韓 浩， 劉 旭

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016

急性胰腺炎是由多種病因造成胰腺組織自身消化所致的胰腺水腫、出血及壞死等炎性損傷。重癥急性胰腺炎病情兇險，病死率高，嚴重威脅患者的生命安全，其死亡原因主要為感染導致的全身炎癥反應綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，并進一步發(fā)展為多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)。腸道菌群在急性胰腺炎的病情演變中至關重要，對SIRS、MODS的發(fā)展均有重要作用。針對腸道菌群的多種治療方式也越來越受到關注?，F(xiàn)就腸道菌群在急性胰腺炎發(fā)病機制中的作用及益生菌的治療現(xiàn)狀進行綜述。

1 腸道菌群在急性胰腺炎發(fā)病機制中的作用

目前，關于急性胰腺炎患者腸道菌群失衡及易位的具體機制尚未完全闡明。有研究表明，其可能與腸道菌群失調(diào)造成的腸道屏障功能障礙有關[1]。有動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可影響腸道黏膜免疫細胞的發(fā)育、成熟，以及腸道上皮細胞結構維持和更新[2-4]，這表明，腸道菌群在腸屏障的結構和功能完整性的維持中起關鍵作用。生理情況下，由于腸道屏障的阻隔作用，腸道菌群很難穿透黏膜易位到腸外組織引起感染。重癥急性胰腺炎發(fā)生時，患者常伴有腸道菌群紊亂，主要表現(xiàn)為大腸桿菌、葡萄球菌、念珠菌等需氧菌呈現(xiàn)優(yōu)勢生長，而以雙歧桿菌為主的厭氧菌則被抑制，數(shù)量減少，這造成腸道黏膜屏障功能障礙，腸黏膜通透性增加[5-6]，腸道菌群便可穿過腸道屏障進入循環(huán)系統(tǒng)和腹腔組織器官，造成腸源性感染。腸黏膜壁細胞釋放大量炎癥介質(zhì)和內(nèi)毒素并移位到胰腺及胰外壞死組織內(nèi)，引起胰腺組織壞死感染，大量壞死胰腺組織則進一步刺激巨噬細胞產(chǎn)生致炎癥細胞因子而形成惡性循環(huán)，對胰腺等臟器形成二次打擊，最終引起SIRS或MODS，甚至可導致患者死亡[7]。

2 益生菌分類及其作用機制

2.1 益生菌分類 益生菌是微生態(tài)制劑的一種，也是微生態(tài)系統(tǒng)的重要組成部分，世界衛(wèi)生組織將益生菌定義為應用適量的數(shù)量能夠?qū)λ拗鹘】涤幸娴幕铙w微生物的總稱[8]。按能否產(chǎn)乳酸將益生菌分成乳酸類益生菌(主要包括乳酸桿菌和雙歧桿菌)和非乳酸類益生菌(主要包括地衣芽孢桿、枯草芽孢桿菌和布拉酵母)。按是否需氧分為需氧益生菌和厭氧益生菌。大部分益生菌需氧，如枯草芽孢桿菌；厭氧益生菌主要是乳酸菌等。臨床上使用益生菌多采用口服益生菌制劑，常用的益生菌主要為厭氧菌，包括乳酸菌、雙歧桿菌、鏈球菌、大腸桿菌、酵母菌和一部分腸球菌[9]。

2.2 益生菌治療急性胰腺炎的作用機制 有研究報道，益生菌可能通過以下幾個環(huán)節(jié)在急性胰腺炎的治療中發(fā)揮作用。(1)調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂。益生菌進入腸腔后能夠產(chǎn)酸，使腸道內(nèi)pH下降，病原菌在酸性環(huán)境中的毒性和生存繁殖能力被抑制[10-12]。此外，益生菌能夠生成抗菌物質(zhì)和細菌素，可直接競爭病原菌在腸黏膜上皮細胞上的結合位點，阻止病原菌入侵、定植和生長。如唾液乳桿菌能夠產(chǎn)生抗菌肽(antimicrobial peptide，ABP)-118 ，ABP作為一種廣譜抗菌劑能夠抑制多種病原菌的生長繁殖，從而恢復腸道菌群失衡[13-14]。(2)穩(wěn)定腸黏膜屏障。致病菌可改變腸上皮細胞間的緊密連接，使腸黏膜上皮的通透性增加。益生菌可上調(diào)腸上皮細胞的粘附素基因，促進腸上皮細胞合成分泌粘附素，抑制致病菌與腸上皮的粘附[15-16]。同時，益生菌還能夠促進閉合蛋白、閉鎖蛋白、緊密連接蛋白的活性，增強腸黏膜上皮細胞間的緊密連接，維持腸道黏膜屏障的完整性[17]。Sherman 等[18]研究結果表明，益生菌進入腸腔后可定植于腸黏膜表面，形成一層“微生物保護膜”，抑制宿主的腸黏膜上皮細胞與病原菌之間的應答，進一步抑制病原微生物的粘附和侵襲。(3)調(diào)節(jié)腸道免疫功能。巨噬細胞、淋巴細胞、抗原遞呈細胞和自然殺傷細胞是人體重要的免疫細胞，益生菌主要通過上調(diào)這些免疫細胞的數(shù)量和激活其抗感染功能來增強腸道免疫功能。有動物實驗提示，鼠李糖乳桿菌HN001可上調(diào)機體自然殺傷細胞數(shù)量[19]。Takeda等[20]研究結果表明，干酪乳桿菌可以增強自然殺傷細胞的細胞毒作用，還能增加巨噬細胞的數(shù)量和活性。(4)參與營養(yǎng)物質(zhì)代謝。功能益生菌在人體內(nèi)能夠參與多種維生素的生物代謝，如葉酸、維生素B、泛酸、煙酸等。乳酸菌和雙歧桿菌降低腸腔的pH值，有利于維生素D、鐵、鈣和磷的吸收[21]。腸道微生物還可通過分解多糖產(chǎn)生短鏈脂酸，以供腸黏膜上皮細胞利用，有利于腸道屏障功能的穩(wěn)定[22]。

3 益生菌在急性胰腺炎中的臨床應用

國內(nèi)外多項隨機對照試驗及薈萃分析提示，益生菌能有效治療多種胃腸道疾病[23]。世界衛(wèi)生組織倡導將益生菌應用于急性胰腺炎的治療，利用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群，穩(wěn)定腸屏障及減少腸內(nèi)細菌易位感染，以期減少預防性使用抗生素產(chǎn)生的不良反應[24-25]，但應用于急性胰腺炎治療的臨床研究較少，結果存在一定差異。有動物研究已經(jīng)證實益生菌在急性胰腺炎治療中的有效性[26]。姜平[27]將SD大鼠分為急性壞死性胰腺炎組、假手術組和大劑量及小劑量益生菌治療組，檢測3組大鼠的腫瘤壞死因子-α、血清淀粉酶和白細胞介素-6等炎性因子水平，同時觀察各組大鼠的48 h病死率，結果顯示，益生菌組大鼠的腫瘤壞死因子-α、血清淀粉酶、白細胞介素-6水平和48 h病死率明顯降低。這提示，益生菌能夠抑制急性胰腺炎的炎癥反應，從而降低病死率。還有動物研究表明，益生菌可以減輕胰腺炎導致的遠隔器官的損害，如重癥急性胰腺炎合并的肺損傷和肝損傷[28-29]。但另有研究表明，益生菌用于治療急性胰腺炎可能會引起腸系膜缺血，特別是對于重癥患者，因此不建議益生菌應用于急性胰腺炎的常規(guī)治療[30]。Fijan[31]進行的一項關于益生菌不良反應的研究發(fā)現(xiàn)，當患者有免疫系統(tǒng)損傷、腸漏或病情危重時，益生菌會對人體產(chǎn)生不良反應，最常見的不良反應常包括真菌病、膿毒癥和胃腸道缺血壞死等。

4 小結

益生菌與人體作用機制比較復雜。國內(nèi)外現(xiàn)有研究由于實驗設計、樣本納入、文獻檢索等方面存在一定的差異，仍未得出較統(tǒng)一的臨床應用建議。因此，仍需進一步開展大樣本、多中心、前瞻性隨機雙盲對照研究，對益生菌的種類、是否聯(lián)合使用、給藥時機、給藥方式、給藥劑量、患者急性胰腺炎病情輕重、是否合并并發(fā)癥等因素進行充分比較分析，為臨床應用益生菌治療急性胰腺炎提供更充分的證據(jù)。