23日武漢市金銀潭醫(yī)院在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)第1項(xiàng)關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000029308)到2020年3月18日湖南省人民醫(yī)院注冊(cè)的第487項(xiàng)臨床試驗(yàn)(ChiCTR2000030941)，截至2020年3月19日00時(shí)00分，8周內(nèi)(56天)共有487項(xiàng)關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(yàn)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)。以周為單位分段分析487項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)時(shí)間段與注冊(cè)量的關(guān)系(見(jiàn)圖1)，可見(jiàn)在第4周、8周有兩個(gè)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量高峰期。

圖1 不同時(shí)間段(周)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量

2.2 按照研究目的對(duì)注冊(cè)的487項(xiàng)臨床試驗(yàn)分類(lèi)

除發(fā)病機(jī)理、診斷技術(shù)、流行病學(xué)、心理衛(wèi)生、康復(fù)理療5項(xiàng)(共190項(xiàng))外，大部分研究直接與臨床藥物或醫(yī)療器械干預(yù)相關(guān)(297項(xiàng))，在流行病學(xué)項(xiàng)目類(lèi)也有3項(xiàng)與臨床藥物(診治研究、預(yù)防用藥)相關(guān),即61.60%的臨床試驗(yàn)與干預(yù)相關(guān)(見(jiàn)表1)。

表1 注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目數(shù)量

2.3 不同地域醫(yī)療科研單位的臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量與地域來(lái)源比較

從表2可見(jiàn)，有205個(gè)不同級(jí)別單位共注冊(cè)487項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目[1]。分析臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量與地域新冠肺炎確診人數(shù)之間的關(guān)系(見(jiàn)表3)，可見(jiàn)除去臺(tái)灣地區(qū)，其他33個(gè)省份的醫(yī)療科研單位中有25個(gè)在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了關(guān)于新冠肺炎的臨床試驗(yàn)注冊(cè)；有8個(gè)省份未見(jiàn)到注冊(cè)，其中云南、甘肅與海南確診病例超過(guò)100例，其他5個(gè)省份確診病例數(shù)均低于100例。確診病例數(shù)均低于100例的省份吉林注冊(cè)3項(xiàng)、內(nèi)蒙古注冊(cè)1項(xiàng)(蒙藥)。

表2 臨床試驗(yàn)項(xiàng)目注冊(cè)單位級(jí)別分析

從表3還可看到，臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量與地域新冠肺炎確診人數(shù)有一定相關(guān)性，但與該地域的醫(yī)療科研單位密集程度也有相關(guān)性。在注冊(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)量排名前13位的省份中，確診病例高于500例的11個(gè)省份均在列，上海、北京的確診病例人數(shù)排名在10位以后，但臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)量排名分別為第4名、第6名。

根據(jù)在“中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心-新型冠狀病毒肺炎臨床研究索引”[1]注冊(cè)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)題目資料梳理，有24個(gè)省份注冊(cè)的臨床試驗(yàn)中涉及干預(yù)性臨床試驗(yàn)有300項(xiàng)。按照省份與當(dāng)?shù)卮_診病例數(shù)[2]理論推算(即可能的最大值)，全國(guó)平均每個(gè)干預(yù)性臨床試驗(yàn)最多可納入271例患者。范圍為13～827例。

表3 臨床試驗(yàn)的注冊(cè)數(shù)量地域來(lái)源及與該地域新冠肺炎確診病例數(shù)量之間的關(guān)系

2.4 注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目分析

第一，診斷技術(shù)研究共39項(xiàng)。其中傳統(tǒng)技術(shù)應(yīng)用14項(xiàng)(超聲技術(shù)應(yīng)用8項(xiàng)，影像學(xué)6項(xiàng))；新興技術(shù)25項(xiàng) ，包括人工智能數(shù)據(jù)收集6項(xiàng)，基因檢測(cè)技術(shù)14項(xiàng)，血清學(xué)診斷3項(xiàng)，質(zhì)譜分析技術(shù)應(yīng)用1項(xiàng)，納米鼻及其引申技術(shù)1項(xiàng) 。

第二，醫(yī)療器械干預(yù)研究共26項(xiàng)，包括氣管鏡技術(shù)3項(xiàng)，氫氣吸入方法2項(xiàng)，體外膜肺氧合技術(shù)3項(xiàng)，呼吸機(jī)技術(shù)6項(xiàng)，超短波技術(shù)應(yīng)用1項(xiàng)，氣管插管方法研究2項(xiàng)，人工腎及吸附技術(shù)應(yīng)用7項(xiàng)，醫(yī)用三氧自體血療法2項(xiàng)。

第三，流行病學(xué)調(diào)查共75項(xiàng)。其中：①臨床流行病學(xué)調(diào)查54項(xiàng)，包括不同角度的臨床特征分析、包括隊(duì)列研究34項(xiàng)；預(yù)后分析及預(yù)警模型(預(yù)后分析12項(xiàng)；預(yù)警模型8項(xiàng))；②一般流行病學(xué)調(diào)查分析12項(xiàng)：針對(duì)健康人群3項(xiàng)，對(duì)其他疾病人群健康的影響4項(xiàng)，居民生活品質(zhì)調(diào)查(香港)與疫情對(duì)老年人健康的影響各1項(xiàng)；針對(duì)醫(yī)護(hù)人員3項(xiàng)；③中醫(yī)證候流行病學(xué)4項(xiàng)；④預(yù)防研究5項(xiàng)，研究?jī)?nèi)容包括醫(yī)院工作人員預(yù)防性用藥；醫(yī)護(hù)感染率及心理健康情況的影響；大學(xué)生和護(hù)理專(zhuān)業(yè)學(xué)生居家運(yùn)動(dòng)處方；“胃鏡隔離面罩”防護(hù)。

第四，心理衛(wèi)生及相關(guān)調(diào)查研究共38項(xiàng)。其中中醫(yī)心理療法3項(xiàng)(其中2項(xiàng)為同一大單位、不同時(shí)間列項(xiàng)、項(xiàng)目名稱(chēng)相同)；心理狀況調(diào)查30項(xiàng)：針對(duì)醫(yī)務(wù)工作者17項(xiàng)、女性月經(jīng)期1項(xiàng)、普通人群6項(xiàng)、大學(xué)生3項(xiàng)、普通住院人群3項(xiàng)；患者心理狀態(tài)干預(yù)5項(xiàng)。

第五，康復(fù)及理療技術(shù)應(yīng)用17項(xiàng)，其中肺康復(fù)3項(xiàng)；傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)及保健繼承應(yīng)用14項(xiàng)(艾灸2項(xiàng)、針灸1項(xiàng)、推拿1項(xiàng)、八段錦1項(xiàng)、太極拳1項(xiàng)、氣功2項(xiàng)、六字訣2項(xiàng)、八段操3項(xiàng)、步行訓(xùn)練1項(xiàng))。

第六，綜合性治療研究項(xiàng)目19項(xiàng)，其中有3家單位注冊(cè)“激素類(lèi)研究項(xiàng)目”3項(xiàng)(包括治療研究、小劑量應(yīng)用研究、應(yīng)用時(shí)機(jī)研究)。另有面向非新冠肺炎“感冒患者”的研究1項(xiàng)。

第七，其他藥物應(yīng)用研究共30項(xiàng)。涉及藥物包括硫辛酸注射液(治療周?chē)窠?jīng)炎)、甘草酸二銨腸溶膠囊(保肝藥)、維生素C、微生態(tài)制劑類(lèi)、櫞酸鉍鉀膠囊(胃藥)、曲尼司特(抗變態(tài)反應(yīng)藥物)、雙嘧達(dá)莫(潘生丁)、吸入用乙酰半胱氨酸溶液(治療濃稠粘液分泌物過(guò)多的呼吸道疾病)、來(lái)氟米特(免疫調(diào)節(jié)劑)、吡非尼酮(抗肺纖維化藥物,2項(xiàng))、注射用舒拉明鈉(抗寄生蟲(chóng)藥物)、可利霉素(抗生素)、鹽酸杰克替尼片(抗腫瘤藥物)，普洛靜(依諾肝素鈉)，烏司他丁(酶抑制劑，2項(xiàng))、β-葡聚糖益生菌復(fù)合粉、右美托咪定、3%過(guò)氧化氫含漱液，大豆水提物(該項(xiàng)撤銷(xiāo))。

第八，生物制品與血制品研究共59項(xiàng)，其中抗體類(lèi)21項(xiàng)：恢復(fù)期血漿應(yīng)用10個(gè)單位注冊(cè)12項(xiàng)，其中：武漢某區(qū)醫(yī)院注冊(cè)3項(xiàng)；單克隆抗體研究9個(gè)單位注冊(cè)9項(xiàng)；血制品22項(xiàng)：干細(xì)胞及其制品應(yīng)用研究18個(gè)單位注冊(cè)17項(xiàng)，其中由醫(yī)療公司注冊(cè)的項(xiàng)目4項(xiàng)；臍帶血及其制品應(yīng)用研究5項(xiàng)，其中某健康管理咨詢(xún)有限公司申報(bào)3項(xiàng)(該公司注冊(cè)的6項(xiàng)臨床研究均為生物制品類(lèi)，均撤項(xiàng))；其他生物制品16項(xiàng)：各種細(xì)胞因子13項(xiàng)：干擾素5項(xiàng)，免疫刺激劑(聚肌胞、滅活分枝桿菌疫苗、基因重組嵌合DC疫苗)3項(xiàng)，不同細(xì)胞因子4項(xiàng)，NK細(xì)胞1項(xiàng)；抗衰活性?xún)龈煞垲w粒1項(xiàng)；抗病毒多肽1項(xiàng)；GD31治療(1項(xiàng))。

第九，抗病毒藥物治療研究共注冊(cè)53項(xiàng)臨床研究，其中：觀(guān)察單一抗病毒藥物(包括復(fù)方制劑)療效35項(xiàng)，涉及藥物包括：洛匹那韋/利托那韋(1項(xiàng))、阿茲夫定片(4項(xiàng))、特力阿扎維林(2項(xiàng))、雙氫青蒿素哌喹(1項(xiàng))、阿比多爾(2項(xiàng))、法匹拉韋(4項(xiàng))、磷酸氯喹(11.5項(xiàng))、羥氯喹(8.5項(xiàng))、氯喹(1項(xiàng))；兩種或多種抗病毒藥物聯(lián)合治療5項(xiàng)：洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋(1項(xiàng))，利托那韋聯(lián)合戈諾衛(wèi)(1項(xiàng))，利托那韋聯(lián)合達(dá)諾瑞韋鈉片(1項(xiàng))，法匹拉韋聯(lián)合巴洛沙韋酯片(1項(xiàng))，洛匹那韋/利托那韋片聯(lián)合氯喹(1項(xiàng))；抗病毒藥物之間比較4項(xiàng)：洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾、ASC09/利托那韋復(fù)方片等3種藥物比較1項(xiàng)；磷酸氯喹與硫酸羥氯喹比較、洛匹那韋/利托那韋(克力芝)對(duì)比巴洛沙韋酯聯(lián)合法匹拉韋、ASC09/利托那韋復(fù)方片比較洛匹那韋/利托那韋各1項(xiàng)；抗病毒與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用8項(xiàng)：洛匹那韋/利托那韋片+喜炎平注射液；利托那韋+ 戈諾衛(wèi)+中西醫(yī)結(jié)合；洛匹那韋/利托那韋+干擾素-α2b；洛匹那韋/利托那韋片或達(dá)蘆那韋/考比司他聯(lián)合胸腺肽a1聯(lián)合治療；洛匹那韋/利托那韋+阿比多爾+重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射液聯(lián)合；抗病毒藥物+Ⅰ型IFN+抑炎因子TFF2；法匹拉韋片聯(lián)合托珠單抗；干擾素聯(lián)合利巴韋林；抗病毒藥物回顧性綜合評(píng)價(jià)1項(xiàng)。在上述研究中，涉及的抗病毒藥物種類(lèi)包括：洛匹那韋/利托那韋復(fù)方制劑(10項(xiàng))、 ASC09/利托那韋復(fù)方片(2項(xiàng))、達(dá)蘆那韋/考比司他復(fù)方制劑(1項(xiàng))、恩曲他濱(FTC)/丙酚替諾福韋復(fù)方制劑(1項(xiàng))；單藥臨床研究有13種：磷酸氯喹(12項(xiàng))，羥氯喹(9項(xiàng))、法匹拉韋(6項(xiàng))、阿茲夫定片(4項(xiàng))、阿比多爾(4項(xiàng))、利托那韋(3項(xiàng))、特力阿扎維林(2項(xiàng))、氯喹(2項(xiàng))、巴洛沙韋酯片(2項(xiàng))、戈諾衛(wèi)(2項(xiàng))、GD31治療(1項(xiàng))、雙氫青蒿素哌喹(1項(xiàng))、達(dá)諾瑞韋鈉片(1項(xiàng))。

第十，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)研究方面，其中，中西醫(yī)結(jié)合研究共注冊(cè)22項(xiàng)；中成藥研究19項(xiàng)，涉及藥物：連花清瘟膠囊、雙黃連、金葉敗毒顆粒、八寶丹、抗病毒顆粒、痰熱清膠囊、金銀花口服液、咳速停糖漿、咳清膠囊、含吐根酊小兒化痰止咳顆粒、香雪抗病毒口服液、五指防冠方、火神顆粒、清瘟敗毒飲、復(fù)方魚(yú)腥草合劑、荊銀顆粒、六神丸、復(fù)方魚(yú)腥草合劑、固表解毒靈、漢麻膠囊、中成藥活草松茸制劑、鐵皮石斛制劑；固腎定喘丸；銀翹藿樸退熱合劑(新冠2號(hào))、荊防藿樸解毒合劑(新冠3號(hào))；中藥注射劑11項(xiàng)。涉及藥物：血必凈注射液(2項(xiàng))、喜炎平注射液(2項(xiàng))、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、注射用七葉皂苷鈉、參芪扶正注射液、參附注射液、蟾酥注射液、莪術(shù)油注射液；共注冊(cè)48項(xiàng)中醫(yī)藥臨床研究，涉及中藥預(yù)防、心理干預(yù)、生存質(zhì)量、康復(fù)等多個(gè)方面；蒙藥研究1項(xiàng)。

2.5 撤銷(xiāo)項(xiàng)目

被撤銷(xiāo)項(xiàng)目共44項(xiàng)(占注冊(cè)項(xiàng)目的9.0%)。

按地域分類(lèi)，廣東13項(xiàng)(注冊(cè)56項(xiàng))，湖北7項(xiàng)(注冊(cè)145項(xiàng))，重慶7項(xiàng)(注冊(cè)12項(xiàng)，撤銷(xiāo)率58.3%)，貴州5項(xiàng)(注冊(cè)7項(xiàng)，撤銷(xiāo)率71.42%)，陜西6項(xiàng)(注冊(cè)8項(xiàng)，撤銷(xiāo)率75.00%)，江蘇3項(xiàng)(注冊(cè)12項(xiàng)，撤銷(xiāo)率25.00%)，江西1項(xiàng)(注冊(cè)10項(xiàng))，安徽1項(xiàng)(注冊(cè)10項(xiàng))，黑龍江1項(xiàng)(注冊(cè)5項(xiàng))。

按項(xiàng)目分類(lèi)，醫(yī)療器械干預(yù)(2項(xiàng))、抗病毒治療藥物觀(guān)察(8項(xiàng))、生物制劑(9項(xiàng))、托珠單抗+丙種球蛋白+人工腎聯(lián)合研究(1項(xiàng))、臨床流行病學(xué)(5項(xiàng))、其他藥物(維生素C、大豆水提物、火神顆粒、復(fù)方魚(yú)腥草、蟾酥注射液)、中醫(yī)藥(2項(xiàng))、心理衛(wèi)生(5項(xiàng))、診斷學(xué)(3項(xiàng))；另有發(fā)病機(jī)理、理療(八段錦)，等。按單位級(jí)別，縣級(jí)項(xiàng)目4個(gè)、市級(jí)8個(gè)、公司類(lèi)7個(gè)、省級(jí)25個(gè)。

2.6 涉及預(yù)防用藥的9項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目(見(jiàn)表4)

表4 涉及預(yù)防用藥的9項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目

3 項(xiàng)目分析

3.1 面對(duì)疫情積極開(kāi)展多方面科學(xué)研究

從2020年1月23日00時(shí)00分到2020年3月19日00時(shí)00分共有1645項(xiàng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)，其中 29.60%(487/1645)是關(guān)于新冠肺炎的研究。56天分為8周，臨床試驗(yàn)注冊(cè)的出現(xiàn)第4周(101項(xiàng))與第8周(102項(xiàng))兩個(gè)高峰。提示廣大醫(yī)務(wù)工作者面對(duì)新冠肺炎這一突發(fā)疫情，在投身抗擊新冠肺炎第一線(xiàn)、積極開(kāi)展臨床治療搶救工作的同時(shí)，也展開(kāi)了針對(duì)新冠肺炎的相關(guān)的科學(xué)探索與臨床研究(第一個(gè)注冊(cè)高峰)；隨之進(jìn)入對(duì)科學(xué)問(wèn)題的整理、總結(jié)階段(第二個(gè)注冊(cè)高峰)。

有些注冊(cè)項(xiàng)目貼近臨床、科學(xué)性也較高，如，①診斷技術(shù)研究類(lèi)，從注冊(cè)項(xiàng)目題目看，該類(lèi)研究整體上具備科學(xué)性、可行性，部分項(xiàng)目同時(shí)具備新穎性，比較規(guī)范；②醫(yī)療器械干預(yù)研究類(lèi)，除個(gè)別技術(shù)，基本貼近《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》[3]推薦技術(shù)。這可能與項(xiàng)目要求技術(shù)基數(shù)較高、貼近臨床需要相關(guān)。若縱觀(guān)第3～7版診療方案，也可以看到部分早期的研究?jī)?nèi)容漸次納入了新版診療方案之中。如連續(xù)性腎替代治療、血液凈化治療(包括血漿置換、吸附、灌流、血液/血漿濾過(guò))、康復(fù)者血漿治療、托珠單抗等。

有些注冊(cè)項(xiàng)目也反映了我國(guó)醫(yī)務(wù)工作者思維方式的轉(zhuǎn)變。在一般流行病學(xué)調(diào)查中，不僅關(guān)注疾病預(yù)防問(wèn)題，同時(shí)對(duì)健康人群、其他疾病人群健康、居民生活品質(zhì)、醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行相關(guān)調(diào)查，對(duì)不同人群進(jìn)行了心理衛(wèi)生及相關(guān)調(diào)查、心理狀態(tài)干預(yù)研究。

除了傳統(tǒng)的中醫(yī)藥學(xué)與“中西醫(yī)結(jié)合”方式，有關(guān)中醫(yī)證候流行病學(xué)研究、中醫(yī)藥預(yù)防研究、中醫(yī)心理療法類(lèi)項(xiàng)目也有開(kāi)展，如中醫(yī)證候流行病學(xué)研究，我國(guó)古代的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)書(shū)籍如《溫病條辨》等均有該方面的記載。

3.2 開(kāi)展臨床研究需要重視的一些問(wèn)題

注冊(cè)項(xiàng)目過(guò)多，如，①有25個(gè)省份共205個(gè)單位注冊(cè)487項(xiàng)臨床試驗(yàn)，其中第4周與第8周均是短短1周時(shí)間注冊(cè)100項(xiàng)及102項(xiàng)；8周內(nèi)注冊(cè)的關(guān)于新冠肺炎的臨床研究占同期注冊(cè)臨床試驗(yàn)的29.64%；確診病例數(shù)低于300例的18個(gè)省份有10個(gè)注冊(cè)臨床試驗(yàn)(由于全國(guó)支援武漢，這些臨床試驗(yàn)的實(shí)施地域并非均在注冊(cè)單位所在地)；②在注冊(cè)的487項(xiàng)臨床試驗(yàn)中涉及干預(yù)性研究的有300項(xiàng)。按照全國(guó)確診病例數(shù)進(jìn)行推算(即理論最大值)，每個(gè)注冊(cè)項(xiàng)目平均最多可納入271例患者。顯然，即使湖北的患者由其他地區(qū)進(jìn)行臨床研究，但部分研究項(xiàng)目可能會(huì)因?yàn)橛^(guān)察對(duì)象不足而最終放棄。如有的撤銷(xiāo)研究項(xiàng)目：3種抗病毒藥物(ASC09/利托那韋復(fù)方片、洛匹那韋/利托那韋、阿比多爾)對(duì)照研究，從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度，需要的受試者數(shù)量非常大，推測(cè)也是“撤銷(xiāo)”的原因之一，這可能也與研究難度較大、難以保證“分中心”充分配合相關(guān)；③本單位集中、重復(fù)注冊(cè)項(xiàng)目較多，如有1家單位不同科室共注冊(cè)45項(xiàng)研究項(xiàng)目；分別注冊(cè)14、16、18項(xiàng)研究項(xiàng)目的有4家單位；分別注冊(cè)7～9項(xiàng)研究項(xiàng)目的有6家單位；注冊(cè)4～6項(xiàng)的單位有15家；注冊(cè)3項(xiàng)的單位有22家；注冊(cè)2項(xiàng)的單位有34家。即同一單位內(nèi)部對(duì)受試者來(lái)源也存在明顯的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系；④在205個(gè)注冊(cè)臨床研究的單位中，省級(jí)、市級(jí)、縣級(jí)單位均有注冊(cè)；也有研究單位、醫(yī)療公司類(lèi)單位注冊(cè)。有個(gè)別縣級(jí)單位注冊(cè)3項(xiàng)、個(gè)別醫(yī)療公司類(lèi)單位注冊(cè)6項(xiàng)(均為血液生物制品)，不清楚受試者來(lái)源可否保證。

研究?jī)?nèi)容寬泛，如，①康復(fù)理療技術(shù)項(xiàng)目類(lèi)，除在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中列出的肺康復(fù)研究，尚有艾灸、針灸、推拿、八段錦、太極拳、氣功、六字訣結(jié)合寬胸理氣手法、八段操、步行訓(xùn)練等；②在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中僅提及注意氮平衡、熱量和微量元素補(bǔ)充、腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素。而在涉及其他藥物應(yīng)用研究項(xiàng)目涉及其他藥物20種，包括抗寄生蟲(chóng)藥物、抗生素、抗腫瘤藥物、大豆水提物(該項(xiàng)撤銷(xiāo))等；③在18家單位注冊(cè)的19項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目中涉及19種中成藥。而至《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》發(fā)布，所涉及的中成藥(6種)也僅見(jiàn)到：連花清瘟膠囊、金花清感顆粒、藿香正氣(制劑)、疏風(fēng)解毒膠囊 (顆粒)、蘇合香丸、安宮牛黃丸；④到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》 發(fā)布，所涉及的中藥注射劑有：血必凈注射液、喜炎平注射液、痰熱清注射液、熱毒寧注射液、參脈注射液、參附注射液、醒腦靜注射液、參麥注射液。而此處12家單位注冊(cè)的11項(xiàng)臨床研究涉及的藥物還有注射用七葉皂苷鈉、參芪扶正注射液、蟾酥注射液、莪術(shù)油注射液，等；⑤抗病毒藥物治療研究共注冊(cè)52項(xiàng)臨床研究，大量項(xiàng)目重復(fù)，包括同一藥物多家單位研究、同一單位內(nèi)注冊(cè)內(nèi)容相近(如氯喹類(lèi)研究項(xiàng)目達(dá)23項(xiàng)；利托那韋涉及15項(xiàng))；研究方式包括單藥研究、聯(lián)合應(yīng)用、相互比較；涉及藥物品種多達(dá)17種。而到《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》發(fā)布，所涉及抗病毒的藥物僅有α-干擾素、洛匹那韋/利托那韋、洛匹那韋/利托那韋+利巴韋林、利巴韋林+干擾素、磷酸氯喹、阿比多爾。在撤銷(xiāo)項(xiàng)目中，抗病毒藥物研究涉及8項(xiàng)；⑥涉及預(yù)防用藥的臨床研究項(xiàng)目有9項(xiàng)，除了各種中藥，還包括阿比多爾、羥氯喹(該兩項(xiàng)撤項(xiàng))。

生物制品與血制品臨床應(yīng)用研究屬于國(guó)家嚴(yán)格管理的內(nèi)容，但在205個(gè)單位注冊(cè)的487項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，涉及生物制品與血制品研究共58項(xiàng)，省級(jí)、市級(jí)、縣級(jí)單位均有注冊(cè)；也有研究單位、醫(yī)療公司類(lèi)單位注冊(cè)。有家醫(yī)療公司類(lèi)單位注冊(cè)的6項(xiàng)臨床試驗(yàn)均在此范疇(該單位已將項(xiàng)目全部撤銷(xiāo))，研究者當(dāng)時(shí)注冊(cè)時(shí)不知是否考慮了病例來(lái)源與相關(guān)規(guī)定。在《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》中治療危重癥患者涉及有托珠單抗與康復(fù)者血漿應(yīng)用?！缎鹿诜窝卓祻?fù)者恢復(fù)期血漿臨床治療方案(試行第二版)》[4]要求輸注劑量為200～500ml (4～5ml/kg)，對(duì)血漿采集、制備、防護(hù)均有嚴(yán)格要求，且限定用于重癥病例。某區(qū)級(jí)單位注冊(cè)3項(xiàng)“恢復(fù)期血漿臨床治療方案”，不清楚是否考慮到國(guó)家相關(guān)規(guī)定、血漿來(lái)源等問(wèn)題。除干擾素外其他如干細(xì)胞、臍帶血、各種細(xì)胞因子(諸如抗衰活性?xún)龈煞垲w粒、重組細(xì)胞因子基因衍生蛋白注射等)也有注冊(cè)。

截至2020年3月19日00時(shí)，共有44項(xiàng)臨床研究項(xiàng)目撤銷(xiāo)，占注冊(cè)項(xiàng)目的9.03%。撤銷(xiāo)的項(xiàng)目包括發(fā)病機(jī)理(疫苗研制)、臨床流行病學(xué)(5項(xiàng))、3種抗病毒藥物比較與各種抗病毒藥物8項(xiàng) (其中羥氯喹5項(xiàng))治療預(yù)防項(xiàng)目等。其中包括4個(gè)縣級(jí)單位項(xiàng)目、8個(gè)市級(jí)單位項(xiàng)目、7個(gè)公司項(xiàng)目。

4 討論

4.1 與《傳染病暴發(fā)時(shí)的倫理問(wèn)題應(yīng)對(duì)指南》相關(guān)的醫(yī)學(xué)干預(yù)問(wèn)題

WHO在2016年發(fā)布的《傳染病暴發(fā)時(shí)的倫理問(wèn)題應(yīng)對(duì)指南》[5]中涉及“醫(yī)學(xué)干預(yù)”的指引有3項(xiàng)：指引7(醫(yī)學(xué)干預(yù)在傳染性疾病的診斷、治療和預(yù)防過(guò)程中應(yīng)遵循的原則)，指引8 (傳染病暴發(fā)期間的研究)，指引9(未經(jīng)證實(shí)的干預(yù)措施的使用)。其中指引8、指引9與注冊(cè)臨床試驗(yàn)有較密切關(guān)系。根據(jù)指引9對(duì)試驗(yàn)性干預(yù)措施(全稱(chēng)為“對(duì)緊急使用未經(jīng)登記和試驗(yàn)性干預(yù)措施的監(jiān)測(cè)”，MEURI)的定義，這些注冊(cè)臨床試驗(yàn)基本不屬于“緊急使用”。即使“貼近”MEURI，也應(yīng)確保MEURI受到倫理監(jiān)督的機(jī)制等。

在《傳染病暴發(fā)時(shí)的倫理問(wèn)題應(yīng)對(duì)指南》指引8中強(qiáng)調(diào)的與“注冊(cè)臨床試驗(yàn)”相關(guān)的原則包括：注重當(dāng)?shù)匮芯繖C(jī)構(gòu)的作用，解決當(dāng)?shù)匮芯總惱韺彶楹涂茖W(xué)研究的局限性，提供倫理審查，將研究納入更廣泛的疫情應(yīng)對(duì)工作，是否能確保研究不會(huì)耗盡與公共衛(wèi)生相關(guān)的關(guān)鍵資源，選擇恰當(dāng)和有效的研究方法，確保研究的公平性。全國(guó)注冊(cè)新冠肺炎相關(guān)項(xiàng)目487項(xiàng)(占同期注冊(cè)項(xiàng)目的29.64%)，湖北省注冊(cè)145項(xiàng)(新冠肺炎發(fā)病最高區(qū)域)，占8周內(nèi)所有注冊(cè)臨床試驗(yàn)的29.77%，加上其他省份注冊(cè)、支援省份的注冊(cè)項(xiàng)目，提示：當(dāng)?shù)匮芯繖C(jī)構(gòu)的確在發(fā)揮重要作用，一些科研機(jī)構(gòu)較密集且承擔(dān)支援任務(wù)的區(qū)域(如北京、上海、廣東等)的積極參與也可以解決當(dāng)?shù)乜茖W(xué)研究的局限性，更將研究納入了疫情應(yīng)對(duì)工作。但是，如此大量的研究項(xiàng)目，是否會(huì)確保研究不會(huì)占用與公共衛(wèi)生相關(guān)的關(guān)鍵資源(如增加一線(xiàn)臨床人員的工作壓力)？是否能確保研究的公平性？倫理審查可否嚴(yán)格實(shí)施？值得深思。

4.2 注冊(cè)臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、先進(jìn)性問(wèn)題

《中華人民共和國(guó)藥品管理法(2019)》[6]第二十條規(guī)定：開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)符合倫理原則，制定臨床試驗(yàn)方案，經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意。國(guó)家藥監(jiān)局《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]也強(qiáng)調(diào)特別關(guān)注試驗(yàn)的科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護(hù)、知情同意文書(shū)及知情同意過(guò)程、利益沖突等問(wèn)題。《倫理委員會(huì)制度與操作規(guī)程》[8]提出，關(guān)于臨床研究的主要倫理問(wèn)題包括：研究的科學(xué)設(shè)計(jì)與實(shí)施,研究的風(fēng)險(xiǎn)與受益,受試者的招募,知情同意書(shū)告知的信息,知情同意的過(guò)程,受試者的醫(yī)療和保護(hù),隱私和保密,涉及弱勢(shì)群體的研究等。

研究項(xiàng)目的倫理問(wèn)題，實(shí)際上也涉及科學(xué)性、先進(jìn)性、可行性等問(wèn)題，這也是倫理審查中考慮的問(wèn)題。一個(gè)沒(méi)有科學(xué)性的研究項(xiàng)目，本身就是對(duì)受試者的倫理傷害，就是損害受試者的權(quán)益；一項(xiàng)缺乏先進(jìn)性、可行性的研究項(xiàng)目，也損害受試者的權(quán)益。縱觀(guān)487項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，難以厘清研究者在立項(xiàng)時(shí)是如何考慮的，但依據(jù)注冊(cè)題目，可看到有的項(xiàng)目立項(xiàng)具有一定的隨意性，科學(xué)與理論依據(jù)不足，一些過(guò)去證實(shí)沒(méi)有抗病毒作用的藥物也再次出現(xiàn)。

4.3 注冊(cè)臨床試驗(yàn)的可行性問(wèn)題

受試者來(lái)源、能力、精力與科研條件，均與可行性相關(guān)。大量注冊(cè)的臨床試驗(yàn)，僅從受試者來(lái)源就有限制，這也可能是后期大量注冊(cè)臨床試驗(yàn)撤銷(xiāo)的原因之一。在倫理審查中，審查者也關(guān)注研究利益沖突問(wèn)題，一個(gè)科室(單位)對(duì)同一人群的研究項(xiàng)目不能重復(fù)，即使是患者集中的地區(qū)，也不能無(wú)限制地重復(fù)。重復(fù)項(xiàng)目，既影響項(xiàng)目之間的“受試者”來(lái)源競(jìng)爭(zhēng)，浪費(fèi)寶貴的醫(yī)療和研究資源，也可能使同一受試者“接受”多個(gè)項(xiàng)目的研究而受到傷害；同時(shí)，大量的臨床試驗(yàn)也明顯增加了臨床一線(xiàn)人員的負(fù)擔(dān)。另外，研究能力也決定著項(xiàng)目的可行性，諸多發(fā)病機(jī)理、臨床流行病學(xué)、診斷學(xué)研究項(xiàng)目涉及的研究手段要求較高，并非區(qū)縣級(jí)單位可以獨(dú)立完成。

4.4 受試者的招募問(wèn)題

受試者的招募,應(yīng)通過(guò)公平分配研究負(fù)擔(dān)和利益的方式，選擇研究的受試人群。在征得參與研究的知情同意時(shí),如果潛在受試者與醫(yī)生有依賴(lài)關(guān)系,或者可能會(huì)被迫表示同意，則醫(yī)生應(yīng)該特別謹(jǐn)慎。在這種情形下,應(yīng)該由一位完全獨(dú)立于這種關(guān)系的具有合適資質(zhì)的人員去征得知情同意。2020年1月28日，英國(guó)納菲爾德生命倫理委員會(huì)發(fā)布《全球衛(wèi)生突發(fā)事件相關(guān)研究的倫理問(wèn)題》最新報(bào)告，提出平等尊重、幫助減輕痛苦和公平三大核心價(jià)值[9]，《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]第三十條指出，倫理審查會(huì)議應(yīng)特別關(guān)注試驗(yàn)的科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護(hù)、知情同意文書(shū)及知情同意過(guò)程、利益沖突等問(wèn)題。

對(duì)于“新冠肺炎”患者面臨的無(wú)特效藥、有病死率、較多人員發(fā)病的情況，患者大多會(huì)有配合用藥、試用新藥的積極心態(tài)。此種情況即可以推動(dòng)醫(yī)學(xué)研究者自覺(jué)推動(dòng)開(kāi)展“藥物臨床試驗(yàn)”的責(zé)任感與使命感，也使開(kāi)展“藥物臨床試驗(yàn)”的招募“受試者”的難度降低(這通常難度較大)，這些均促使大量臨床試驗(yàn)注冊(cè)。但是，作為醫(yī)學(xué)倫理審查者要注意到：從倫理學(xué)定位上可以考慮認(rèn)定“新冠肺炎”患者為“弱勢(shì)群體”，因?yàn)槠渚邆淞饲笊麖?qiáng)烈、易于誘導(dǎo)、心理壓力較大等特點(diǎn)。因此，不僅僅是對(duì)這些臨床研究項(xiàng)目，今后對(duì)于類(lèi)似的研究項(xiàng)目，也要特別注意對(duì)受試者做到平等、尊重與公平，強(qiáng)化知情同意、避免誘導(dǎo)。

4.5 涉及生物制品的問(wèn)題

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》(2019)[6]第二條規(guī)定：本法所稱(chēng)藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等。

生物制品與血制品臨床應(yīng)用研究屬于國(guó)家嚴(yán)格管理的內(nèi)容,在《醫(yī)療技術(shù)臨床應(yīng)用管理辦法(2018)》設(shè)置的“醫(yī)療技術(shù)負(fù)面清單”[10]中就有涉及違反倫理技術(shù)的范圍。在涉及生物制品與血制品研究的59項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，省級(jí)、市級(jí)、縣級(jí)單位以及研究單位、醫(yī)療公司類(lèi)單位均有注冊(cè)。除托珠單抗與康復(fù)者血漿、干擾素外，其他如干細(xì)胞、臍帶血、各種細(xì)胞因子也大量注冊(cè)。對(duì)于這些注冊(cè)項(xiàng)目，機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)在倫理審查中慎重對(duì)待、強(qiáng)化關(guān)注應(yīng)該是非常必要的。

4.6 藥物不良反應(yīng)問(wèn)題

不傷害原則也是倫理審查關(guān)注的問(wèn)題，藥物的副作用對(duì)受試者也是一種損害。在注冊(cè)的藥物中，大量藥物是存在副作用的，如氯喹類(lèi)、各種抗病毒藥物的副作用均寫(xiě)在各版新型冠狀病毒肺炎診療方案中，有的藥物特別是中藥注射劑類(lèi)在《新型冠狀病毒感染：醫(yī)院藥學(xué)工作指導(dǎo)與防控策略專(zhuān)家共識(shí)(第1版)》[11]中也提到不良反應(yīng)。有作者指出[12]，在這些注冊(cè)的臨床試驗(yàn)(截至2020年2月23日)中，不乏在近幾年來(lái)國(guó)家臨床合理用藥管控中因療效不確切或不良反應(yīng)被列入重點(diǎn)管控的品種。各位研究者在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)方案時(shí)對(duì)上述問(wèn)題是否注意到？有研究將氯喹作為暴露后預(yù)防用藥(該項(xiàng)撤銷(xiāo))，是否僅注重了藥物的治療作用而忽視了藥物不良反應(yīng)？若確如此，則提示立項(xiàng)論證有欠缺。

4.7 研究者機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的問(wèn)題

按照國(guó)內(nèi)倫理委員會(huì)目前的運(yùn)行機(jī)制，機(jī)構(gòu)是倫理審查負(fù)責(zé)者，各機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)有責(zé)任嚴(yán)格履行各階段的審查和監(jiān)管職責(zé)[13]。在《藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]附件1關(guān)于倫理審查的主要內(nèi)容包括：試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)與實(shí)施，試驗(yàn)符合公認(rèn)的科學(xué)原理，試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程中的監(jiān)查和稽查計(jì)劃；試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)與受益的合理性；受試者的招募與知情同意、醫(yī)療和保護(hù)；涉及弱勢(shì)群體及特殊疾病人群、特定地區(qū)人群/族群的試驗(yàn)?！端幬锱R床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則》[7]第三十條規(guī)定，倫理審查會(huì)議應(yīng)特別關(guān)注試驗(yàn)的科學(xué)性、安全性、公平性、受試者保護(hù)、知情同意文書(shū)及知情同意過(guò)程、利益沖突等問(wèn)題。第三十八條規(guī)定：倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)所有批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查，直至試驗(yàn)結(jié)束。《涉及人的健康相關(guān)研究國(guó)際倫理準(zhǔn)則(2016版)》[14]準(zhǔn)則4(研究中潛在的個(gè)體受益和風(fēng)險(xiǎn))指出：為了使健康研究中施加給參與者的風(fēng)險(xiǎn)得到辯護(hù)，研究必須具有社會(huì)價(jià)值和科學(xué)價(jià)值。在招募潛在參與者加入研究之前，研究者、申辦方和研究倫理委員會(huì)必須確保參與者的風(fēng)險(xiǎn)最小化，并確保潛在參與者的預(yù)期受益和研究的社會(huì)價(jià)值及科學(xué)價(jià)值成恰當(dāng)?shù)谋壤?。研究中潛在的個(gè)體受益和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估必須經(jīng)過(guò)以下兩個(gè)步驟：第一步，必須評(píng)估每個(gè)研究干預(yù)措施或程序所具有的潛在個(gè)體受益和風(fēng)險(xiǎn)；第二步，必須對(duì)整個(gè)研究的總體風(fēng)險(xiǎn)和潛在個(gè)體受益進(jìn)行評(píng)估，并使之處于恰當(dāng)?shù)乃健?/p>

面對(duì)如此大范圍的臨床試驗(yàn)注冊(cè)，各個(gè)機(jī)構(gòu)的倫理委員會(huì)面臨的壓力也是巨大的，尤其是那些注冊(cè)臨床試驗(yàn)項(xiàng)目較多的單位。機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)要在審查形式改變、程序簡(jiǎn)練[15]的條件下能夠認(rèn)真、仔細(xì)、負(fù)責(zé)地開(kāi)展倫理審查工作，在時(shí)間、精力、人力、設(shè)施條件等各個(gè)方面均會(huì)面臨嚴(yán)峻的考驗(yàn)。更進(jìn)一步地，各個(gè)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)如何能對(duì)所有批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行跟蹤審查，直至試驗(yàn)結(jié)束，也值得探討及摸索經(jīng)驗(yàn)。

限于篇幅，本文僅對(duì)487項(xiàng)注冊(cè)臨床試驗(yàn)的倫理問(wèn)題作一簡(jiǎn)單描述。短時(shí)間內(nèi)大量臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的注冊(cè)與開(kāi)展盡管彰顯了研究人員的高度積極性，但不能因?yàn)樘厥鈺r(shí)期忘記了倫理審查的重要性、嚴(yán)肅性。在特殊時(shí)期，可以有審查形式的改變、程序的簡(jiǎn)練，但不能有實(shí)質(zhì)的削弱。對(duì)新冠肺炎這些特殊人群更應(yīng)該加以關(guān)注，入組要慎重，要排除誘導(dǎo)入組情況，要注意審查研究方案是否有獨(dú)立的“知情同意談話(huà)人”，要強(qiáng)化、強(qiáng)調(diào)研究者的責(zé)任。要明確告訴研究者，其有義務(wù)保護(hù)受試者的權(quán)益和健康、而且是首先負(fù)責(zé)人[15]。要始終保持嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)態(tài)度，尊重生命，遵守醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。

注：本文采用數(shù)據(jù)截至2020年3月18日。到2020年6月16日在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)的涉及新冠肺炎的臨床試驗(yàn)項(xiàng)目達(dá)705項(xiàng)；此14周的注冊(cè)量分別是42、27、26、16、12、20、12、8、14、10、14、8、9項(xiàng)[1]，注冊(cè)高峰未變。