李世澤，羅益鋒

1 病例介紹

病例1 患者，男，41歲，因“反復(fù)胸悶、氣促半年，加重1月”入院?；颊甙肽昵盎顒踊虻菢呛蠓磸?fù)出現(xiàn)胸悶、氣促，安靜休息后可緩解，無胸痛、咯血、心悸、呼吸困難及肢體浮腫，起初癥狀不明顯，未予重視和就診，但病情反復(fù)。1個月前上述癥狀加重，伴咳嗽，以干咳為主，安靜休息后未見緩解，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，予以抗炎、平喘治療未見好轉(zhuǎn)(具體不詳)，遂行胸部CT肺動脈造影(computed tomography pulmonary angiography,CTPA)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：肺動脈分叉、右肺動脈及其分支、左肺動脈舌段、左下葉肺動脈開口動脈血栓形成。遂轉(zhuǎn)入我院。既往有繼發(fā)性肺結(jié)核，外院規(guī)律抗結(jié)核治療1年，未見復(fù)發(fā)。近期體重減輕3 kg。入院體查：血壓114/73 mmHg，呼吸頻率20次/min，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率95次/min，胸骨左緣第二肋間可聞及收縮期3/6級雜音。實驗室檢查，血常規(guī)：白細胞(white blood cell，WBC)1.1×109/L，血氣分析：動脈血氧分壓(arterial partial pressure of oxygen,PaO2)65 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(arterial partial pressure of carbon dioxide,PaCO2)35 mmHg，血氧飽和度(blood oxygen saturation，SaO2)93%，D-二聚體0.84 mg/L，腦尿鈉肽前體(pro-brain natriuretic peptide,proBNP)512 pg/ml，腫瘤標志物未見異常。心電圖：Ⅰ導(dǎo)聯(lián)深S波，Ⅲ導(dǎo)聯(lián)小Q波，T波倒置，前壁導(dǎo)聯(lián)T波低平、倒置，QRS波群遞增不良、電軸右偏。彩色多普勒超聲心動圖：主肺動脈增寬，右房右室增大，肺動脈高壓(重度)，未除外肺栓塞，三尖瓣關(guān)閉不全(輕度)，心包少量積液，左室收縮功能正常?？紤]診斷為肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism,PTE)，遂予愛通立50 mg靜脈注射溶栓治療及序貫抗凝治療。溶栓后患者自訴上述癥狀好轉(zhuǎn)，復(fù)查胸部CTPA提示：肺動脈主干、左右肺動脈干及其分支軟組織密度影，增強后輕度強化，右肺動脈瓣閉塞，不排除為腫瘤并血栓形成，心包少量積液(見圖1)。遂轉(zhuǎn)入心臟外科，于全麻下建立體外循環(huán)術(shù)(cardio-pulmonary bypass，CPB)行肺動脈腫瘤切除術(shù)，因腫瘤浸潤或發(fā)生遠端轉(zhuǎn)移廣泛無法完全切除，術(shù)中冰凍切片提示肺動脈肉瘤(pulmonary artery sarcoma,PAS)。術(shù)后病理結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)該病例為肺動脈內(nèi)膜肉瘤(見圖2)。免疫組化結(jié)果：Actin部分(+)，結(jié)蛋白(Desmin)(-)，鈣調(diào)素結(jié)合蛋白(H-caldesmon)(+)，MDM2部分(+)(見圖3)。術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU，病情逐漸惡化于2015-02-17死亡。

肺動脈主干及左右肺動脈干及其分支大面積密度影，增強后輕度強化，右肺動脈瓣閉塞，心包少量積液

顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞大部分呈凝固性壞死，僅見少許變異的梭形瘤細胞，病理性核分裂，間質(zhì)膠原化明顯(HE×100，HE×400)

?Actin部分(+);?Desmin(-);?H-caldesmon(+);?MDM2部分(+)(SP×400)

病例2 患者，男，30歲，因“暈厥1月，胸悶、胸痛伴氣促2周”入院?；颊?個月前坐長途汽車后突然出現(xiàn)暈厥，意識喪失，呼之不應(yīng)，持續(xù)30 min后自行蘇醒，遂至當?shù)蒯t(yī)院就診，行頭顱CT檢查未見異常，未做進一步診治。2周前無明顯誘因下出現(xiàn)胸悶、胸痛，伴活動后氣促，無咳嗽、咯血，無發(fā)熱，再次在當?shù)蒯t(yī)院就診，行胸部X線檢查未見異常，胸部CT(平掃+增強)考慮診斷為PTE，予以克賽0.4Axa IU，每12 h一次，皮下注射3 d后配合華法林3 mg口服抗凝治療，癥狀未見好轉(zhuǎn)，遂于2016-10-25轉(zhuǎn)入我院。既往病史無特殊，近期體重減輕3.5 kg。查體：血壓98/60 mmHg，呼吸頻率16次/min，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音。心率81次/min，律齊，胸骨左緣第二肋間可聞及收縮期3/6級雜音。實驗室檢查：血尿常規(guī)未見異常，血氣分析結(jié)果顯示其pH值7.46，PaO2125 mmHg，PaCO237 mmHg，D-二聚體0.29 mg/L，proBNP 1 834 pg/ml。腫瘤標志物未見異常。心電圖、胸片結(jié)果未見異常。腹部肝、膽、脾、腎及雙下肢深靜脈彩色多普勒超聲檢查正常。彩色多普勒超聲心動圖檢查：肺動脈栓塞(主干狹窄率90.7%)，二尖瓣前葉脫垂并關(guān)閉不全(輕微)，三尖瓣關(guān)閉不全(中度)。胸部CTPA提示主肺動脈和左、右主肺動脈主干管腔內(nèi)見大塊的腔內(nèi)充盈缺損,存在“蝕壁征”現(xiàn)象，考慮為主肺動脈及左、右肺動脈主干血栓栓塞(見圖4)?？紤]診斷為急性PTE，遂予愛通立50 mg靜脈注射溶栓治療，溶栓后患者自訴上述癥狀稍有好轉(zhuǎn)，于2016-10-27復(fù)查胸部CTPA提示：與2016-10-25對比，主動脈及左右肺動脈主干充盈缺損影相仿，經(jīng)查閱文獻后，考慮肉瘤可能性大。遂轉(zhuǎn)心臟外科進一步手術(shù)治療，在全麻下建立CPB行PAS切除術(shù)，術(shù)程順利，分析術(shù)后病理結(jié)果發(fā)現(xiàn)該病例為肺動脈內(nèi)膜肉瘤(見圖5)。免疫組化結(jié)果：鈣結(jié)合蛋白S100(-)、CD34(-)，Actin/SMA(部分+)、波形蛋白(Vimentin，Vim)(+)、CD31(-)、BCL-2(+)、Desmin(-)、CD57(-)、Ki67(40%+)、EGR(-)、Fli-1部分(弱+)、血小板衍生生長因子受體α(platelet-derived growth factor receptor-α，PDGFR-α)(+)、CD117(-)、F8(-)。術(shù)后予以表柔吡星(30 mg)聯(lián)合異環(huán)磷酰胺(3 g)化療，3周1療程，共化療6療程，術(shù)后隨訪1年復(fù)查胸部CT血管造影(computed tomography angiography,CTA)發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，隨訪至今患者仍存活。

主肺動脈和左、右主肺動脈主干管腔內(nèi)見大塊的腔內(nèi)充盈缺損,存在“蝕壁征”現(xiàn)象

建立CPB行PAS切除術(shù)得到的腫瘤樣本?；顯微鏡觀察發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中存在大量的梭形細胞，核短梭形，胞漿豐富，核分裂象易見，肺部分瘤細胞呈星芒狀，間質(zhì)黏液變性，可見大片壞死(免疫組織化學染色×100，免疫組織化學染色×400)

2 討論

2.1PAS是一種肺血管系統(tǒng)的惡性腫瘤，極為罕見。自1923年報道首例以來，多以個案或少數(shù)病例報道。臨床上，由于病例少見，醫(yī)師經(jīng)驗不足以及PAS自身具有的特征沒有被充分認識，極易被誤診為PTE[1,2]，使患者錯失早期診治的良好時機，給患者的后續(xù)治療帶來更多的困難。原發(fā)性PAS在臨床上極為罕見。自Mandelstamm首次報道以來，國內(nèi)外文獻報道逐年增加，但僅300例左右[3]。PAS發(fā)病年齡為13～81歲，中位年齡為49歲，男女發(fā)病比例大致相同[4]，而本研究2例均是男性，其病因目前尚不明確。有研究認為，PAS可能源于動脈內(nèi)膜干細胞的腫瘤性誘變，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榧±w維母細胞[5]。由于PAS的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查以及影像學表現(xiàn)均缺乏特異性，最終依賴于尸檢或者手術(shù)術(shù)后病理結(jié)果來確診[1,4]。

2.2PAS主要表現(xiàn)為肺動脈高壓和右心功能衰竭，常見的臨床癥狀包括呼吸困難、氣促、胸痛、咳嗽、體重減輕、暈厥等[6,7]。高元明和劉雙[8]總結(jié)11例PAS患者的臨床表現(xiàn)，主要為活動性呼吸困難、氣促、暈厥、咳嗽、胸痛等癥狀。PAS起病隱匿，其臨床表現(xiàn)、影像學檢查等與PTE極其相似，缺乏特異性診斷特征，難以實現(xiàn)PAS早期診斷及其與PTE鑒別診斷的目標，易造成漏診和誤診。臨床上出現(xiàn)多例的PAS患者被誤診為PTE，由于PAS發(fā)病率低，其發(fā)病的分子機制尚不清楚，并且有關(guān)PTE與PAS病理關(guān)系的研究鮮有報道。有研究[9]表明，PAS由多能間充質(zhì)干細胞發(fā)育而來，具有多向分化的潛力，它可能與高度分化的骨肉瘤、梭形細胞肉瘤等肉瘤的局灶性病變混合，增加疾病的復(fù)雜性。PAS可通過誘導(dǎo)產(chǎn)生腫瘤性栓塞來阻塞血管腔，導(dǎo)致出現(xiàn)嚴重的臨床癥狀及周圍器官栓塞[10]。在極少數(shù)情況下，PAS引起的栓塞可能具有類似于慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的特征，而部分PTE患者經(jīng)治療后會發(fā)展成慢性血栓栓塞性肺動脈高壓[11]。此外，炎癥和缺氧微環(huán)境是腫瘤惡化的重要特征之一。有研究[12]發(fā)現(xiàn)，炎癥是PTE發(fā)生后右心室損傷的重要病理過程，可間接引起患者不良的臨床預(yù)后。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)參與調(diào)節(jié)腫瘤的血管新生、增殖及轉(zhuǎn)移等過程。PTE的急性缺氧會導(dǎo)致血管收縮，肺泡缺氧和增加凝血活動，依賴于活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)或HIF的氧氣傳感途徑在肺血管收縮中起重要調(diào)節(jié)作用[13,14]。這些研究表明，PAS和PTE除了具有相似的臨床癥狀外，在疾病發(fā)生過程中可能存在密切的聯(lián)系。基于靜脈血栓的形成，凝血功能異常與血管壁病理變化之間的關(guān)系是PTE的最初事件?？鼓蛉芩ㄖ委煂TE患者的臨床療效較為理想，但最近報道有1例PAS患者經(jīng)抗凝治療后，胸膜疼痛不僅得不到緩解，而且逐漸出現(xiàn)右心室功能障礙的癥狀[15]。這表明PAS與PTE的發(fā)病機理可能不同，對PAS患者行抗凝治療不僅錯過最佳的治療時機，還可能使病情惡化。PTE是否是PAS的早期表現(xiàn)，PAS是否會誘導(dǎo)PTE的發(fā)生或PTE與PAS是否同時存在，這些問題非常值得我們進一步深入探討。利用分子生物學和第三代測序的技術(shù)，篩查PAS與PTE患者的差異基因，揭示疾病的分子機理，可能對后續(xù)的診斷和治療具有重要的指導(dǎo)意義和臨床價值。

2.3為了提高PAS患者的早期診斷率和治愈率，鑒別PAS與PTE的差異性顯得尤為重要。有學者認為，PAS與PTE主要區(qū)別在于右心功能衰竭的進度和程度，PAS患者多為慢性心功能不全表現(xiàn)，而PTE患者因急性肺動脈主干的大塊血栓形成，則可表現(xiàn)為突發(fā)急性右心功能衰竭。此外，PAS患者多無明確下肢深靜脈血栓形成病史(如長期臥床及手術(shù)史等)。本研究2例PAS患者出現(xiàn)氣促、胸悶、胸痛、體重下降等癥狀，慢性病程，與上述研究結(jié)果基本一致。

2.4超聲心動圖(ultrasonic cardiogram，UCG)作為無創(chuàng)、簡便、快速的成像方法，為PAS的診斷和手術(shù)提供了重要、準確的信息，具有重要的臨床價值。UCG作為一項臨床常規(guī)檢查，可及時判斷肺動脈瓣與腫物的關(guān)系，了解心、主肺動脈腔內(nèi)情況，檢測右心室內(nèi)徑、肺動脈收縮壓、右室流出道及主肺動脈內(nèi)占位性病變，同時，可比較準確地判斷下肢、下腔、盆腔靜脈等部位有無血栓形成，從而在鑒別診斷上具有重要價值。研究發(fā)現(xiàn)，在患者突然出現(xiàn)血流動力學不穩(wěn)定，未能及時行CTPA檢查時，UCG可作為一項關(guān)鍵性的檢查。另有文獻[16]報道，UCG對PAS診斷具有重要的價值，可實時顯示PAS與主肺動脈及左右肺動脈的關(guān)系。由于PAS臨床病例極少，臨床醫(yī)師對該疾病的認識、檢查操作和診斷經(jīng)驗不足，僅通過UCG結(jié)果分析，容易將PAS誤診為PTE。甘輝立等[17]總結(jié)19例PAS患者早期行UCG檢查后全部誤診為PTE。Yamasaki等[18]研究發(fā)現(xiàn)，如果腫瘤累及肺動脈瓣進入右心室，結(jié)果會導(dǎo)致一定程度的肺動脈高壓，肉瘤的逆行發(fā)展常誤診為PTE。不恰當?shù)目鼓蛉芩ㄖ委?，引起癌栓脫落，可能?dǎo)致腫瘤擴散。本研究2例患者行UCG提示肺動脈高壓，二尖瓣、三尖瓣關(guān)閉不全，早期均誤診為PTE。這提示UCG檢查需結(jié)合相關(guān)臨床病史，同時注意鑒別PAS和PTE，避免誤診和后續(xù)錯誤的治療。

2.5CTPA可能是目前鑒別PAS和PTE最有價值的檢查，表現(xiàn)為肺動脈擴張、管腔狹窄、管腔內(nèi)占位病變及充盈缺損等，具有重大臨床意義。有文獻[3]報道，CTPA檢查發(fā)現(xiàn)約90%的PAS患者有2個以上的部位受累，累及主肺動脈(占85%)，累及右肺動脈(占71%)，累及左肺動脈(占65%)，累及右室流出道(占10%)。Gan等[19]研究總結(jié)12例PAS患者發(fā)現(xiàn)，“蝕壁征”是PAS最具特征性的CTPA表現(xiàn)?！拔g壁征”指面向血流面的邊緣出現(xiàn)隆起、飽滿，甚至呈分葉狀的表現(xiàn)，體現(xiàn)了腫瘤組織局部生長、堆積、膨脹及浸潤的生物學行為，而PTE的栓子面向血流面的形態(tài)多為“杯口狀”。此外，PAS腫瘤內(nèi)部因出現(xiàn)壞死和出血常表現(xiàn)為密度明顯不均勻強化的充盈缺損，而PTE的血栓栓子多呈密度較為均勻的充盈缺損[1,2]。這不僅有助于PAS與PTE的鑒別診斷，也有助于PAS的早期診斷和治療。本研究2例患者行胸部CTPA檢查發(fā)現(xiàn)，腫瘤累及2個以上部位，累及主肺動脈和雙側(cè)肺動脈，且有1例患者存在“蝕壁征”現(xiàn)象，與上述文獻表現(xiàn)類似，認為當UCG檢查發(fā)現(xiàn)主肺動脈內(nèi)占位性病變、肺動脈高壓及右心流出道梗阻等征象，應(yīng)及時行CTPA檢查，可大大減少誤診和避免延遲治療。

2.6此外，PET-CT作為新開展的一種影像技術(shù)，獲得患者病灶CT解剖圖像，同時提供PET功能代謝圖像，優(yōu)勢互補，從而可對PAS作出較為全面、準確的判斷。Ito等[20]比較了3例PAS和10例PTE的PET-CT，發(fā)現(xiàn)PAS組的最大標準攝取值明顯高于PTE組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。Guo等[21]報道1例PAS患者，行PET-CT顯示雙側(cè)主肺動脈發(fā)生明顯高代謝，以近端為主，提示惡性病變的存在。因此，PET-CT有助于PAS和PTE的鑒別診斷，為臨床醫(yī)師提供更多的選擇和幫助。當然，PAS和PTE的最準確鑒別診斷仍靠手術(shù)及術(shù)后病理學檢查。

綜上所述，結(jié)合臨床表現(xiàn)，UCG、CTPA、PET-CT有助于對PAS的診斷和鑒別診斷，但臨床醫(yī)師需高度警惕UCG的診斷，盡可能避免早期誤診和誤治的發(fā)生。此外，及時行CTPA檢查和抗凝治療之后再次復(fù)查CTPA，對PAS和PTE的早期鑒別診斷有極大的幫助。臨床醫(yī)師須提高對PAS的認識，早期確診和治療。