李玲霞，呂小慧，劉朵朵，喬谷媛，陳必良，劉淑娟，楊 紅

(空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 西安 710032)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)是一種罕見(jiàn)的彌漫性微血管內(nèi)凝血綜合征[1]，成年人發(fā)病率約為3/100萬(wàn)，其中75%為女性[2]，妊娠是誘發(fā)TTP的重要因素之一[3]。妊娠合并TTP起病急驟，進(jìn)展迅猛，臨床可表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)異?！叭?lián)征”或“五聯(lián)征”(三聯(lián)征+腎臟損害及發(fā)熱)，但多數(shù)患者首發(fā)癥狀復(fù)雜多樣，極易漏診、誤診，死亡率達(dá)80%，其嚴(yán)重威脅母兒健康。近年來(lái)，隨著對(duì)該病的逐步認(rèn)識(shí)，加之血漿置換及免疫抑制劑等的應(yīng)用，妊娠合并TTP的死亡率已降至20%左右[4]。本文通過(guò)回顧性分析近年來(lái)空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科收治的4例妊娠合并TTP患者的臨床資料，提高對(duì)妊娠合并TTP的認(rèn)識(shí)，加強(qiáng)診療措施，以期進(jìn)一步降低該病對(duì)母兒的危害。

1資料與方法

1.1一般資料

收集2011年8月至2019年6月期間空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科收治并診斷為妊娠合并TTP的4例患者的臨床資料，該研究通過(guò)了倫理。

1.2輔助檢查

對(duì)妊娠合并TTP患者的主要輔助檢查包括：血常規(guī)、尿常規(guī)、血凝、肝腎功能、乳酸脫氫酶(lactic dehydrogenase，LDH)、外周血涂片、Coombs實(shí)驗(yàn)、血管性血友病因子裂解酶13(ADAMTS13)活性、腹部超聲及頭顱CT等。

2結(jié)果

2.1患者的一般情況及臨床表現(xiàn)

患者年齡為20～34歲，孕周為21～38+6周；初產(chǎn)婦3例，經(jīng)產(chǎn)婦1例；初發(fā)病例3例，復(fù)發(fā)病例1例。4例患者具有典型的“三聯(lián)征”表現(xiàn)：血小板減少、微血管病性溶血性貧血、神經(jīng)系統(tǒng)異常，其中病例2伴腎臟損害及發(fā)熱，為典型的“五聯(lián)征”。4例患者均未正規(guī)產(chǎn)檢，一般資料及臨床表現(xiàn)見(jiàn)表1。

表1 4例妊娠合并TTP患者的一般情況及臨床表現(xiàn)

2.2患者的實(shí)驗(yàn)室檢查情況

4例患者均有溶血性貧血及血小板減少；病例1及病例2均有腎功能不全，分別處于腎功能代償期及失代償期；病例3和病例4查外周血涂片，均發(fā)現(xiàn)破碎紅細(xì)胞比例>2%，病例4的ADAMTS13活性結(jié)果為8.9%(正常參考范圍：68%～131%)，<正常值的5%。4例患者輔助檢查情況見(jiàn)表2。

表2 4例患者的輔助檢查結(jié)果

2.3患者的治療情況

病例1：因“孕38+6周，皮膚瘀斑及咽痛5天”入院，發(fā)現(xiàn)胎兒窘迫急診行剖宮產(chǎn)，為預(yù)防產(chǎn)后出血，術(shù)中給予紅細(xì)胞2IU及血小板10IU，術(shù)后1天出現(xiàn)腎衰、少尿，繼而意識(shí)模糊，死亡。

病例2：因“孕37+3周，頭暈3天”入院，給予地塞米松、血小板、紅細(xì)胞后剖宮產(chǎn)，產(chǎn)后出血2 000mL，共輸紅細(xì)胞26.5IU、血漿1 480mL、血小板30IU及冷沉淀20IU，術(shù)后血小板持續(xù)下降，給予丙種球蛋白及重組人血小板生成素，術(shù)后第4天出現(xiàn)發(fā)熱，術(shù)后第7天病情惡化，出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常：嗜睡、淡漠、反應(yīng)遲鈍，繼而煩躁不安，死亡。

病例3：因“孕21周，頭痛1天”就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，給予紅細(xì)胞2IU，血小板20IU糾正貧血及血小板減少，頭痛曾好轉(zhuǎn)。4天后因“頭痛加重，伴有意識(shí)不清、煩躁等”轉(zhuǎn)入本院，給予丙種球蛋白及地塞米松治療3天，無(wú)效，給予血漿置換，3天后血小板升高，意識(shí)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，行剖宮取胎術(shù)，術(shù)后繼續(xù)輸血漿400mL，紅細(xì)胞4IU，術(shù)后第4天神志恢復(fù)，繼續(xù)血漿置換，病情平穩(wěn)出院，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。

病例4：因“孕32周，心慌氣短1周”入院，完善檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)胎死宮內(nèi)，給予血漿置換，每日1次，并間斷小劑量輸洗滌紅細(xì)胞8IU，同時(shí)給予丙種球蛋白及地塞米松。病情平穩(wěn)后剖宮取胎，術(shù)后繼續(xù)血漿置換，每日1次。因血小板不升反降，考慮為難治性TTP，術(shù)后第7天加用利妥昔單抗，第9天加用環(huán)孢素+丙種球蛋白+甲潑尼龍，于術(shù)后第17天停用環(huán)孢素，甲潑尼龍逐漸減量，最終病情穩(wěn)定，出院口服藥物隨診。4例患者治療過(guò)程見(jiàn)表3，血小板變化趨勢(shì)見(jiàn)圖1。

圖1 4例患者的血小板動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)

表3 4例患者的治療過(guò)程及結(jié)局

2.4隨訪情況

隨訪至今，病例3于當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)院定期復(fù)查，間斷口服中藥，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均正常。病例4于本院血液科門(mén)診定期復(fù)查，各項(xiàng)化驗(yàn)指標(biāo)均正常。

3討論

3.1妊娠合并TTP

妊娠合并TTP是產(chǎn)科罕見(jiàn)的致死率極高的疾病，以微血管病性溶血性貧血和血小板減少為主要特征。1924年Moschcowitz首次提出TTP，發(fā)病原因及機(jī)制尚不清楚。目前認(rèn)為，TTP的發(fā)病與血管性血友病因子(von Willebrand factor，vWF)增加及ADAMTS13(vWF裂解酶)活性下降密切相關(guān)[5]。妊娠期生理性凝血因子包括vWF可能增加3倍以上，而ADAMTS13活性下降，可能降至正常水平的25%～30%，故認(rèn)為妊娠是誘發(fā)TTP的重要因素。妊娠前有TTP病史的患者，妊娠期復(fù)發(fā)率達(dá)100%。本資料中，病例1既往有TTP病史。TTP確診的金標(biāo)準(zhǔn)為ADAMTS13活性<正常值的5%和vWF-73基因突變；符合臨床癥狀的“三聯(lián)征”或“五聯(lián)征”也可臨床診斷進(jìn)行治療。本資料中僅有病例4為實(shí)驗(yàn)室診斷，檢測(cè)ADAMTS13活性為8.9%，<正常值的5%，其余3例均為臨床診斷。

3.2妊娠合并TTP的臨床表現(xiàn)及診斷

妊娠合并TTP患者的臨床首發(fā)表現(xiàn)復(fù)雜多樣，極易誤診、漏診。臨床中出現(xiàn)典型“五聯(lián)征”者僅占20%～40%，多為病程晚期，出現(xiàn)“三聯(lián)征”者約占60%～80%。本資料中，4例患者均出現(xiàn)血小板減少、微血管病性溶血性貧血[如中、重度貧血，外周血涂片中查見(jiàn)破碎紅細(xì)胞≥2%，LDH異常升高，血紅蛋白尿和(或)間接膽紅素升高]及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如咽痛、頭痛、頭暈、視物模糊)，為典型“三聯(lián)征”表現(xiàn)。本資料中，病例2伴發(fā)熱、腎臟損害，為“五聯(lián)征”表現(xiàn)。上述臨床表現(xiàn)亦常見(jiàn)于HELLP綜合征、妊娠期急性脂肪肝、彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、ITP等疾病，極易誤診，可通過(guò)有無(wú)高血壓、脂肪肝、肝功及血糖異常、凝血功能異常、自身免疫性抗體及血小板抗體等進(jìn)行鑒別。ITP極少出現(xiàn)腎臟損害及神經(jīng)系統(tǒng)異常，如有神經(jīng)系統(tǒng)異常多合并有顱內(nèi)出血，影像學(xué)可輔助診。ADAMTS13活性檢測(cè)可進(jìn)一步排除Evans綜合征等。本資料中，病例2出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)異常，病例3外周血涂片破碎紅細(xì)胞>2%，病例4的ADAMTS13降低，是修正診斷或確定診斷的重要依據(jù)。因此，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重貧血、重度血小板減少、LDH異常增高，而白細(xì)胞計(jì)數(shù)正常，肝酶正常，凝血正常，需高度懷疑TTP，腎臟損害和神經(jīng)系統(tǒng)異常多為T(mén)TP終末期表現(xiàn)。

3.3妊娠合并TTP的治療

3.3.1關(guān)于血漿置換

妊娠合并TTP的治療方案尚未達(dá)成共識(shí)，目前認(rèn)為，血漿置換是首選且最為有效的治療方法[6]。血漿置換不僅可以補(bǔ)充ADAMTS13，還能去除該酶的自身抗體和超大分子量的vWF多聚體。Scully等[7]報(bào)道了妊娠早期合并TTP患者，經(jīng)過(guò)正規(guī)血漿置換或血漿輸注，其持續(xù)妊娠至足月分娩活嬰。Panaitescu等[8]也報(bào)道了1例重度獲得性TTP患者急性發(fā)作后不久懷孕的患者，對(duì)其進(jìn)行了4個(gè)療程的血漿置換，妊娠期間未復(fù)發(fā)TTP，足月分娩一健康活嬰，產(chǎn)褥期順利。如果臨床上出現(xiàn)難以鑒別的HELLP綜合征、ITP、妊娠期急性脂肪肝等疾病時(shí)，亦可早期使用血漿置換。本資料中病例4入院時(shí)疑診TTP，但尚不能排除Evans綜合征等，積極給予血漿置換，病情明顯改善。因此早期疑診，及早血漿置換是治療TTP中最為關(guān)鍵的措施。

3.3.2關(guān)于免疫抑制療法

免疫抑制療法亦是治療妊娠合并TTP的重要手段[9]。糖皮質(zhì)激素、利妥昔單抗、環(huán)孢素等可減少血管內(nèi)皮損傷細(xì)胞因子產(chǎn)生、減少血小板的破壞及減少自身抗體介導(dǎo)的ADAMTS13的清除。利妥昔單抗可用于嚴(yán)重難治性或復(fù)發(fā)性TTP[10-11]。有研究表明，早期使用利妥昔單抗可縮短血漿置換的療程，改善預(yù)后[12]；但其對(duì)胎兒的不良反應(yīng)尚不明確，故對(duì)妊娠期患者慎用。有研究顯示，在血漿置換及激素治療的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑治療可顯著提高緩解率[13-14]。本報(bào)道中，對(duì)病例4進(jìn)行血漿置換，終止妊娠后進(jìn)展為難治性TTP，血漿置換+激素沖擊+利妥昔單抗聯(lián)合治療后血小板仍未上升時(shí)，治療方案的調(diào)整極具挑戰(zhàn)性；術(shù)后第9天，在上述治療方案的基礎(chǔ)上加用免疫抑制劑環(huán)孢素及丙種球蛋白，血小板逐漸升至正常，最終病情穩(wěn)定。

3.3.3關(guān)于終止妊娠

終止妊娠是治療TTP的方法之一。有研究認(rèn)為，孕期血液的高凝狀態(tài)會(huì)持續(xù)至產(chǎn)后6周，若血漿置換治療3～15天后化驗(yàn)指標(biāo)無(wú)改善，終止妊娠可以改善高凝狀態(tài)，從而改善母嬰預(yù)后[15]。本資料中，對(duì)病例3給予血漿置換3天，意識(shí)狀態(tài)無(wú)明顯改善，遂行剖宮取胎，術(shù)后繼續(xù)血漿置換，預(yù)后良好。但終止妊娠并不一定能改善疾病的預(yù)后，本資料中，雖然對(duì)病例1和病例2很快終止了妊娠，但未行血漿置換，最終死亡。

3.3.4其他治療

輸注血小板可能會(huì)加重血栓栓塞，因此僅建議在出現(xiàn)危及生命的嚴(yán)重出血時(shí)考慮使用。本資料中，病例1、病例2、病例3在尚未行血漿置換時(shí)，因不同原因輸注了不同劑量的血小板，均出現(xiàn)了嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，不能排除輸注血小板加重了病情的進(jìn)展。其他藥物如抗凝劑阿司匹林能減少疾病的復(fù)發(fā)，葉酸片及鐵劑能糾正貧血，病情穩(wěn)定后可作為維持治療。

綜上所述，妊娠合并TTP起病急，臨床表現(xiàn)多樣，早期診斷困難，病情進(jìn)展迅速，母兒死亡率高，需產(chǎn)科、兒科、血液科、麻醉科及重癥醫(yī)學(xué)科等多學(xué)科協(xié)作，早診斷，盡早行血漿置換，聯(lián)合免疫抑制劑治療，適時(shí)終止妊娠，改善母兒預(yù)后。