詹立北

沈陽(yáng)市第二中醫(yī)醫(yī)院，遼寧 沈陽(yáng)110101

糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）是糖尿病微血管并發(fā)癥之一，以視物模糊、視力下降，甚則失明為主要臨床表現(xiàn)［1］。DR與青光眼、老年性白內(nèi)障、老年性視網(wǎng)膜變性并稱為世界四大致盲眼病，且常合并心、腦、腎等多種其他糖尿病并發(fā)癥，治療難度較大，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。近年來，醫(yī)學(xué)界對(duì)DR病因病機(jī)的研究已取得較大進(jìn)展，其病因病機(jī)包括妊娠、高血糖、肥胖、高血壓、吸煙、高血脂等危險(xiǎn)因素，以及多元醇代謝通路異常、氧化應(yīng)激、蛋白非酶糖基化產(chǎn)物堆積、炎癥反應(yīng)、蛋白激酶C激活等。目前對(duì)于DR發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，藥物治療存在針對(duì)性差、療效欠佳等缺點(diǎn)，激光、手術(shù)治療雖有效但適應(yīng)癥嚴(yán)格、不良反應(yīng)較大、遠(yuǎn)期療效較差，且無法阻止DR病情進(jìn)展［2］。中醫(yī)藥在保護(hù)視功能、改善眼底病變及全身情況等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)［3］。DR以視網(wǎng)膜微血管閉塞性改變?yōu)樘卣?，屬中醫(yī)“絡(luò)病”范疇，從絡(luò)病論治DR已具雛型。目前研究認(rèn)為，其病機(jī)特點(diǎn)為“絡(luò)虛邪瘀”，并確立“絡(luò)以通為用”之治則。故基于“絡(luò)虛邪瘀”病機(jī)觀探討DR發(fā)病機(jī)制與診療思路具有重要的理論價(jià)值，旨在提高中醫(yī)藥防治DR臨床療效［4］。

絡(luò)病是一種廣泛存在于多種內(nèi)傷雜病與外感重證中的病理狀態(tài)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》提出，絡(luò)脈基本病理變化為絡(luò)脈損傷、絡(luò)脈阻滯與絡(luò)脈空虛等?！杜R證指南醫(yī)案》指出：“初為氣結(jié)在經(jīng)，久則血傷入絡(luò)”“大凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀”，旨在強(qiáng)調(diào)絡(luò)病主要病機(jī)以絡(luò)脈阻滯為特點(diǎn)，以絡(luò)中氣滯、血瘀、痰阻為基本病理變化?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，絡(luò)病主要病因包括外邪侵襲、飲食起居、內(nèi)傷七情、久病入絡(luò)、跌撲金刃傷絡(luò)、痰瘀阻絡(luò)等方面。研究顯示，DR主要病理改變?cè)谟谝暰W(wǎng)膜缺血缺氧，眼底細(xì)胞損傷，眼底血管微循環(huán)障礙，眼底新生血管形成［5］?！敖j(luò)虛邪瘀”病機(jī)觀的現(xiàn)代科學(xué)內(nèi)涵包括“血栓前狀態(tài)”“NEI網(wǎng)絡(luò)功能紊亂”以及細(xì)胞因子異常等?；凇敖j(luò)虛邪瘀”病機(jī)觀，可以從宏觀層次概括DR病因特點(diǎn)，以期指導(dǎo)DR的證型分布、治法特點(diǎn)、方藥應(yīng)用規(guī)律［6］。

目前研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）可導(dǎo)致DR血管內(nèi)皮損傷、炎癥和黃斑水腫等特征性改變，誘發(fā)視網(wǎng)膜微血管損害、視網(wǎng)膜血管生成、加速促凋亡蛋白表達(dá)［7］。胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（insulin like growth factor－1，IGF－1）是一種具有類似胰島素作用的多肽類因子，若表達(dá)過度則會(huì)激活VEGF，導(dǎo)致視網(wǎng)膜血管通透性增加、Ca2＋內(nèi)流、細(xì)胞凋亡加速、眼部細(xì)胞死亡以促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成［8］。核轉(zhuǎn)錄因子－κB（nuclear factor－κB，NF－κB）可上調(diào)炎性因子、趨化因子、組織因子等細(xì)胞因子表達(dá)，這些細(xì)胞因子均被證實(shí)與DR發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)；抑制NF－κB復(fù)合物可以抑制因高糖誘發(fā)的視網(wǎng)膜毛細(xì)血管變性，延緩DR病程進(jìn)展［9］。腫瘤壞死因子－α（tumor necrosis factor－α，TNF－α）是DR發(fā)病過程中的關(guān)鍵細(xì)胞因子，可激活NF－κB，引起視網(wǎng)膜血管通透性增加；亦可誘導(dǎo)活性氧生成，從而增加VEGF表達(dá)，促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管形成；還可促使白細(xì)胞聚集、單核細(xì)胞趨化，誘發(fā)炎癥反應(yīng)［10－11］。白細(xì)胞介素－6（interleukin－6，IL－6）在眼部組織內(nèi)主要由睫狀體、虹膜、角膜上皮細(xì)胞產(chǎn)生，可加重血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損傷；亦可促進(jìn)炎性因子分泌，產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，損害視網(wǎng)膜微血管舒縮功能；還可導(dǎo)致視網(wǎng)膜新生血管形成及微血管閉塞，加速DR進(jìn)程［12］。還有諸如堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－β、色素上皮細(xì)胞衍生因子等細(xì)胞因子均與DR發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)［13］。參與DR的細(xì)胞因子眾多，當(dāng)機(jī)體受到高血糖、高血壓等危險(xiǎn)因素影響時(shí)誘發(fā)VEGF、NF－κB、TNF－α、IGF－1、IL－6等細(xì)胞因子表達(dá)失衡可視為“絡(luò)虛邪瘀”的病理基礎(chǔ)；絡(luò)虛不榮、邪瘀阻絡(luò)可系統(tǒng)解釋DR形成病因；提高對(duì)DR病因認(rèn)識(shí)的完整度以探尋防治DR的理論依據(jù)，也是“通絡(luò)法”治療的關(guān)鍵所在。

目為宗脈之所聚，脈絡(luò)眾多。目中脈絡(luò)屬纖細(xì)之孫絡(luò)，十二經(jīng)脈、三百六十五絡(luò)皆上走于目，以此實(shí)現(xiàn)滲灌氣血之功用?！蹲C治準(zhǔn)繩》曰：“（目）內(nèi)有大絡(luò)六……中絡(luò)八……外有旁支細(xì)絡(luò)，莫知其數(shù)，皆懸貫于腦，下連臟腑，通暢血?dú)馔鶃?，以滋于目”。目雖多血，然必化為津液才能為之所用，確保神光發(fā)越，暢通無阻。故而目為精明之官的前提在于目之內(nèi)外津液清澈?！秾徱暚幒吩唬骸把B(yǎng)水，水養(yǎng)膏，膏護(hù)瞳神，氣為運(yùn)用，神則維持”。

DR屬中醫(yī)“消渴目病”范疇，其發(fā)病機(jī)理為消渴病情反復(fù)、纏綿不愈，久病入絡(luò)，必然耗傷正氣；氣陰兩虛，氣虛則鼓動(dòng)無力，不能上達(dá)于目，陰虛則脈道不充，不能上潤(rùn)于目，后期必兼雜典型虛勞表現(xiàn)。目為至寶，構(gòu)造精細(xì)，氣陰兩虛可致視物模糊、視力下降，久病多虛，為DR“絡(luò)虛”提供了理論依據(jù)。DR發(fā)病過程中存在氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛之病理狀態(tài)，均可引起因虛致瘀、絡(luò)脈阻滯、血行不暢；久病多瘀、怪病多痰，日久毒損入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻、血不化津而生水濕，瘀血內(nèi)阻、溢于脈外則為出血，痰濕、血瘀及痰瘀互結(jié)致目絡(luò)阻滯、絡(luò)傷血溢，可致DR出現(xiàn)微血管瘤、視網(wǎng)膜血管病變、視網(wǎng)膜水腫等表現(xiàn)。病至晚期易出現(xiàn)大量無灌注區(qū)、玻璃體出血甚至視網(wǎng)膜脫落等表現(xiàn)，“邪瘀”形成。此外，目中脈絡(luò)纖細(xì)幽深，氣血運(yùn)行緩慢，最易發(fā)生瘀滯；且目中多血，血不利則為水，目?jī)?nèi)最易發(fā)生血瘀水停等病理改變。故消渴目病的病機(jī)變化在于“絡(luò)虛邪瘀”［14］，“絡(luò)虛”為目絡(luò)氣陰兩虛、陰陽(yáng)兩虛，絡(luò)脈功能失調(diào)；“邪瘀”則為痰、濕、燥、毒等各種邪氣與瘀血互結(jié)于目，且“絡(luò)虛”“邪瘀”相互影響，共同左右DR發(fā)展進(jìn)程。因此，DR病位在絡(luò)，證屬目中絡(luò)脈瘀阻、玄府閉塞，虛實(shí)夾雜，本虛標(biāo)實(shí)，絡(luò)臟同病。

目中脈絡(luò)眾多，以血為本；病邪入絡(luò)，多傷血分，難于消除，致使DR病程漫長(zhǎng)，成為治療DR難以取效的主要原因。目多絡(luò)病、血病，即《素問·調(diào)經(jīng)論》謂“病在血，調(diào)之絡(luò)”。氣陰兩虛、目絡(luò)瘀阻為DR的根本病機(jī)，病理實(shí)質(zhì)在于“不通”，故確立“絡(luò)以通為用”之治則［15］。虛則補(bǔ)之，絡(luò)虛通補(bǔ)，寓通于補(bǔ)，益氣養(yǎng)陰通絡(luò)。此外，DR病邪纏綿、表現(xiàn)迥異，與瘀血密切相關(guān)，故重在祛瘀通絡(luò)，通其血脈，消除瘀血。基于“絡(luò)虛邪瘀”病機(jī)觀論治DR主要在于益氣養(yǎng)陰、祛瘀通絡(luò)，邪去瘀除，絡(luò)脈通暢，氣血津液運(yùn)行正常，目得所養(yǎng)。

1 以“補(bǔ)”為用

DR病程長(zhǎng)久、病情復(fù)雜，正氣受損，終致目絡(luò)氣血陰陽(yáng)不足，絡(luò)臟同病。瘀阻目絡(luò)，病深難解，非重藥不足以祛邪，而正虛又不耐峻攻。若過度活血化瘀，則易導(dǎo)致絡(luò)損溢血。因此，DR治療應(yīng)在“絡(luò)虛通補(bǔ)”治則指導(dǎo)下處理好祛邪與扶正的關(guān)系，以“血肉有情之品，通奇經(jīng)不滯”。在遣方用藥時(shí)，依據(jù)病變不同階段分別配伍補(bǔ)氣生津、滋陰溫陽(yáng)等藥物以通補(bǔ)絡(luò)虛，從而達(dá)到標(biāo)本兼治的目的。另外，DR病變?yōu)楦裳杞j(luò)，難以速除，故宜采用重藥緩行之法、徐而圖之，特別是在使用活血化瘀和蟲類藥物時(shí)，用量不宜過大［16］。其中，黃芪多糖可降低DR大鼠視網(wǎng)膜中TNF－α、VEGF、細(xì)胞間黏附分子－1（intercellular adhesion molecule－1，ICAM－1）、蛋白激酶B水平，通過抑制炎癥反應(yīng)及白細(xì)胞黏附，從而保護(hù)視網(wǎng)膜［17］。黃芪甲苷IV可抑制DR小鼠細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶磷酸化、NF－κB激活，亦可下調(diào)視網(wǎng)膜醛糖，還原酶活性［18］。蟲草素可使糖尿病模型鼠與高糖狀態(tài)下恒河猴脈絡(luò)膜－視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR2、VEGF蛋白表達(dá)降低，抑制視網(wǎng)膜新生血管產(chǎn)生以延緩DR病程進(jìn)展［19］。鐵皮石斛多糖可下調(diào)DR大鼠視網(wǎng)膜內(nèi)IL－6、TNF－α水平，抑制NF－κB通路，從而防治糖尿病血管病變［20］。

上述藥物的運(yùn)用皆以“補(bǔ)”為治則，具有益氣養(yǎng)陰之功效，說明從“絡(luò)虛通補(bǔ)”治療DR不失為一種可靠手段，益氣養(yǎng)陰與通絡(luò)法合用，乃通補(bǔ)之要旨。

2 以“通”為用

《醫(yī)林改錯(cuò)》謂：“久病血瘀，凡久病從血治為多”，活血化瘀藥的應(yīng)用不可忽視。實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎嗪注射液能夠顯著改善DR患者眼部血供循環(huán)，下調(diào)血清低氧誘導(dǎo)因子－1、VEGF表達(dá)水平［21］；三七總皂苷能夠明顯改善DR大鼠視網(wǎng)膜電生理，增加毛細(xì)血管血流速度，可使血管緊張素Ⅱ（AngiotensinⅡ，AngⅡ）、內(nèi)皮素－1表達(dá)降低，從而調(diào)節(jié)DR大鼠血管收縮功能［22］。川芎、三七均有化瘀之效，可闡釋DR以“通”法為治的基本內(nèi)涵。藥物選擇應(yīng)在整體辨證論治基礎(chǔ)上，重視辛味藥、蟲類藥、藤類藥的應(yīng)用以達(dá)到祛邪通絡(luò)的目的。

2.1 以辛為通辛味善行走竄，既可外透肌膚腠理，宣暢氣血津液，通邪瘀外散；又可引諸藥入絡(luò)，透邪瘀外達(dá)。葉天士首創(chuàng)辛味通絡(luò)法，強(qiáng)調(diào)“絡(luò)以辛為泄”，以通為治。《神農(nóng)本草經(jīng)疏》謂：“血瘀宜通之……法宜辛溫、辛熱、辛平、辛寒、甘溫，以入血通行”。因此，對(duì)DR的藥物選擇上應(yīng)重視辛味藥的使用。常用藥物有荊芥、羌活、麻黃、細(xì)辛、葛根、防風(fēng)等。葛根素可上調(diào)DR大鼠視網(wǎng)膜中IGF－1表達(dá)，下調(diào)VEGF、TNF－α表達(dá)，抑制視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞凋亡與新生血管形成，從而起到視網(wǎng)膜保護(hù)作用［23－24］。燈盞細(xì)辛注射液可使DR患者VEGF表達(dá)降低，一氧化氮表達(dá)升高，以抑制視網(wǎng)膜血管異常增生、調(diào)節(jié)血管通透性，緩解DR進(jìn)程［25］。

2.2 以蟲為通蟲類藥物善攻逐走竄，無微不入，推陳致新，飛升者可入絡(luò)脈氣分，走竄者可入絡(luò)脈血分。在DR急癥重癥的治療上具有不可替代的作用。《臨證指南醫(yī)案》謂：“每取蟲蟻迅速飛走諸靈，俾飛者升，走者降，血無凝著，氣可宣通”。此外，蟲類藥物味多辛咸，藥性較為峻猛，破血消癥，逐瘀散積，對(duì)瘀血日久、癥瘕積聚之久病重癥常有良效［26］。因此，對(duì)DR的藥物選擇上應(yīng)特別重視蟲類藥的使用。常用藥物有地龍、全蝎、水蛭、虻蟲、蜈蚣等。水蛭對(duì)早期DR具有良好防治作用，可有效降低VEGF、TNF－α、丙二醛水平，其作用機(jī)制與抑制氧化應(yīng)激損傷、預(yù)防新生血管形成密切相關(guān)［27］。但大多數(shù)蟲類藥物具有一定毒性，臨床用藥尚存在局限性，在治療應(yīng)用中應(yīng)注意加減配伍以降低不良反應(yīng)。

2.3 以藤為通久病入絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻，藤類蔓延，無所不至，長(zhǎng)于調(diào)理氣血、散結(jié)通絡(luò)，且有“引經(jīng)報(bào)使”之用，引諸藥達(dá)于病所?！侗静荼阕x》云：“凡藤類之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)”。因此，對(duì)DR的藥物選擇上應(yīng)重視藤類藥的使用。常用藥物有雷公藤、雞血藤、青風(fēng)藤、絡(luò)石藤等。雷公藤甲素對(duì)糖尿病大鼠視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞具有保護(hù)作用，可上調(diào)Bcl－2表達(dá)，下調(diào)Bax、Caspase－3表達(dá)，其作用機(jī)制在于抑制細(xì)胞凋亡［28］。鹽酸青藤堿可抑制DR大鼠視網(wǎng)膜TNF－α、單核細(xì)胞趨化蛋白－1、IL－1βmRNA表達(dá)以及NF－κB活化以起到保護(hù)作用［29］。

上述藥物的運(yùn)用皆以“通”為治則，現(xiàn)代藥理學(xué)研究及臨床療效均對(duì)其加以佐證，體現(xiàn)了通絡(luò)法在DR疾病治療中的地位。

3 討論

多項(xiàng)研究表明，通補(bǔ)絡(luò)脈法對(duì)于改善DR患者臨床癥狀及預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有重要意義［30－32］?；凇敖j(luò)虛邪瘀”病機(jī)觀探析通補(bǔ)絡(luò)脈法治療DR的研究成果及應(yīng)用價(jià)值應(yīng)從中醫(yī)整體觀念出發(fā)，以多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點(diǎn)的治療理念入手，保證各個(gè)環(huán)節(jié)之間能夠做到相互作用、相互聯(lián)系、相互影響。黃夢(mèng)哲［33］應(yīng)用活血化瘀通絡(luò)法治療非增殖期血絡(luò)瘀阻證DR患者。結(jié)果顯示，活血化瘀通絡(luò)法可有效抑制VEGF、ICAM－1、AngⅡ表達(dá)，降低血管通透性，保護(hù)血－視網(wǎng)膜屏障，還可緩解眼底循環(huán)障礙、減輕眼底出血癥狀和改善視力。陳月等［34］應(yīng)用益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方治療DR患者，結(jié)果顯示，益氣養(yǎng)陰通絡(luò)方可降低血清TNF－α、ICAM－1水平，亦可降低血糖、改善視力?，F(xiàn)階段對(duì)于DR治療作用研究以中藥單體為主，并且主要集中于藥效學(xué)機(jī)制方面。因此，引進(jìn)現(xiàn)代細(xì)胞分子生物學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)手段，對(duì)通補(bǔ)絡(luò)脈法組方的有效成分與藥理作用研究是今后研究重點(diǎn)。臨床研究中亦應(yīng)積極引入循證醫(yī)學(xué)理念，研究通補(bǔ)絡(luò)脈法治療DR的有效性。