韓 茜，羅 群

間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung diseases,ILD)是一類引起肺間質(zhì)炎癥和瘢痕的異質(zhì)性疾病。特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是特發(fā)性ILD中最常見(jiàn)、預(yù)后最差的類型，以肺實(shí)質(zhì)的進(jìn)行性纖維化為特征，診斷后的中位生存期為3～5年[1]。因此，區(qū)分IPF與其他類型的ILD對(duì)治療選擇和預(yù)后有重要的臨床意義。兩種新型抗纖維化藥物吡非尼酮和尼達(dá)尼布已經(jīng)成為IPF的一線治療選擇，可以延緩IPF患者用力肺活量(forced vital capacity,FVC)年下降率約50%[2,3]。相反，既往作為ILD主要治療手段的免疫抑制等傳統(tǒng)治療方法與IPF患者死亡率的增加密切相關(guān)。盡管近年在IPF治療上已經(jīng)取得了明顯進(jìn)展，但在診斷準(zhǔn)確性方面依然存在重大挑戰(zhàn)。

1 IPF診斷路徑

IPF的診斷包括臨床表現(xiàn)、病史、影像學(xué)檢查和適當(dāng)?shù)姆谓M織病理學(xué)檢查。臨床表現(xiàn)及病史主要用于排除職業(yè)暴露和結(jié)締組織疾病等已知的肺纖維化病因；影像學(xué)和肺組織病理學(xué)檢查則是明確普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia,UIP)的證據(jù)。與2011年IPF診治指南[1]對(duì)比，新IPF指南[4]刪除了“低度可能的UIP”和“不符合UIP”的放射學(xué)分類，以及“低度可能的UIP”和“不可分類的纖維化”的病理分類，修正了“UIP”的影像學(xué)和病理學(xué)模式，并定義了“可能的UIP”和“不確定的UIP”。新指南[4]建議，如果胸部高分辨率CT(high-resolution computed tomography,HRCT)上看到明確的UIP，即有胸膜下和基底部分布為主的纖維化伴可見(jiàn)蜂窩肺，可以僅憑臨床表現(xiàn)、病史和胸部HRCT就可明確診斷IPF。如果影像學(xué)上無(wú)蜂窩肺，但網(wǎng)格影、牽引性支氣管擴(kuò)張/支氣管擴(kuò)張等其他纖維化特征分布典型，則描述為“可能的UIP”。影像學(xué)特征和分布部位更不典型的模式被描述為“不確定UIP”；如出現(xiàn)可提示其他ILD的影像學(xué)特征則描述為“非UIP”[1,4]。最近的一項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示只有53.4%的IPF患者在HRCT上有蜂窩的證據(jù)[5]。盡管醫(yī)師有完整的病史、體格檢查、胸部HRCT、經(jīng)支氣管鏡支氣管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage,BAL)細(xì)胞學(xué)檢查、血清學(xué)和免疫學(xué)檢查，在臨床實(shí)踐中要獲得明確的IPF診斷仍非常困難。盡管經(jīng)過(guò)嚴(yán)格復(fù)雜的臨床診斷路徑，仍有不少患者無(wú)法獲得明確的診斷。據(jù)文獻(xiàn)[6]報(bào)道，高達(dá)15%的IPF患者沒(méi)有得到明確的診斷，因此屬于所謂的非分類間質(zhì)性疾病。對(duì)于經(jīng)過(guò)常規(guī)檢查依然無(wú)法獲得明確診斷的患者，肺組織病理學(xué)檢查是一項(xiàng)非常重要的診斷措施，并成為多學(xué)科討論中關(guān)鍵的診斷線索。2018年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)(American Thoracic Society,ATS)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)(European Respiratory Society,ERS)/日本呼吸學(xué)會(huì)(Japanese Respiratory Society,JRS)/拉丁美洲胸科學(xué)會(huì)(Latin American Thoracic,ALAT)指南[4]中描述的UIP的影像學(xué)分類與Fleischner協(xié)會(huì)聲明[7,8]中的描述相似，如果HRCT顯示明確的UIP，均不建議進(jìn)行肺活檢，而如果影像學(xué)上無(wú)確定的UIP特征，理論上都應(yīng)該考慮肺活檢取得病理學(xué)依據(jù)的支持，可由于循證依據(jù)不足，除了外科肺活檢(surgical lung biopsy，SLB)，并沒(méi)有對(duì)常規(guī)經(jīng)支氣管鏡肺活檢(trans-bronchial lung biopsy，TBLB)和冷凍肺活檢(trans-bronchial lung cryobiopsy，TBLC)給出任何建議。但兩份文件在是否給HRCT顯示“可能的UIP”患者進(jìn)行SLB的問(wèn)題上給出了看似不同的建議。新指南[4]建議經(jīng)多學(xué)科討論后可有條件地進(jìn)行SLB。而Fleischner協(xié)會(huì)[7,8]聲明，在正確的臨床背景下(包括年齡>60歲，雙肺基底部啰音，無(wú)明顯的ILD相關(guān)的其他暴露史或結(jié)締組織疾病血清學(xué)標(biāo)志物陽(yáng)性)，也可以對(duì)IPF做出有信心的診斷，不需要進(jìn)行SLB。其實(shí)新指南[4]中有條件的建議表明，SLB對(duì)大多數(shù)HRCT顯示“可能的UIP”患者是合適的，但對(duì)少數(shù)患者可能不合適。也就是說(shuō)，當(dāng)臨床表現(xiàn)強(qiáng)烈提示IPF，診斷成立的信心度很高時(shí)，不建議進(jìn)行SLB；而當(dāng)在缺乏結(jié)締組織疾病和(或)環(huán)境暴露因素導(dǎo)致過(guò)敏性肺炎的臨床表現(xiàn)及血清學(xué)標(biāo)志物陰性時(shí)，診斷成立的信心度很低時(shí)，建議行SLB。

2 肺活檢方式

2.1SLB 在IPF患者中，吡非尼酮和尼達(dá)尼布均可延緩疾病進(jìn)展速度，而PATHER研究結(jié)果則證實(shí)了既往傳統(tǒng)的免疫抑制治療對(duì)IPF患者是有害的[9]。因此IPF的明確診斷對(duì)于患者的治療至關(guān)重要。對(duì)于新發(fā)現(xiàn)的胸部HRCT不符合UIP且沒(méi)有已知原因的彌漫性纖維化性的疑診IPF患者，2018年指南推薦SLB[4]。因?yàn)閁IP的病理組織學(xué)診斷依據(jù)是保存的正常肺結(jié)構(gòu)和輕度炎癥的晚期纖維化交替區(qū)域，且形成斑駁的異質(zhì)性表現(xiàn)外觀。而要滿足這些特征的診斷通常需要有足夠的肺組織大小、好的標(biāo)本質(zhì)量和肺結(jié)構(gòu)保存良好。SLB可獲取到足夠的樣本，目前被認(rèn)為是獲得肺組織學(xué)樣本的金標(biāo)準(zhǔn)，>90%的ILD患者可以獲得明確的組織病理學(xué)診斷，故作為肺活檢的首選方式[10]。但要獲得足夠的具有組織病理學(xué)診斷特征的肺組織樣本是屬于有創(chuàng)的診斷工具，常有一定的風(fēng)險(xiǎn)性，各項(xiàng)研究報(bào)道的SLB后的死亡率差異較大，最近的兩項(xiàng)研究[11,12]指出SLB后30 d死亡率分別為2.4%和7.1%。非選擇性SLB、高齡、健康狀況差、嚴(yán)重肺功能受損及合并疾病多的患者死亡率更高。SLB后IPF急性加重是死亡的主要原因[11]，而選擇性SLB的死亡率僅為1.5%[13]。Fisher等[14]在一項(xiàng)為期13年的，進(jìn)行了3 000余次SLB的研究結(jié)果顯示，對(duì)比SLB手術(shù)量較多的醫(yī)療中心，SLB手術(shù)量少的醫(yī)療中心的手術(shù)相關(guān)死亡率顯著升高，提示具有更豐富SLB經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)療中心可以提供更好的專家評(píng)估和患者選擇、更好的手術(shù)技能以及更有經(jīng)驗(yàn)的術(shù)后護(hù)理。因此，對(duì)于手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，建議選擇在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心接受SLB手術(shù)，該研究也顯示接受選擇性手術(shù)患者的30 d死亡率約為2%，而接受非選擇性手術(shù)患者的死亡率明顯升高約20%[14]。新IPF指南[4]也建議對(duì)懷疑患有IPF但手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)小的患者進(jìn)行SLB。ILD患者進(jìn)行SLB風(fēng)險(xiǎn)較高，危險(xiǎn)因素包括男性、年齡(>65歲)、存在合并癥、手術(shù)方式(開(kāi)胸肺活檢)及肺功能嚴(yán)重受損等。對(duì)于有ILD家族史的患者也不建議行SLB。因此，對(duì)于高危人群，應(yīng)經(jīng)過(guò)多學(xué)科討論權(quán)衡獲得明確組織病理學(xué)診斷的需要與手術(shù)相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)，以及與患者及家屬進(jìn)行充分溝通后，方可做出是否應(yīng)該行SLB的決定。

2.2TBLC 由于只有50%的病例顯示典型的IPF的影像學(xué)特征，其余患者通常表現(xiàn)為不典型的HRCT影像特征，無(wú)法得出可靠的臨床診斷，因此在缺乏肺活檢的前提下，IPF的診斷通常被明顯低估。由于SLB圍手術(shù)期的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)不可忽視，而非侵入性生物標(biāo)志物檢查尚處于起步階段。因此尋求一種創(chuàng)傷性較低的SLB替代方案，可以降低不可分類ILD的患病率，同時(shí)減少SLB的相關(guān)并發(fā)癥，為更多患者獲得有診斷價(jià)值的活檢肺組織標(biāo)本提供充分的機(jī)會(huì)。冷凍手術(shù)技術(shù)自1968年開(kāi)始應(yīng)用于氣道性疾病，主要用于阻塞性支氣管腫瘤的姑息治療和急性氣道阻塞的管理。近幾年才開(kāi)始應(yīng)用于肺活檢。TBLC是一種更有吸引力的ILD診斷工具，因?yàn)樗梢匀〉礁蟮姆谓M織樣本，并可較好地保存原有的肺組織結(jié)構(gòu)[15]。本技術(shù)利用熱力學(xué)的焦耳-湯姆遜效應(yīng)，探頭的溫度可降至-45～-89.5 ℃，導(dǎo)致肺組織的溫度急劇下降并粘附在探頭上，最后隨探頭取出。至今，在ILD患者中進(jìn)行TBLC時(shí)，并沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化的操作方法，在已經(jīng)報(bào)道的各項(xiàng)研究中使用的技術(shù)也不盡一致。雖然目前已經(jīng)有研究[16]報(bào)道TBLC可以在局麻下應(yīng)用，但大多數(shù)專家認(rèn)為應(yīng)該在全麻下進(jìn)行。對(duì)于柔性或剛性支氣管鏡的選擇，專家沒(méi)有給出統(tǒng)一的建議，主要取決于操作者的習(xí)慣和偏好。取材位置的選擇最好能在HRCT或者胸部透視的引導(dǎo)下找到臨床醫(yī)師認(rèn)為能夠代表疾病本質(zhì)的肺部病變區(qū)域，即網(wǎng)格影區(qū)域，盡量避免蜂窩肺的部位。實(shí)施操作過(guò)程中，通常先將冷凍探頭向前推進(jìn)到肺部的最遠(yuǎn)端，再撤回1～2 cm，固定在距離胸膜約1 cm的位置，冷凍探頭冷卻5～7 s[16]。理論上獲取的樣本數(shù)量越多，明確診斷的概率越高，但現(xiàn)有的研究并沒(méi)有數(shù)據(jù)支持最佳的樣本數(shù)量是多少，而專家推薦2～5個(gè)[16]。一項(xiàng)針對(duì)46例患者的前瞻性研究[17]發(fā)現(xiàn)，如果樣本來(lái)自同一肺葉內(nèi)的兩個(gè)不同肺段，第二次活檢的診斷率會(huì)增加(分別為69%和96%)。同樣，獲得樣本的大小與明確診斷的概率也顯著相關(guān)，通常認(rèn)為樣本>5 mm才能滿足ILD的病理診斷需求[17]。TBLC診斷ILD的大部分證據(jù)來(lái)自回顧性隊(duì)列研究和系列病例報(bào)告。一些薈萃分析結(jié)果顯示TBLC在ILD中的診斷率約為80%，但各項(xiàng)研究結(jié)果之間存在較大的差異[17,18]。最近，一項(xiàng)納入699例以IPF為主的ILD患者的大型多中心隊(duì)列研究[19]顯示，ILD的病理診斷率為87.8%，多學(xué)科討論后的診斷率為90.1%。在UIP的病例中，三位病理學(xué)家之間診斷的一致率為0.54(0.45～0.62)，與SLB取樣后獲得的診斷一致性相似。一項(xiàng)評(píng)估TBLC對(duì)纖維化性ILD多學(xué)科討論診斷的橫斷面研究[20]發(fā)現(xiàn)，加上TBLC的病理學(xué)信息后，IPF診斷的信心度從29%提高到63%，與SLB的相似。另外一項(xiàng)嚴(yán)格、多中心、前瞻性的研究，比較了65例同時(shí)行TBLC和SLB的ILD患者(男性31例，女性34例，平均年齡66.1歲),TBLC和SLB的組織病理學(xué)一致性為70.8%(Kappa=0.70，95%CI：0.55～0.86)，診斷符合率為76.9%(Kappa=0.62，95%CI：0.47～0.78)。該研究還發(fā)現(xiàn)大多數(shù)SLB上表現(xiàn)為UIP的患者，在TBLC上因樣本量偏小及取材部位為以氣道為中心的非胸膜下肺組織，故診斷為“可能的UIP”[21]。因TBLC具有獲得較大體積、保存良好的肺組織、較好的診斷率、創(chuàng)傷小等優(yōu)點(diǎn)，可能成為SLB的替代活檢方式，但需要開(kāi)展更多前瞻性研究以便進(jìn)一步制定標(biāo)準(zhǔn)化操作方案。由于TBLC取樣方法的異質(zhì)性和操作者經(jīng)驗(yàn)的不同，各項(xiàng)研究報(bào)道并發(fā)癥的發(fā)生率差異很大。最常見(jiàn)的并發(fā)癥是氣胸和出血。氣胸的發(fā)生率為0%～33%[22,23]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，總體氣胸的風(fēng)險(xiǎn)為6%，需要放置胸腔引流管的風(fēng)險(xiǎn)為3%[18]。有薈萃分析顯示總體的氣胸發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為10%。傳統(tǒng)的TBLB后氣胸發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)為6%～10%，與TBLC相似，而SLB后持續(xù)性漏氣的風(fēng)險(xiǎn)為2%～6%[24]。使用探頭的大小也會(huì)影響氣胸的風(fēng)險(xiǎn)，2.4 mm探頭的氣胸風(fēng)險(xiǎn)明顯高于1.9 mm探頭[24]。在肺下葉取樣、多肺葉取樣或取樣數(shù)量增多時(shí)，氣胸的風(fēng)險(xiǎn)也增大。也有專家提出，在透視或CT掃描引導(dǎo)下行TBLC可減少氣胸的風(fēng)險(xiǎn)。出血也是TBLC術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥，但總體出血風(fēng)險(xiǎn)難以量化。盡管Ernst等[25]提出了輕度、中度和重度出血的分類，且是目前臨床上應(yīng)用最多的分類，但并沒(méi)有達(dá)成國(guó)際共識(shí)。輕度出血的發(fā)生率約為30%[26]。中度和重度出血的總體風(fēng)險(xiǎn)為4.9%～39%[27,28]。研究[19]顯示在肺下葉取樣時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)增加，但與探頭的大小及取樣數(shù)量沒(méi)有顯著相關(guān)。為防范嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)，目前專家建議行TBLC前應(yīng)先放置支氣管內(nèi)球囊。使用球囊阻塞可以顯著降低中度和重度出血的發(fā)生率[29]。TBLC后患者的死亡率為0.1%～2.7%，最主要的死亡原因是IPF的急性加重[14]。由于在已發(fā)表的報(bào)道[19]中沒(méi)有展示相關(guān)數(shù)據(jù)，TBLC后IPF急性加重的總體發(fā)生率尚不清楚。一項(xiàng)大型回顧性研究[29]中納入患者的平均年齡為61歲，F(xiàn)VC為85.4%預(yù)計(jì)值。而登記注冊(cè)研究[30]則顯示，IPF患者的平均年齡接近70歲，肺功能更差，該類IPF患者TBLC術(shù)后的氣胸和出血風(fēng)險(xiǎn)也相當(dāng)高。盡管目前已有較多的文獻(xiàn)[19,21～27]報(bào)道了TBLC在診斷ILD中的效率和安全性，且死亡風(fēng)險(xiǎn)也比SLB更低，但目前臨床研究中，可疑ILD患者TBLC的安全性數(shù)據(jù)可能不能完全反映IPF患者的實(shí)際情況。因此，TBLC在IPF患者中的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估需要進(jìn)一步的研究，以明確其是否比SLB更安全。目前各項(xiàng)研究的診斷率差異性很大，反映了患者選擇的固有的本質(zhì)差異，如患者的臨床特征(如年齡和合并疾病)和疾病特征(如影像學(xué)上的病變性質(zhì)和范圍)。各項(xiàng)研究目前也缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)化TBLC程序，因此，TBLC在IPF患者中的診斷價(jià)值仍然存在分歧[15～19,29]。2018年的IPF診斷指南中專家小組沒(méi)有對(duì)其在CT上顯示為“可能或不確定UIP”中的使用提出建議，贊成和反對(duì)的人數(shù)各占一半[4]。綜合分析現(xiàn)有的研究結(jié)果，部分IPF患者可從TBLC中獲益，但需仔細(xì)選擇合適的患者，并制定標(biāo)準(zhǔn)化的操作流程，以便更有效地將該技術(shù)推廣及廣泛應(yīng)用。但是TBLC和SLB都不是完美的診斷工具，目前仍然需要更好的診斷，如分子分類診斷，有可能可以減少對(duì)組織病理學(xué)分類的依賴。

2.3傳統(tǒng)的TBLB 過(guò)去，TBLB常用于疑似IPF患者肺組織學(xué)樣本的取樣，但它們?cè)贗PF診斷過(guò)程中的價(jià)值是極其有限的。TBLB的樣本體積小，容易受到人為明顯的擠壓，因此對(duì)肺組織結(jié)構(gòu)的顯示明顯受限，從而影響IPF患者的病理診斷[31]。一項(xiàng)對(duì)77例ILD患者進(jìn)行TBLC和TBLB的診斷率比較研究發(fā)現(xiàn)，TBLC的診斷率顯著高于TBLB(分別為74.4%和34.1%)[26]。一項(xiàng)納入916例患者的8項(xiàng)研究的薈萃分析[32]發(fā)現(xiàn)，與TBLB相比，TBLC獲得的樣本體積更大，人為造成的肺組織變形更少，診斷效率更高。

2.4經(jīng)皮穿刺肺活檢 經(jīng)皮穿刺肺活檢主要應(yīng)用于肺部腫瘤和肺部感染性疾病的診斷。臨床實(shí)踐中盡管有一些醫(yī)療中心用于疑診機(jī)化性肺炎等ILD的診斷，但由于發(fā)生氣胸的風(fēng)險(xiǎn)高，尤其是IPF患者最為明顯，而IPF患者氣胸后發(fā)生急性加重的概率明顯升高，故很少在臨床中應(yīng)用。至今也未見(jiàn)有關(guān)經(jīng)皮穿刺肺活檢用于疑似IPF患者診斷的文獻(xiàn)報(bào)道。

3 結(jié)語(yǔ)

IPF預(yù)后差，需早診早治。當(dāng)胸部HRCT表現(xiàn)不是典型的UIP時(shí)，建議行SLB輔助診斷。但由于SLB固有的死亡風(fēng)險(xiǎn)，急需一種替代方案。因TBLC可獲得較大體積、保存良好的肺組織和較好的診斷率，且死亡風(fēng)險(xiǎn)較低，可能是SLB的理想替代方案，但還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)。傳統(tǒng)的TBLB和經(jīng)皮穿刺肺活檢則診斷價(jià)值有限。