唐歡歡，李 琪，2，3，賈盼紅，周向東，2，3

（1. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，海南 ?？?70102；2. 海南醫(yī)學(xué)院急救與創(chuàng)傷研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，海南 ?？?71199；3.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院海島急救醫(yī)學(xué)創(chuàng)新單元（2019RU013），海南 ?？?71199）

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由一種新型的冠狀病毒感染而導(dǎo)致的急性呼吸道傳染病，主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、干咳、乏力等臨床表現(xiàn)。該冠狀病毒正式命名為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）［1］。COVID-19 重 癥 或 危 重 癥患者的免疫系統(tǒng)異常激活，免疫細(xì)胞釋放大量細(xì)胞因子造成嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致患者炎癥損傷，嚴(yán)重者多死于多器官功能衰竭［2，3］。臨床用于診斷疾病或者判斷病情嚴(yán)重性的炎癥性指標(biāo)較多，本文對白介素-6（IL-6）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、淋巴細(xì)胞等炎癥指標(biāo)在COVID-19 中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行綜述，以期為臨床評估病情提供相關(guān)依據(jù)。

1 IL?6

IL-6 是一種具有多種生物學(xué)活性的炎性因子，由多種淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞分泌，為機(jī)體復(fù)雜細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)必需成分之一［4，5］。在感染發(fā)病初期，IL-6 適當(dāng)升高有助于維持機(jī)體內(nèi)部穩(wěn)態(tài)、抵御各種病原體，但其大量釋放不僅誘發(fā)過度炎癥反應(yīng)及組織器官損傷，還誘發(fā)微循環(huán)與血管內(nèi)皮等一系列病理 改 變［6，7］。何 梅 梅 等［8］總 結(jié)70 例COVID-19 患 者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，重癥患者與輕型患者相比，血清IL-6 呈異常升高（P＜0.05）。周敏等［9］回顧性分析60 例COVID-19 患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，血清IL-6 因子水平每增加一個(gè)單位，患者出現(xiàn)臨床嚴(yán)重事件的風(fēng)險(xiǎn)增加2%，提示血清IL-6 水平升高可能是COVID-19 患者病情加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。國外學(xué)者Guirao 等［10］通 過 對50 例COVID-19 患 者 的 實(shí) 驗(yàn)室結(jié)果進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)病情更嚴(yán)重的患者體內(nèi)的IL-6 水平更高。同時(shí)通過ROC 曲線分析，設(shè)置了35 pg/mL 為血清IL-6 的臨界值，發(fā)現(xiàn)當(dāng)高過該值時(shí)，COVID-19 患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)和ICU 入院率均升高，建議可作為區(qū)分輕癥和重癥患者的指標(biāo)之一。

但I(xiàn)L-6 在炎癥過程中反應(yīng)較快，無法用來鑒別診斷細(xì)菌或者病毒感染。雖不能作為COVID-19 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IL-6 水平與已確診的COVID-19 患者的病情程度呈正相關(guān)，IL-6 水平升高提示病情加重。另外，對于國外學(xué)者提出的輕重癥臨界值，該研究樣本量較小，且研究對象多為當(dāng)?shù)乇緡?，未納入全國甚至全世界各地區(qū)樣本，對我國的臨床應(yīng)用具有一定的參考意義，仍需收集更大的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析。

2 CRP

CRP 是反映機(jī)體炎癥程度的最常見指標(biāo)，機(jī)體遭受病毒、細(xì)菌等感染引發(fā)炎癥時(shí)，肝臟大量合成、釋放CRP，血液中CRP 水平升高至基礎(chǔ)值的數(shù)十甚至數(shù)百倍，可作為感染性疾病診斷的重要指標(biāo)［11，12］。李國華等［13］通過分析110 例COVID-19 患者的臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，重型組、危重型組血清CRP 均比普通型組 高。羅 豫 川 等［14］在 對54 例 重 型COVID-19 患 者預(yù)后評估的研究中發(fā)現(xiàn)，死亡組CRP 明顯高于非死亡組（P＜0.05）。閆美田等［15］通過回顧性分析145例COVID-19 確診患者的出院預(yù)后狀況，發(fā)現(xiàn)CRP是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，和死亡率具有正相關(guān)關(guān) 系。Ullah 等［16］在 對176 名COVID-19 患 者 的 回顧性研究發(fā)現(xiàn)CRP 值的升高可能預(yù)示院內(nèi)死亡率更高。

結(jié)合上述報(bào)道，筆者認(rèn)為CRP 可作為判斷COVID-19 患者預(yù)后的指標(biāo)之一，CRP 水平越高，重型COVID-19 患者死亡率越高。Ullah 等［16］研究發(fā)現(xiàn)，住院期間CRP 值大于100 mg/dL，可能預(yù)示院內(nèi)死亡的幾率更高。但該數(shù)值仍需繼續(xù)驗(yàn)證，因?yàn)檠芯窟€存在著一定的局限性，比如樣本數(shù)量不夠多，且部分患者在治療的過程中存在治療藥物的更改，這也許影響了結(jié)果但并未得到分析。該值可作為參考，但仍需要進(jìn)行大量樣本的觀察和分析。

3 PCT

在非感染情況下，PCT 一般由甲狀腺細(xì)胞和肺的神經(jīng)內(nèi)分泌C 細(xì)胞產(chǎn)生，健康人群血清中含量較低。細(xì)菌感染產(chǎn)生的內(nèi)毒素、引起機(jī)體炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子可能是誘導(dǎo)PCT 產(chǎn)生及升高的原因［17］。有學(xué)者認(rèn)為，病毒感染一般不會引起PCT 升高，病毒感染引起γ 干擾素（IFN-γ）的釋放，可進(jìn)一步阻斷PCT 合 成［18］。Li 等［19］在 對 武 漢 市 的132 例COVID-19 患者中發(fā)現(xiàn)隨著病情的加重，PCT 沒有明顯的變化。但在羅豫川等［14］的研究中，死亡組PCT 高于非死亡組（P＜0.05）；段秀群等［20］的研究中，COVID-19 中危重癥患者與非危重癥患者相比PCT 水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)合上述數(shù)據(jù)，筆者推斷COVID-19 患者PCT的升高提示存在繼發(fā)細(xì)菌感染。當(dāng)肺部遭到病毒感染后，小氣道、肺泡黏膜屏障的完整性被破壞，呼吸道黏膜上皮細(xì)胞清除和黏附異物的能力降低，引起小氣道及肺泡毛細(xì)血管擴(kuò)張、滲出、水腫及通透性亢進(jìn)，最終增加繼發(fā)細(xì)菌感染的幾率。重癥COVID-19 患者多為高齡，常合并高血壓、糖尿病等慢性疾病，機(jī)體免疫力低下，感染新冠病毒后極易合并細(xì)菌甚至其他微生物的感染。故PCT 值的升高，為是否聯(lián)合使用抗細(xì)菌性抗生素藥物提供了一定的參考，如患者存在病毒、細(xì)菌聯(lián)合感染，正確選擇抗生素聯(lián)合抗感染可以提高治愈率。

4 淋巴細(xì)胞

淋巴細(xì)胞是白細(xì)胞的一種，是機(jī)體免疫應(yīng)答功能的重要細(xì)胞成分之一。淋巴細(xì)胞具備識別、記憶抗原的能力，從而發(fā)揮清除異物和病毒的作用，維持機(jī)體內(nèi)部穩(wěn)定。淋巴細(xì)胞水平情況能體現(xiàn)感染者體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫狀態(tài)，對疾病診斷有重要參考價(jià)值［21］。鐘南山院士團(tuán)隊(duì)在對1 099 例COVID-19 患者的研究分析中發(fā)現(xiàn)，入院時(shí)淋巴細(xì)胞下降比例為82.1%［22］。Huang 等［23］在柳葉刀雜志上發(fā)表的文章指出，經(jīng)過對41 例COVID-19 患者的研究，發(fā)現(xiàn)有63%的患者出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少癥。譚輝等［24］的一篇Meta 分析顯示，中國武漢地區(qū)和非武漢地區(qū)重癥COVID-19 患者淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯降低（P＜0.000 1）。丁敬美等［25］的研究數(shù)據(jù)顯示，影響COVID-19 患者轉(zhuǎn)歸的最大因素是淋巴細(xì)胞細(xì)胞計(jì)數(shù)，即患者住院期間淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平越高，治愈出院可能性越大，反之淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平越低，導(dǎo)致死亡的幾率越高。這與某些學(xué)者提出的血液中淋巴細(xì)胞百分比與COVID-19 的嚴(yán)重程度和預(yù)后呈負(fù)相關(guān)的觀點(diǎn)相吻合［26，27］。

淋巴細(xì)胞在患者感染新冠病毒后降低，為診斷COVID-19 的標(biāo)準(zhǔn)之一，其與患者的轉(zhuǎn)歸也有一定的關(guān)系，治療過程淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)水平升高提示好轉(zhuǎn)出院的可能性較大。在COVID-19 患者的治療中需密切監(jiān)測淋巴細(xì)胞數(shù)值的變化，有助于COVID-19的診斷，對患者的轉(zhuǎn)歸有一定的提示意義。

5 其他指標(biāo)

血清樣淀粉蛋白A（SSA）是由肝臟細(xì)胞合成的急性時(shí)相蛋白，健康人血清中SAA 水平較低，當(dāng)人體受到細(xì)菌、病毒支原體、衣原體感染時(shí)會升高，但半衰期短，病毒恢復(fù)期迅速下降［28］。大部分回顧性分析表明，COVID-19 患者SAA 均有升高，但升高幅度無IL-6、PCT 等明顯，且其特異性不高，無法作為COVID-19 診斷依據(jù)，但或許可作為感染情況好轉(zhuǎn)的依據(jù)。D-二聚體是一種反映纖溶亢進(jìn)和高凝狀態(tài)的標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體發(fā)生嚴(yán)重炎癥反應(yīng)時(shí)，血管內(nèi)皮損傷，激活機(jī)體凝血機(jī)制，消耗大量凝血因子，進(jìn)而引起D-二聚體明顯升高。Huang 等［23］在COVID-19 患者的研究中發(fā)現(xiàn)92%的死亡患者血D-二聚體水平升高，且D-二聚體入院水平大于1 μg/L 與院內(nèi)死亡率具有高相關(guān)性，凝血纖溶失衡反過來也會進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。

6 討論

COVID-19 具有傳染性強(qiáng)、病死率高、進(jìn)展快的特點(diǎn)，一旦發(fā)生感染，部分患者病情進(jìn)展迅速，極易引起呼吸困難、低氧血癥、休克、急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的代謝性酸中毒和凝血功能障礙等情況危及生命［29］。免疫反應(yīng)與細(xì)胞因子風(fēng)暴在COVID-19 患者病情的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，因此對COVID-19 患者尤其是重癥及危重癥患者進(jìn)行相關(guān)炎癥因子的密切監(jiān)測顯得更加重要。對COVID-19疑似病例可結(jié)合臨床癥狀及淋巴細(xì)胞數(shù)值的降低來協(xié)助診斷。而對已確診的COVID-19 患者，可通過聯(lián)合觀察IL-6、CRP、PCT 數(shù)值的走勢來分析病情走向，IL-6、CRP 數(shù)值的不斷升高可能提示病情的加重。IL-6 為35 pg/mL 可以考慮作為區(qū)分輕癥和重癥的指標(biāo)，CRP 值大于100 mg/dL，預(yù)示院內(nèi)死亡的幾率可能更高。PCT 數(shù)值的升高預(yù)示可能存在合并細(xì)菌感染，盡快完善痰病原學(xué)檢查可協(xié)助更加準(zhǔn)確地判斷，有利于聯(lián)合使用抗生素更好地控制病情。SSA 可用來預(yù)示病情治療的走向。而D-二聚體值的升高預(yù)示有血栓風(fēng)險(xiǎn)形成的可能，可能進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)，做好預(yù)防血栓的措施非常重要，具有心血管疾病或者心血管高危因素的病人常會因?yàn)檠ㄒ鸬男墓?、腦卒中、肺栓塞而出現(xiàn)生命危險(xiǎn)。

7 展望

通過相關(guān)的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，IL-6、CRP、PCT、淋巴細(xì)胞在COVID-19 患者病情的評估中都起到了一定作用，具有各自的價(jià)值。在對COVID-19 患者進(jìn)行病情評估時(shí)，結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及多種炎癥因子的數(shù)值變化共同分析，能更加合理地指導(dǎo)下一步診療方案。但應(yīng)注意機(jī)體對外來感染進(jìn)行防御反應(yīng)，是通過一系列免疫相關(guān)功能綜合作用實(shí)現(xiàn)的。本文雖然將常用的感染炎癥指標(biāo)分別進(jìn)行分析，但實(shí)際上它們在疾病中是密不可分的，相互作用、相互影響。機(jī)體的反應(yīng)較為復(fù)雜，病情出現(xiàn)變化不僅是單因子的作用，還受多因子影響。這些指標(biāo)變化除了預(yù)示著COVID-19 病情變化外，是否還存在別的警示作用也是下一步需要繼續(xù)探索的。

作者貢獻(xiàn)度說明：

唐歡歡：完成相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集和分析及論文初稿的寫作；賈盼紅、李琪：參與文獻(xiàn)資料的分析、整理；周向東：項(xiàng)目的構(gòu)思者及負(fù)責(zé)人，指導(dǎo)論文寫作。全體作者都閱讀并同意最終的文本。