車德惠(綜述) ，肖志波(審校)

現(xiàn)今的形體審美以瘦為美，減肥成為人們最常討論的話題之一。許多正常體重和體重不足的年輕人認(rèn)為自己超重或肥胖，使用不當(dāng)?shù)臏p肥方法進(jìn)行不必要的減肥活動(dòng)迎合當(dāng)下的審美標(biāo)準(zhǔn)。然而女性體重過低即體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)<18.5 kg/m2，其不孕的風(fēng)險(xiǎn)是正常體重女性的1.5倍[1]。生活中非理性生育認(rèn)知[2]使人們認(rèn)為女性一定要生育孩子才能幸福，這種對(duì)生育的認(rèn)知的偏差，導(dǎo)致不孕癥患者面對(duì)不孕問題時(shí)，常產(chǎn)生病恥感(自責(zé)、羞愧等負(fù)面情緒)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

1 體重過低影響女性生殖能力的發(fā)生機(jī)制

下丘腦能夠分泌促性腺激素釋放激素(gonadotrophin-releasing hormone,GnRH)，通過垂體門脈系統(tǒng)進(jìn)入垂體前葉，刺激分泌促性腺激素，包括卵泡刺激素(follicular stimulating hormone，F(xiàn)SH)和黃體生成素(luteinizing hormone，LH)，進(jìn)一步刺激性腺合成性激素。瘦素是肥胖基因(Ob基因)編碼的167種氨基酸產(chǎn)物，主要由白色脂肪組織分泌，可作用于下丘腦-垂體-性腺(hypothalamic-pituitary-gonadal，HPG)軸的任何水平，在生殖系統(tǒng)中起核心作用[3,4]。瘦素濃度與全身脂肪量有關(guān)，它通過減少食物攝入量和增加能量消耗使動(dòng)物體質(zhì)量維持在較低水平。KISS-1神經(jīng)元是GnRH的上游神經(jīng)元，分泌脈沖式Kisspeptin肽，并與一同表達(dá)的強(qiáng)啡肽和神經(jīng)多肽B組成相互聯(lián)系的神經(jīng)共同體，直接調(diào)節(jié)GnRH的脈沖式分泌[5]。瘦素可以作用于γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)神經(jīng)元，將抑制性神經(jīng)遞質(zhì)傳遞到KISS-1神經(jīng)元，加強(qiáng)下丘腦中Kisspeptin的表達(dá)，誘導(dǎo)下丘腦分泌GnRH，引起性激素合成增加。瘦素也可通過激活炎性細(xì)胞，促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨化，分泌細(xì)胞因子，進(jìn)一步發(fā)揮促炎效應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)[6～8]。此外，瘦素基因的表達(dá)受多種激素、生長因子和細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。雌激素可誘導(dǎo)瘦素的產(chǎn)生，而雄激素則抑制瘦素的產(chǎn)生，促炎細(xì)胞因子也可調(diào)節(jié)LEP基因的表達(dá)[4]?？傊?，在低能量狀態(tài)下，除了HPG軸功能失調(diào)導(dǎo)致無排卵和雌激素缺乏外，其他神經(jīng)內(nèi)分泌軸也會(huì)因能量負(fù)平衡而受到影響，出現(xiàn)下丘腦閉經(jīng)(hypothalamic amenorrhea，HA)，最終影響性功能成熟，降低生育能力。

2 不同類型體重過低對(duì)女性生殖能力的影響

2.1神經(jīng)厭食性體重過低對(duì)女性生殖能力的影響

神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa，AN)是一種復(fù)雜的心身性飲食紊亂，主要影響青少年和年輕女性，在我國患病率逐年增高。根據(jù)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(第5版)》(DSM-5)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]，AN主要表現(xiàn)為：(1)因限制能量攝取而導(dǎo)致顯著低體重；(2)即使處于低體重狀態(tài)，仍然恐懼體重增加；(3)存在對(duì)自己體重、體型的體驗(yàn)障礙或不良認(rèn)知。盡管在最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中無閉經(jīng)表現(xiàn)，但很多患有AN的女性患者都表現(xiàn)出月經(jīng)紊亂(少經(jīng)或閉經(jīng))。最近的一項(xiàng)回顧性研究[10]顯示，既往患有AN在體重恢復(fù)后仍伴有閉經(jīng)癥狀的患者，與其他原因閉經(jīng)者相比，注射GnRH后，雌二醇和LH的濃度更高，排卵率達(dá)到84.0%，臨床妊娠率為73.7%。此外，性功能障礙也可能在AN患者的生殖功能障礙中發(fā)揮作用。Kimmel等[11]認(rèn)為這種功能障礙是多因素的，與性欲下降和焦慮增加有關(guān)。值得注意的是，這些癥狀隨著體重的恢復(fù)而減輕。

2.2食物攝入不足性體重過低對(duì)女性生殖能力的影響 如上所述，充足的營養(yǎng)對(duì)維持正常的生殖功能是必不可少的。饑餓、營養(yǎng)不良會(huì)導(dǎo)致體重減輕和機(jī)體脂肪組織減少，進(jìn)而影響促性腺激素的釋放以及對(duì)卵巢的刺激。在發(fā)達(dá)國家，飲食攝入不足主要是通過嚴(yán)格限制攝入量以及現(xiàn)代生活方式的高能量需求導(dǎo)致。然而在發(fā)展中國家，食物攝入不足主要是因?yàn)榧Z食缺乏。世界上10%的人口受到不孕不育的影響，在一些發(fā)展中國家或不發(fā)達(dá)國家，不孕不育率超過20%[12]。在這種能量匱乏的情況下，瘦素會(huì)調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌反應(yīng)，其中性腺系統(tǒng)可能會(huì)被下調(diào)，以通過減少生殖來保存能量。

2.3劇烈運(yùn)動(dòng)性體重降低對(duì)女性生殖能力的影響

“女運(yùn)動(dòng)員三聯(lián)征”[13]是經(jīng)常在女性運(yùn)動(dòng)員身上體現(xiàn)出的醫(yī)學(xué)現(xiàn)象，表現(xiàn)為：(1)伴或不伴有進(jìn)食障礙的低能量利用；(2)月經(jīng)紊亂；(3)骨密度低。運(yùn)動(dòng)與排卵之間呈U型關(guān)系，久坐和劇烈運(yùn)動(dòng)的女性排卵性不孕發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)更高。目前的研究[14]表明，劇烈運(yùn)動(dòng)是通過引起能量不足來干擾排卵，而高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)本身是否會(huì)影響排卵還沒有定論。由于這種情況可能不完全可逆，因此預(yù)防、早期診斷和干預(yù)至關(guān)重要[15]。研究[16]表明，對(duì)這類患者給予重組人瘦素可增加LH和雌二醇含量，使女性LH的水平恢復(fù)至正常。

2.4藥物性體重降低對(duì)女性生殖能力的影響 雖然服用減肥藥和瀉藥與出現(xiàn)飲食失調(diào)存在明顯相關(guān)性，但是確切機(jī)制還不確定。其中可能的因果關(guān)系是服用藥物后擾亂了機(jī)體正常的消化功能、藥物副作用及自身情緒不穩(wěn)定導(dǎo)致。Levinson等[17]對(duì)1 058例女性患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示服用過減肥藥或?yàn)a藥的女性比未服用過藥物女性在1～3年后被診斷為進(jìn)食障礙的幾率更高。有研究[18]顯示，攝入減肥藥對(duì)多囊卵巢綜合征的發(fā)病有一定影響，12%的女性出現(xiàn)閉經(jīng)的原因是絕食和使用減肥藥。

3 體重過低影響女性生殖能力的治療方法

解決體重過低女性不孕問題，在進(jìn)行藥物治療前需要先調(diào)整飲食方式，進(jìn)行心理干預(yù)，然后再根據(jù)原始體重以及體重恢復(fù)情況考慮是否需要藥物治療。

3.1營養(yǎng)支持治療 機(jī)體能量負(fù)平衡狀態(tài)可通過增加攝入和減少輸出改善。推薦的增重率取決于患者年齡、減肥持續(xù)時(shí)間以及是否出現(xiàn)合并癥[19]。通常會(huì)選擇逐漸增加患者能量的攝入量，以免出現(xiàn)“再喂養(yǎng)綜合征”，這是一種具有潛在致命風(fēng)險(xiǎn)的并發(fā)癥，原因是從長時(shí)間禁食和嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者，重新攝取食物后導(dǎo)致電解質(zhì)平衡紊亂，從而引發(fā)低鉀、低磷、低鎂血癥。與此同時(shí)，需要限制過度運(yùn)動(dòng)以促進(jìn)體重的恢復(fù)。體重過輕的患者常伴有微量營養(yǎng)素的缺乏，即使無臨床表現(xiàn)，也可能由于能量再攝入導(dǎo)致機(jī)體需求增加而惡化，為此推薦預(yù)防性使用電解質(zhì)和微量營養(yǎng)素，尤其是針對(duì)嚴(yán)重營養(yǎng)不良的患者[20]。除了提倡健康的飲食模式外，增加葉酸攝入量在提高懷孕機(jī)會(huì)的同時(shí)也可以減輕患者的心理負(fù)擔(dān)[21]。

3.2心理治療 認(rèn)知行為治療是針對(duì)體重過輕女性經(jīng)常使用的心理治療方法，它有助于幫助患者擺脫與飲食習(xí)慣、體型或體重相關(guān)的認(rèn)知和行為障礙[22]。近年來，動(dòng)機(jī)干預(yù)療法也引起了人們極大的興趣，通過引出患者這樣做的原因以及干預(yù)她們對(duì)體型或體重變化的矛盾心理來激勵(lì)增重[23]。瑜伽是一種壓力管理和放松的方法，通過冥想、呼吸和獲得深度平靜的感覺來幫助放松，對(duì)接受生育治療的女性可能是有益的[24]。

3.3藥物療法 患者經(jīng)過前期調(diào)整改善不滿意時(shí)，可考慮在營養(yǎng)治療基礎(chǔ)上合并小劑量藥物治療。月經(jīng)的恢復(fù)通常是通過體重的恢復(fù)來實(shí)現(xiàn)的，但對(duì)于所需達(dá)到的確切體重?cái)?shù)仍存在爭議，部分學(xué)者認(rèn)為需達(dá)到理想體重的90%，另一部分認(rèn)為需達(dá)到月經(jīng)停止時(shí)的理想體重[25]。對(duì)于功能性HA患者，內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南[26]建議使用GnRH作為一線藥物，但是它沒有解決體重過輕患者的根本問題。而且有文獻(xiàn)[27]報(bào)道，長期使用其激動(dòng)劑可引起低雌激素癥狀。根據(jù)體重過輕患者發(fā)生不孕的作用機(jī)制，瘦素類似物應(yīng)該是更合適的治療方法。Chou等[28]使用美托列汀(一種人重組N-甲硫酰-瘦素)治療HA，36周后發(fā)現(xiàn)雌二醇、孕酮、游離三碘甲狀腺原氨酸和骨鈣素水平升高，皮質(zhì)醇水平降低。此外，有學(xué)者建議將重組人瘦素與雌激素聯(lián)合使用，可使患有飲食障礙女性的性激素水平升高，提高生育能力[29]。Attia等[30]對(duì)比AN患者應(yīng)用抗精神病藥物(奧氮平)和安慰劑后的體重變化，奧氮平組較安慰劑組體重明顯增加。藥物治療后若仍無法實(shí)現(xiàn)臨床妊娠，可以選用輔助生殖技術(shù)，如自體外受精-胚胎移植技術(shù)[31]。

4 結(jié)語

適當(dāng)?shù)乜刂骑嬍澈瓦\(yùn)動(dòng)，無論是對(duì)我們形體的保持還是為了健康都有巨大的益處，但在追求美的同時(shí)切勿形成不良的飲食習(xí)慣或采取不恰當(dāng)?shù)男袨椤４送?，青年要樹立?duì)體重或體型正確的認(rèn)知，若出現(xiàn)認(rèn)知及行為異常，應(yīng)及時(shí)向?qū)I(yè)人士求助，得到個(gè)性化的飲食方面指導(dǎo)、體重控制方法以及心理疏導(dǎo)。任何藥物都是有副作用的，因此，在使用前必須仔細(xì)權(quán)衡其風(fēng)險(xiǎn)和收益。