王聰，周靜

1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193；2.國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300193

腸道菌群即寄存在人體腸道內(nèi)的多種微生物構(gòu)成的生物群落，它們與人共生，可誘導(dǎo)攝食、調(diào)控代謝［1］，也可改善抑郁狀態(tài)，調(diào)控情志［2］，還可參與機(jī)體免疫應(yīng)答，抵御外邪［3］。一個健康成年人腸道中大約分布著1 000多種微生物，數(shù)量更是達(dá)1 014個之多。其按數(shù)量由多到少依次分為厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門等。其中厚壁菌門和擬桿菌門占腸道菌群的80%～90%，為腸道菌群的主要組成成分，且厚壁菌門與擬桿菌門的比值（firmicutes／bacteroidetesratio，F(xiàn)／B）也是學(xué)者們探討腸道菌群紊亂程度的主要參考指標(biāo)之一［4］。此外，腸道菌群的種類、數(shù)量、多樣性和差異性及分布的均勻程度和腸道菌群的產(chǎn)物也是研究者們觀察和研究的對象。代謝綜合征（metabolic syndrome，MS）是一組相對復(fù)雜的臨床證候群，集中心性肥胖、糖尿病、高脂血癥及高血壓病等多種代謝紊亂疾病，給人類健康帶來了極大的危害。最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，MS的發(fā)病率逐年遞增，我國老年人MS患病率現(xiàn)已達(dá)36.9%［5］，成年人約為11.0%［6］，10～17歲青少年亦有2.4%的發(fā)病率［7］。有臨床研究表明，MS患者腸道菌群與正常人有顯著差異，其益生菌的數(shù)量顯著降低［8］。且不同證型MS患者腸道菌群的分布亦不盡相同［9］。因此，本文從發(fā)病機(jī)制和治療兩個方面展開綜述，探討腸道菌群與MS的相關(guān)性。

1 腸道菌群與MS發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性

1.1 腸道菌群與肥胖腸道菌群對肥胖的影響離不開飲食，飲食模式的差異會導(dǎo)致微生物群落組成和功能的改變，從而導(dǎo)致發(fā)酵過程、能量消耗、感覺和滲透性的改變，最終致使體質(zhì)量增加［10］。研究發(fā)現(xiàn)，不論人或是小鼠，腸道菌群都可以促進(jìn)食物的吸收，調(diào)節(jié)食物進(jìn)入腸道吸收之余產(chǎn)生的衍生物，進(jìn)而對機(jī)體代謝產(chǎn)生影響，導(dǎo)致機(jī)體肥胖［11－12］。還有研究通過提取肥胖人群與正常人群的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，肥胖人群腸道菌群中擬桿菌較正常人群明顯下降，厚壁菌明顯增加，F(xiàn)／B值增高［13］。厚壁菌門可將食物中的多糖轉(zhuǎn)換為更易吸收的單糖和短鏈脂肪酸（short－chain fatty acids，SCFA），增加食物產(chǎn)生的能量，加速肥胖進(jìn)程［14］。此外，一些熱衷于“腦－腸軸”學(xué)說的學(xué)者們，提出腸道菌群可以分泌某種激素進(jìn)而與迷走神經(jīng)連接，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與飲食行為及能量消耗相關(guān)的區(qū)域，導(dǎo)致宿主肥胖［15］?？梢姡c道菌群對肥胖的影響不可小覷。

1.2 腸道菌群與糖尿病腸道菌群在糖尿病演變過程中扮演的角色錯綜復(fù)雜，現(xiàn)主流觀點(diǎn)如下。①飲食不節(jié)。有學(xué)者認(rèn)為［16］，過度食用甜食可激活近端腸內(nèi)STR信號，引起腸道菌群失調(diào)，破壞腦－腸軸的GLP－1信號通路，導(dǎo)致糖代謝異常。②代謝性內(nèi)毒素血癥。某些腸道菌群會分泌內(nèi)毒素如脂多糖，與toll樣受體（toll－like reteptor，TLR）4結(jié)合，誘發(fā)一系列炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致胰島素抵抗［17］。③短鏈脂肪酸（short chain fatty aeids，SCFA）學(xué)說。SCFA有助于改善葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性，調(diào)節(jié)腸道通透性，改變腸黏膜屏障［12］。有研究顯示［18］，2型糖尿病患者腸道內(nèi)產(chǎn)生SCFA的微生物減少，如大腸桿菌等。④基因缺陷學(xué)說。有研究發(fā)現(xiàn)，清除TLR5基因的小鼠腸道菌群與正常無菌小鼠的腸道菌群比較，其豐度顯著降低，約有116個不同門的細(xì)菌的系統(tǒng)類型的豐度顯著減少，進(jìn)而引發(fā)低級別炎癥信號，這種信號可能反過來交叉脫敏胰島素受體信號，導(dǎo)致胰島素抵抗，從而加速糖尿病的進(jìn)展［19］。⑤膽汁酸代謝學(xué)說。研究發(fā)現(xiàn)［20］，腸道菌群可以代謝肝臟產(chǎn)生的膽汁酸，影響膽汁酸的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，反之膽汁酸亦可以影響腸道菌群組成、調(diào)控FGF15／19以及胰島素等的分泌，從而調(diào)控機(jī)體的糖代謝、脂代謝。可見研究者對腸道菌群和糖尿病的研究，不僅僅局限于其種屬及數(shù)量，還拓展向其豐度和產(chǎn)物，多方位、多角度的研究腸道菌群對腸道乃至機(jī)體的作用。

1.3 腸道菌群與高脂血癥現(xiàn)今學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，腸道菌群可能通過發(fā)酵一般比較難消化的食物成分，產(chǎn)生SCFA，如乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等影響脂代謝及外周組織對胰島素的敏感性。有研究證實(shí)［21］，普洱茶中的茶褐素可以增加回腸結(jié)合膽汁酸的水平，從而抑制腸道FXR－FGF15信號通路，導(dǎo)致肝臟生產(chǎn)膽汁酸和糞便排泄量增加，使肝臟膽固醇降低，脂肪生成減少。HUANG等［21］提出減少腸道膽鹽水解酶微生物的種類及數(shù)量、抑制FXRFGF15信號可能是潛在的治療高脂血癥的方法之一。張玲等［22］通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，采用瑞舒伐他汀治療高脂血癥，不同療效患者的腸道菌群亦存在著顯著性差異，療效較好的A組腸道菌群中促進(jìn)脂肪吸收的擬桿菌科相對豐度較療效欠佳的B組明顯減少；厚壁菌門中對降血脂有益的乳酸桿菌科的相對豐度較B組明顯增多，A組F／B比值較B組顯著升高。差異多樣性的腸道菌群及其產(chǎn)物可導(dǎo)致血脂水平的高低不一，影響降脂力度，可見腸道菌群對血脂的調(diào)控作用也不容忽視。

1.4 腸道菌群與高血壓有研究觀察自發(fā)性高血壓大鼠的腸道病理及腸道菌群發(fā)現(xiàn)［23］，該大鼠腸道菌群中厚壁菌門和乳酸菌門數(shù)量增加，擬桿菌門數(shù)量減少，F(xiàn)／B比值升高，其腸道中以巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞為代表的CD68和CD3e基因表達(dá)水平也有所升高，此外，腸道的通透性也有一定程度的增加。因此，猜想腸道菌群可能是通過影響腸道的病理生理、免疫狀態(tài)以及交感神經(jīng)系統(tǒng)導(dǎo)致自發(fā)性高血壓。還有研究［24］通過敲除小鼠β－1和β－2腎上腺素能受體分離整體交感神經(jīng)驅(qū)力，以降低對腸道菌群和全身免疫系統(tǒng)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，小鼠腸道中厚壁菌門顯著增加，結(jié)腸中SCFA產(chǎn)量增加；腸道中幼中性粒細(xì)胞增加，表明腎上腺素能受體的表達(dá)減少可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，并抑制系統(tǒng)免疫反應(yīng)，從而改善血壓的升高。陳維玉等［25］通過Spearman相關(guān)系數(shù)分析不同心血管危險分層的高血壓患者腸道菌群得出，腸道菌群不僅參與高血壓的演變，且隨著高血壓危險層級的升高，相對豐度逐漸遞減。但其著眼的菌群卻不是厚壁菌和擬桿菌，提出羅斯氏菌屬和毛螺旋菌屬對心血管有益，可降低血壓。有研究證實(shí)，羅斯氏菌的增多可增加腸道丁酸鹽的產(chǎn)量，進(jìn)而促進(jìn)腸道對脂肪酸的利用，減少糖酵解，進(jìn)而降低內(nèi)毒素癥和動脈粥樣硬化［26］。

2 從腸道菌群論治MS

MS患者腸道菌群存在著差異多樣性，從外界干預(yù)腸道菌群中優(yōu)勢種群，不僅為MS的治療提供了新的靶點(diǎn)，也為廣大研究者提供了一個新的研究熱點(diǎn)。

2.1 益生菌治療現(xiàn)階段國內(nèi)外研究對MS有益的益生菌主要集中于乳酸菌和雙歧桿菌，并不斷尋找和研發(fā)新型對MS有益的乳酸菌和雙歧桿菌的菌株。乳酸菌酵母296可作為心臟代謝紊亂患者生化指標(biāo)和心血管相關(guān)指標(biāo)［27］。雙歧桿菌TMC3115可提高F／B比值，降低血漿總膽固醇和低密度脂蛋白水平，進(jìn)而對血脂代謝產(chǎn)生有益的影響［28］。還有研究讓糖尿病患者服用含有嗜酸乳桿菌、干酪乳桿菌和雙歧桿菌的益生菌膠囊，治療12周后發(fā)現(xiàn)，益生菌補(bǔ)充對糖尿病患者的血糖控制、炎癥生物標(biāo)志物和氧化應(yīng)激均有改善作用［29］。目前，關(guān)于益生菌治療的作用機(jī)制仍存在爭議，隨著越來越多新型菌株的被發(fā)現(xiàn)，其安全性和有效性都值得考究。

2.2 抗生素治療有研究［30］通過抗生素根治幽門螺桿菌的觀察發(fā)現(xiàn)，在第8周和1年后，患者代謝參數(shù)有明顯改善，胰島素抵抗、三酰甘油和低密度脂蛋白水平降低，高密度脂蛋白水平增加。亦有研究證明［31］，利福昔明可以通過增加擬桿菌的代用性以減少赤蘚菌中的酒精誘導(dǎo)，進(jìn)而預(yù)防小鼠慢性酒精性脂肪肝炎。還有研究［13］發(fā)現(xiàn)，抗生素治療引起的腸道菌群變化，降低了高脂喂養(yǎng)和肥胖小鼠的代謝內(nèi)毒素血癥和盲腸內(nèi)脂多糖的含量，可改善內(nèi)毒素血癥帶來的代謝紊亂。但抗生素使用的規(guī)范性及安全性亦是一個值得深究的課題，也因此局限了抗生素對MS治療的普及性。

2.3 中醫(yī)藥治療中醫(yī)特色的辨證論治體系，導(dǎo)致不同醫(yī)家對MS的認(rèn)識也各有千秋。有從藏醫(yī)“三胃火”［32］體系入手，探討腸道菌群在MS發(fā)生、發(fā)展中的影響者；有從“濁毒”［33］病機(jī)入手，將腸道菌群參與MS的演變過程系統(tǒng)地分為“濁瘀血分－由濁轉(zhuǎn)毒－毒損脈絡(luò)”三個階段者。不同辨證體系，也使中醫(yī)對MS的治療手段亦是層出不窮。羅科學(xué)等［34］研究發(fā)現(xiàn)，服用調(diào)脂積沖劑治療MS 3個月后，MS患者腸道內(nèi)，對代謝有益的菌群如乳酸桿菌、雙歧桿菌和丁酸鹽產(chǎn)生菌較治療前增多，血糖、血脂也均有一定程度地改善。張嘉琰等［35］研究發(fā)現(xiàn)，柴芪湯對MS大鼠糖脂代謝紊亂有改善作用，其效果相當(dāng)于西藥鹽酸吡格列酮，但柴芪湯不僅不良反應(yīng)較少，且還能改善MS小鼠的腸道損害程度。此外，還有許多單味中藥及單味中藥的提取物，也可通過影響腸道菌群改善MS的癥狀。

2.4 針灸治療宋敏靈等［36］研究發(fā)現(xiàn)，針灸可改善腸道菌群數(shù)量和種類，進(jìn)而對2型糖尿病起到一定的治療作用。孫路強(qiáng)等［37］發(fā)現(xiàn)，不同經(jīng)絡(luò)穴位及針刺手法等都可對腸道菌群產(chǎn)生影響，進(jìn)而改善患者代謝性疾病、免疫性疾病以及胃腸疾病的臨床癥狀等。覃佩蘭等［38］研究發(fā)現(xiàn)，針灸可以通過腦－腸軸來實(shí)現(xiàn)對腸道菌群的調(diào)節(jié)作用，進(jìn)而改善機(jī)體代謝。

2.5 糞菌移植早在數(shù)千年前，中醫(yī)便重視到了腸道菌群的重要性，用甘草莖或皂莢浸取糞汁，藏于竹筒或者陶罐密封，以炮制中藥“金汁”“人中黃”等，用以清熱涼血解毒，尤其溫病大家尤愛用之?！侗静莘纸?jīng)》論述其甘寒入胃，大解五臟實(shí)熱，清痰火消食積。其菌群特性雖然不同于糞菌移植液［39］，但也為糞菌移植創(chuàng)立了先河。葉毅等［40］通過糞菌移植及保肝藥物治療非酒精性脂肪肝患者3～6個月后發(fā)現(xiàn)，糞菌移植可以改善非酒精性脂肪肝患者的肝功能、血脂指標(biāo)及腸道菌群種類、豐度，臨床療效確切。

2.6 膳食纖維療法國內(nèi)外許多報道顯示，可通過食用膳食纖維預(yù)防和改善MS相關(guān)癥狀。孫慧等［41］通過研究近年來11篇國內(nèi)外相關(guān)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，攝入膳食纖維可以降低MS的患病率。賀登花等［42］利用Logistic回歸模型分析不同膳食營養(yǎng)素因子與MS的相關(guān)性，得出“礦物質(zhì)＋膳食纖維”組可改善糖脂代謝紊亂，而“供能營養(yǎng)素＋維生素”和“鈉灰”組可促進(jìn)MS的發(fā)展。

2.7 運(yùn)動療法運(yùn)動是最經(jīng)濟(jì)，也是最有效預(yù)防和改善MS的手段。林樂濤等［43］針對不同年齡及不同代謝指標(biāo)的MS患者，從運(yùn)動形式、頻率與時間、強(qiáng)度等方面擬出不同MS患者的最適運(yùn)動處方。孫紅梅等［44］研究發(fā)現(xiàn)，長期鍛煉五禽戲可改善患者M(jìn)S癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，且其療效與鍛煉時間呈正比。

3 結(jié)語

越來越多的證據(jù)表明，腸道菌群和MS之間存在著直接或間接的相關(guān)性，MS可導(dǎo)致腸道菌群發(fā)生改變，反之通過調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài)對MS也有一定的影響。臨證時多采用益生菌、抗生素、中醫(yī)藥、針灸、膳食纖維、運(yùn)動療法或糞菌移植治療MS療效頗佳。以腸道菌群為靶點(diǎn)治療MS，是一個很有前景的研究方案，尤其是中醫(yī)藥特色的辨證論治體系，可以開展出更為豐富多樣的治療方案，從而更好地預(yù)防和改善MS的相關(guān)癥狀，為MS的治療提供了新靶點(diǎn)，也為廣大研究者提供了新的研究熱點(diǎn)。今后，仍需大量的基礎(chǔ)研究以及臨床研究去加以探索和驗(yàn)證。