譚 妮 石 磊

1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院腎病內(nèi)科，湖北恩施 445000

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者表現(xiàn)出多種內(nèi)分泌和代謝紊亂，其中最常見的是在骨代謝上，引起慢性腎病礦物質(zhì)代謝紊亂和骨異常及繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)；而另一種重要的內(nèi)分泌紊亂為甲狀腺功能減退癥（簡稱“甲減”）。腎臟參與甲狀腺素的生成、分泌及降解過程。因此，CKD 將可能影響下丘腦-垂體-甲狀腺軸的任一水平，從而導(dǎo)致甲狀腺功能異常。甲狀腺素在腎臟生長、發(fā)育及維持其生理功能中發(fā)揮重要作用，甲狀腺功能異常亦可影響腎功能。目前關(guān)于CKD 與低T3 綜合征（low T3 syndrome，LT3S）之間的研究已被廣泛關(guān)注。亞臨床甲狀腺功能減退癥（subclinical hypothyroidism，SCH）在CKD 及終末期腎?。╡nd-stage renal disease，ESRD）患者中亦較為普遍[1-3]，但關(guān)于兩者之間的研究相對(duì)較少，故本文擬就CKD 與SCH 之間的聯(lián)系進(jìn)行簡要闡述。

1 CKD患者SCH的患病率調(diào)查

SCH 為CKD患者中較為常見的甲狀腺功能紊亂，其特征是促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hor mone，TSH）水平升高，游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）和游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）水平基本正常，在普通人群中，SCH 患病率為5%～10%[4]。流行病學(xué)調(diào)查研究表明，非透析CKD、血液透析（hemodialysis，HD）和腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）患者中SCH的患病率較其他非CKD患者顯著升高[1，5-7]，但甲狀腺功能亢進(jìn)癥的患病率與普通人群相似[8]。

在第三次全國健康與營養(yǎng)檢查調(diào)查的14 623名參與者中發(fā)現(xiàn)，隨著估算腎小球?yàn)V過率（estimatedglomerular filtration rate，eGFR）下降程度的增加，甲減的患病率逐漸升高：eGFR≥90、45～59 和＜30 mL/（min·1.73 m2）的甲減患病率分別為5%、20%和23%[8]。即使考慮年齡、性別和種族/民族的差異之后，與eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）的患者相比，eGFR＜30 mL/（min·1.73 m2）的患者患甲減的風(fēng)險(xiǎn)也要高出兩倍。在最近一項(xiàng)關(guān)于461 607例處于CKD 3～5期的美國退伍軍人的研究中發(fā)現(xiàn)，23%的患者患有甲減，且eGFR 每降低10 mL/（min·1.73 m2），甲減的風(fēng)險(xiǎn)增加18%[9]。而在這些研究中，很大一部分病例為SCH。在對(duì)意大利3089名成年人的研究中也發(fā)現(xiàn)，腎功能水平越低，SCH的患病率越高：eGFR≥90 mL/（min·1.73 m2）和＜60 mL/（min·1.73 m2） 的SCH 患病率分別為7%和18%[10]。雖然在CKD患者中有關(guān)SCH的研究相對(duì)較少，但也有類似的高發(fā)病率報(bào)道，故將近年來有關(guān)CKD患者SCH的患病率做一總結(jié)（表1），以了解CKD患者SCH的患病情況。

2 甲狀腺功能障礙和腎臟疾病之間的潛在雙向聯(lián)系

2.1 CKD導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂

CKD導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂的機(jī)制目前尚未完全明確，可能與以下改變有關(guān)：①腎臟通過T4-5′-脫碘酶亞型D1 的局部脫碘作用參與T3 的產(chǎn)生[16]，腎功能不全時(shí)，T4-5′-脫碘酶活性降低，T4 經(jīng)外環(huán)脫碘向T3轉(zhuǎn)化的途徑減弱。SCH的患病率隨CKD 加重而增加，可能是由于T4-5′-脫碘酶活性降低所致[10]。②腎功能不全時(shí)，腎臟排泄能力降低引起的碘清除和滯留障礙，通過Wolff-Chaikoff 效應(yīng)導(dǎo)致甲減。③CKD患者體內(nèi)蓄積的肌酐、尿素氮、酚類等物質(zhì)可抑制T4 與蛋白相結(jié)合，從而引起T4 下降，導(dǎo)致甲減[17]。④由于循環(huán)中的甲狀腺素絕大多數(shù)與蛋白質(zhì)結(jié)合，有研究認(rèn)為CKD患者大量蛋白的丟失可能導(dǎo)致全身甲狀腺素的耗竭。如腎病綜合征患者[18]及PD患者[5]大量蛋白的丟失都可能導(dǎo)致甲狀腺功能障礙。⑤硒可通過控制甲狀腺素脫碘酶活性調(diào)節(jié)外周T4 轉(zhuǎn)化為T3，而透析患者常發(fā)生硒缺乏，可能導(dǎo)致自身免疫性甲狀腺疾病加重[19]。⑥在晚期CKD 尿毒癥環(huán)境中發(fā)生的代謝性酸中毒也可能導(dǎo)致甲狀腺功能紊亂[20]。

2.2 甲減影響腎功能

甲減亦可影響CKD患者的腎功能，導(dǎo)致CKD患者腎功能進(jìn)一步受損及腎臟結(jié)構(gòu)改變，其機(jī)制尚未完全明確，但可能與以下幾點(diǎn)有關(guān)：①在CKD患者中，甲減可通過改變血流動(dòng)力學(xué)，直接加重腎功能損傷。甲減可導(dǎo)致心輸出量減少，外周血管阻力增加，腎內(nèi)血管收縮可導(dǎo)致腎血流減少，易造成腎前損傷。②甲減直接影響（如腎素基因表達(dá)降低）和間接影響（如平均動(dòng)脈壓升高）導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮活性降低，從而導(dǎo)致腎功能進(jìn)一步受損[21]。③甲減也可能對(duì)腎臟結(jié)構(gòu)產(chǎn)生不良影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，甲減與腎體重比、腎小管質(zhì)量減少以及腎小球結(jié)構(gòu)的不良改變有關(guān)（如腎小球體積和面積減少，腎小球基底膜增厚，腎小球系膜基質(zhì)擴(kuò)張）[22]。④甲減可導(dǎo)致eGFR 下降從而加速CKD 進(jìn)展。在動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)，甲減可降低eGFR、腎血漿流量和腎小球經(jīng)乳頭靜水壓力[4]。臨床病例亦可觀察到，嚴(yán)重甲狀腺功能低下的患者腎血漿流量和eGFR 均有所減少[23]。

表1 CKD患者中SCH 患病率的調(diào)查

3 CKD患者甲狀腺功能障礙的治療

心血管疾病是CKD 最常見的并發(fā)癥，也是CKD患者不良預(yù)后的主要原因[24]?？紤]CKD 和ESRD患者過度的冠心病、心力衰竭和心血管死亡率，可以合理地認(rèn)為SCH的心血管后遺癥可能被放大。越來越多的證據(jù)表明，在CKD 人群中，甲減和SCH 與較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]、心血管疾病相關(guān)[5，25-26]。有研究指出，CKD患者中SCH 與血脂代謝、心功能不全及內(nèi)皮功能紊亂等相關(guān)[27-28]，而這些因素均可導(dǎo)致心血管疾病，故SCH 也可能成為CKD 及ESRD患者心血管疾病的危險(xiǎn)因素。

引起ESRD患者死亡的主要原因?yàn)樾难芗膊?，人們?cè)絹碓疥P(guān)注甲減作為心血管疾病中一個(gè)未被充分認(rèn)識(shí)的危險(xiǎn)因素，對(duì)于其治療也成為關(guān)注的重點(diǎn)。甲狀腺素是非透析CKD 及ESRD患者最常用的處方藥之一，但甲狀腺素替代治療對(duì)于CKD患者甲狀腺功能障礙的相關(guān)研究有限，治療效果尚不清楚。

Shin 等[29]對(duì)180例SCH 合并CKD 2～4期患者進(jìn)行甲狀腺素治療的研究中發(fā)現(xiàn)，在平均（34.8±24.3）個(gè)月的隨訪期間，沒有接受甲狀腺素替代治療的患者eGFR 總體下降率明顯高于治療組，且甲狀腺素替代治療是腎臟預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，表明甲狀腺素治療不僅能更好地保留腎功能，也是CKD患者腎臟轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Bajaj 等[30]對(duì)CKD（糖尿病和非糖尿病）患者進(jìn)行甲狀腺功能篩查，對(duì)甲狀腺功能低下者行甲狀腺素替代治療3～6個(gè)月后發(fā)現(xiàn)eGFR 顯著增加，值得注意的是經(jīng)6個(gè)月治療后，非糖尿病性CKD患者eGFR 增加量明顯高于糖尿病性CKD患者，而3個(gè)月時(shí)兩者無顯著差異，表明甲狀腺素替代治療可改善CKD患者的腎功能。Tang 等[31]在左甲狀腺素對(duì)CKD 3～4期患者營養(yǎng)狀況的影響研究中表明，左甲狀腺素治療可以延緩腎臟疾病的進(jìn)展，對(duì)CKD 3期患者具有更高的療效。Deng 等[32]在分析156例CKD 3～4期患者合并甲減的營養(yǎng)不良情況時(shí)，發(fā)現(xiàn)經(jīng)甲狀腺素治療后CKD患者的營養(yǎng)不良情況 （血清白蛋白水平、血紅蛋白水平、左手握力）可得到部分改善。

盡管這些有限的數(shù)據(jù)表明甲狀腺素替代治療有益，但需要指出的是，甲狀腺素補(bǔ)充有一個(gè)潛在的狹窄的治療-毒性窗口，理論上存在蛋白質(zhì)能量消耗、心血管事件和骨丟失的風(fēng)險(xiǎn)[33]。因此，關(guān)于外源性甲狀腺素補(bǔ)充在CKD患者甲狀腺功能障礙中的安全性和有效性，需要嚴(yán)格的縱向研究、未來更大樣本量和延長隨訪期的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來提供的更為明確的信息。

4 總結(jié)

CKD患者常伴隨甲狀腺功能紊亂，以SCH 和LT3S常見，其中SCH 患病率為7.6%～27.2%。關(guān)于腎臟疾病與甲狀腺功能之間的相互關(guān)系，仍有許多知識(shí)空白，需進(jìn)一步的研究以了解CKD患者甲狀腺功能障礙的發(fā)病機(jī)制。目前現(xiàn)有的臨床實(shí)踐指南缺乏對(duì)CKD患者甲狀腺功能障礙的篩查建議，但考慮到CKD患者SCH 可通過影響血脂代謝、心功能障礙等引起不良心血管疾病，并導(dǎo)致更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，故建議臨床醫(yī)師對(duì)于CKD患者，尤其老年患者進(jìn)行定期的甲狀腺功能篩查，早期識(shí)別甲狀腺功能紊亂。