董永海 劉 蕓 楊 檉 章承鋒 江 麗

1.江西省疾病預(yù)防控制中心，江西南昌 330029；2.江西省人民醫(yī)院二部神經(jīng)科，江西南昌 330029；3.江西省腫瘤醫(yī)院藥劑科，江西南昌 330029

流行性感冒（即流感，Influenza）是由流感病毒引起的急性呼吸道傳染病，極易在人群中傳播，尤其是老年人遭受流感病毒攻擊的風(fēng)險(xiǎn)較大。世界衛(wèi)生組織推薦老年人應(yīng)接種流感疫苗預(yù)防流感[1]，歐盟理事會(huì)推薦成員國(guó)老年人流感疫苗接種率達(dá)到75%的目標(biāo)[2]，可見老年人接種流感疫苗的重要性。既往研究發(fā)現(xiàn)，老年人接種流感疫苗后會(huì)出現(xiàn)接種部位疼痛、腫脹等局部不適，或者發(fā)熱、咳嗽等系統(tǒng)癥狀。但通過既往文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，老年人接種流感疫苗后，與安慰劑組相比，產(chǎn)生的不良反應(yīng)以及疫苗保護(hù)效果各研究結(jié)論尚不統(tǒng)一。目前為止，鮮有這方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，因此本研究擬采用Meta分析的方法探討老年人群流感疫苗接種效果。

1 資料與方法

1.1 篩選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究；②研究對(duì)象為老年人，年齡≥60歲；③試驗(yàn)組接種流感疫苗，對(duì)照組采用安慰劑；④研究結(jié)果為流感疫苗接種后的不良反應(yīng)（包括全身不良反應(yīng)和局部不良反應(yīng)）或保護(hù)效果；⑤文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間自數(shù)據(jù)庫建立至2020年8月；⑥語種限英文和中文；⑦提供了試驗(yàn)組和對(duì)照組的接種數(shù)和不良反應(yīng)數(shù)或獲得流感/流感樣癥狀數(shù)，或者通過其他數(shù)據(jù)相互轉(zhuǎn)換的數(shù)據(jù)。

1.1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①數(shù)據(jù)不全；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

電子檢索PubMed、EMBase、Cochrane、CNKI 數(shù)據(jù)庫中有關(guān)老年人群接種流感疫苗的RCT 研究。數(shù)據(jù)庫主要檢索詞為influenz*、vaccine*、elderly、RCT。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

研究組設(shè)2名獨(dú)立文獻(xiàn)篩選員，負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的檢索和篩選，同時(shí)負(fù)責(zé)對(duì)篩選出的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)信息的提取，提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究地區(qū)、全身（疲勞、惡心、發(fā)熱、頭痛、全身不適等）和局部（接種部位的潰瘍、腫脹、疼痛、不適等）不良反應(yīng)、流感或流感樣癥狀等。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)工具進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Stata 12.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量指標(biāo)為RR；采用森林圖直觀表示各研究的效應(yīng)水平，各研究間異質(zhì)性評(píng)價(jià)采用Cohan′s Q 統(tǒng)計(jì)量結(jié)合I2判斷。Q 統(tǒng)計(jì)量的P≤計(jì)量的n時(shí)，認(rèn)為有異質(zhì)性；其中≤定異質(zhì)為低異質(zhì)性，25%～75%為中異質(zhì)性，＞75%為高異質(zhì)性。采用Begg′s 和Egger′s 檢驗(yàn)判斷發(fā)表偏倚的大小。異質(zhì)性較小時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；異質(zhì)性較大時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。發(fā)表偏倚的檢驗(yàn)采用Begg′s 和Egger′s 回歸分析。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

本研究共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)287篇，經(jīng)嚴(yán)格篩選后，最終篩選出7篇文獻(xiàn)研究[3-9]。樣本量共5805例，其中接種流感疫苗組3239例，安慰劑對(duì)照組2566例。5項(xiàng)研究報(bào)告了流感疫苗接種后的不良反應(yīng)情況，3項(xiàng)研究報(bào)告了疫苗接種的保護(hù)效果，7項(xiàng)研究的文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)較高，納入研究基本情況見表1。

表1 納入文獻(xiàn)研究基本情況

2.2 不良反應(yīng)

2.2.1 不良反應(yīng)總體情況 共有5項(xiàng)RCT[3-6，8]報(bào)告了流感疫苗接種后的不良反應(yīng)情況。總體來看，流感疫苗接種后不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932；Q=19.23，P=0.001；I2=79.2%）。研究結(jié)果森林圖見圖1。

2.2.2 全身不良反應(yīng) 共有4項(xiàng)RCT[4-6，8]報(bào)告了接種流感疫苗和安慰劑后的全身不良反應(yīng)對(duì)比情況。流感疫苗接種后全身不良反應(yīng)發(fā)生情況與安慰劑對(duì)照 組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.167，95%CI：0.917～1.484；Q=1.39，P=0.709；I2=0%）。研究結(jié)果森林圖見圖2。

圖1 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的總體不良反應(yīng)森林圖

圖2 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的全身不良反應(yīng)森林圖

2.2.3 局部不良反應(yīng) 共有3項(xiàng)RCT[5-6，8]報(bào)告了接種流感疫苗和安慰劑后的局部不良反應(yīng)對(duì)比情況。流感疫苗接種后局部不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444；Q=0.19，P=0.908；I2=0%）。研究結(jié)果森林圖見圖3。

圖3 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的局部不良反應(yīng)森林圖

2.3 免疫效果

共有3項(xiàng)RCT[5，7-8]報(bào)告了老年人群接種流感疫苗后發(fā)生流感或流感樣癥狀的情況。結(jié)果顯示，流感疫苗接種后發(fā)生流感或流感樣癥狀的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑對(duì)照組（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688；Q=2.07，P=0.355；I2=3.4%）。研究結(jié)果森林圖見圖4。

2.4 發(fā)表偏倚

2.4.1 不良反應(yīng)總體情況 5項(xiàng)RCT[3-6，8]報(bào)告了流感疫苗接種后的不良反應(yīng)情況，漏斗圖（圖5）左右基本對(duì)稱。經(jīng)進(jìn)一步Begg′s 和Egger′s 計(jì)算顯示無發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Z=0.24，P=0.806；t=0.16，P=0.883）。

圖4 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的免疫效果森林圖

圖5 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的總體不良反應(yīng)漏斗圖

2.4.2 全身不良反應(yīng) 4項(xiàng)RCT[4-6，8]報(bào)告了老年人群接種流感疫苗后的全身不良反應(yīng)情況，漏斗圖（圖6）左右基本對(duì)稱。經(jīng)進(jìn)一步Begg′s 和Egger′s 計(jì)算顯示無發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Z=1.02，P=0.308；t=2.18，P=0.161）。

圖6 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的全身不良反應(yīng)漏斗圖

2.4.3 局部不良反應(yīng) 3項(xiàng)RCT[5-6，8]報(bào)告了老年人群接種流感疫苗后的局部不良反應(yīng)情況，漏斗圖（圖7）左右基本對(duì)稱。經(jīng)進(jìn)一步Begg′s 和Egger′s 計(jì)算顯示無發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Z=0.00，P=1.000；t=-3.03，P=0.203）。

圖7 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的局部不良反應(yīng)漏斗圖

2.4.4 免疫效果 3項(xiàng)RCT[5，7-8]報(bào)告了老年人群接種流感疫苗后發(fā)生流感或流感樣癥狀的情況，漏斗圖（圖8）左右基本對(duì)稱。經(jīng)進(jìn)一步Begg′s 和Egger′s 計(jì)算顯示無發(fā)表偏倚風(fēng)險(xiǎn)（Z=0.00，P=1.000；t=1.45，P=0.385）。

圖8 老年人群接種流感疫苗與安慰劑的免疫效果漏斗圖

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有300萬～500萬人感染流感，其中約10%死于流感[10-11]。當(dāng)人體免疫能力較弱時(shí)，流感病毒極易入侵，如5歲以下兒童和孕婦。除此之外，老年人遭受流感病毒攻擊的風(fēng)險(xiǎn)也較大，且老年人多伴有各種各樣的慢性疾病，如果發(fā)生流感，則更容易加重原有的慢病疾病病程，甚至發(fā)生死亡風(fēng)險(xiǎn)。迄今為止，接種流感疫苗是預(yù)防流感（尤其是老年人）最有效的手段[12-14]。

目前，關(guān)于老年人接種流感疫苗后與安慰劑對(duì)照組報(bào)告不良反應(yīng)和保護(hù)效果的RCT 研究結(jié)果尚不完全一致，并且通過文獻(xiàn)檢索，尚未發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)外有關(guān)這方面的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。通過本研究Meta分析發(fā)現(xiàn)，老年人群流感疫苗接種后的總不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與安慰劑對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.221，95%CI：0.772～1.932）；并且兩組的全身不良反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)本研究結(jié)果顯示，老年人群流感疫苗接種組發(fā)生局部不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高于安慰劑對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=3.981，95%CI：2.459～6.444）。接種流感疫苗出現(xiàn)局部不良反應(yīng)是常發(fā)生的現(xiàn)象，如硬結(jié)、發(fā)癢、疼痛、潰瘍等[15-17]，但這并未影響流感疫苗良好的保護(hù)效果；老年人群流感疫苗接種后發(fā)生流感或流感樣癥狀的風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑對(duì)照組（RR=0.504，95%CI：0.369～0.688）。楊桂月等[18]總結(jié)了26項(xiàng)有關(guān)中國(guó)老年人群流感疫苗的保護(hù)效果研究，顯示流感樣癥狀的疫苗保護(hù)率為58%，對(duì)普通流感的保護(hù)率達(dá)40%。

雖然RCT 研究獲得結(jié)果證據(jù)的質(zhì)量較高，但本研究由于納入研究數(shù)量的限制，研究結(jié)果仍需多中心的大樣本量研究進(jìn)行驗(yàn)證。