高慧芳綜述 彭 瑛審校

最早的含碘造影劑臨床使用記錄可追溯到20世紀(jì)20 年代第一次將50%碘化鈉用于頸動(dòng)脈造影[1]。一個(gè)世紀(jì)以來(lái)，造影劑的化學(xué)成分不斷改進(jìn)，現(xiàn)代低滲透性、低粘度的非離子有效成分毒性更小、機(jī)體耐受性更好，但造影劑相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道仍不罕見(jiàn)。造影劑腦病（contrast-induced encephalopathy，CIE）是造影劑誘發(fā)的罕見(jiàn)并發(fā)癥，缺乏特異性臨床表現(xiàn)和敏感的輔助檢查手段，其診治至今仍然是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的課題。本文就CIE的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 CIE的定義及臨床表現(xiàn)

CIE 不同于出血、梗死、低灌注和其他原因造成的腦損傷，是造影劑誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括惡心、嘔吐和血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、頭痛，嚴(yán)重者可發(fā)生失語(yǔ)、癲癇、皮質(zhì)盲，重癥者可引起皮質(zhì)水腫和局灶性神經(jīng)功能缺損，甚至發(fā)生心跳驟停等，其中一過(guò)性皮質(zhì)盲是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，可有精神狀態(tài)改變等前驅(qū)癥狀[2，3]。

2 CIE的流行病學(xué)

最早的CIE是1970年報(bào)道的1例冠狀動(dòng)脈造影病人發(fā)生的皮質(zhì)性失明[4]。皮質(zhì)盲是CIE 最常見(jiàn)的臨床癥狀，早期文獻(xiàn)報(bào)道發(fā)生率在0.3%～2.9%[4]；新近的系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果表明，經(jīng)導(dǎo)管腦動(dòng)脈造影病人局灶性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率在0.5%～12%，椎動(dòng)脈造影短暫性皮質(zhì)盲的發(fā)生率在0.3%～1.0%[1]。

不同類(lèi)型造影劑導(dǎo)致的CIE發(fā)生率也存在差異性。Zhang 等[2]回顧性分析526 例使用碘普羅胺和2 646 例使用碘佛醇的臨床資料，結(jié)果顯示碘普羅胺組CIE 發(fā)生率為0.95%，碘佛醇組為0.26%，前者發(fā)生CIE 的風(fēng)險(xiǎn)是后者的3.567～3.618 倍；碘佛醇組最常見(jiàn)的表現(xiàn)為視覺(jué)障礙（71.43%），而碘普羅胺組最常見(jiàn)的癥狀是精神錯(cuò)亂（100%）。

一般認(rèn)為高齡、高血壓和糖尿病病史、短暫性缺血發(fā)作、大腦自動(dòng)調(diào)節(jié)功能受損、腎功能受損，以及大劑量使用碘造影劑和男性是CIE 的高危因素[6]。研究表明，腎功能不全、卒中史、使用抗凝藥物和心力衰竭是缺血性腦卒中病人發(fā)生CIE的主要危險(xiǎn)因素，其中腎功能不全和腦卒中病史是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[2，5]。

文獻(xiàn)認(rèn)為，任何類(lèi)型的含碘造影劑，無(wú)論所使用的劑量大小，都存在誘發(fā)嚴(yán)重CIE的風(fēng)險(xiǎn)[7，8]。CIE多發(fā)生在顱內(nèi)動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈等經(jīng)動(dòng)脈途徑使用造影劑后，在脊髓動(dòng)脈血管造影術(shù)中也偶有報(bào)道[2，9]。值得注意的是，靜脈注射含碘造影劑同樣可以發(fā)生CIE。Deb-Chatterji等[10]報(bào)道靜脈注射造影劑后出現(xiàn)腦干綜合征的CIE病例。

3 CIE的病理生理機(jī)制

注射含碘造影劑導(dǎo)致血腦屏障（blood-brain barrier，BBB）的一過(guò)性破壞是目前學(xué)術(shù)界廣為接受的主要病理生理機(jī)制[11，12]。造影劑高滲性可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮和緊密連接分離[12]。此外，造影劑的血管舒張作用和注射時(shí)的高壓引起血管腔內(nèi)張力增加亦可造成緊密連接的破壞[1]。Heyman 等[13]研究發(fā)現(xiàn)，造影劑可誘導(dǎo)內(nèi)皮素的表達(dá)，增加腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的通透性，從而導(dǎo)致與BBB 損傷相關(guān)疾病類(lèi)似的病理生理過(guò)程。造影劑進(jìn)入顱內(nèi)血管外組織時(shí)，可對(duì)神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生直接的神經(jīng)毒性作用，且所有類(lèi)型的含碘造影劑都具有不同程度的神經(jīng)毒性，離子型造影劑對(duì)神經(jīng)元功能的損傷效應(yīng)更加明顯[13，14]。造影劑有效成分的苯環(huán)結(jié)構(gòu)、羧基末端等分子結(jié)構(gòu)和鈉離子可興奮神經(jīng)元，是產(chǎn)生神經(jīng)毒性的原因[15]。

腦區(qū)結(jié)構(gòu)的差異性是CIE 的另一個(gè)重要因素。與頸動(dòng)脈相比，椎-基底動(dòng)脈交感神經(jīng)支配相對(duì)不完整，腦血管自動(dòng)調(diào)節(jié)保護(hù)能力較差，損傷易感性增加，加之枕葉皮質(zhì)的BBB通透性較高，更容易受到血液中高濃度造影劑的影響，因此枕葉皮質(zhì)等大腦后循環(huán)支配區(qū)域是CIE的好發(fā)部位，皮質(zhì)盲為CIE最突出的臨床征象，尤其是存在腦血管狹窄或鈣化的病人，因造影劑通過(guò)延遲可能增加其毒副作用[1]。增加BBB 通透性的因素（如顱內(nèi)病變）、增加腦血流量的因素（如低氧血癥和高碳酸血癥），以及全身性炎癥狀態(tài)（如新生兒敗血癥和高膽紅素血癥等），可使造影劑更加容易進(jìn)入腦組織而加重?fù)p傷。文獻(xiàn)報(bào)道腦轉(zhuǎn)移瘤病人在使用造影劑后癲癇的發(fā)生率可高達(dá)6%[1，15～17]。

研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)造影劑反應(yīng)嚴(yán)重的病人血清免疫球蛋白水平較高。Zhang 等[2]研究發(fā)現(xiàn)，CIE 最早可出現(xiàn)在注射造影劑后5 min內(nèi)，提示腦血管痙攣和造影劑過(guò)敏反應(yīng)在CIE的發(fā)病機(jī)制中可能發(fā)揮重要作用。

一般認(rèn)為，惡心和嘔吐是由造影劑對(duì)延髓后區(qū)的刺激作用引起的。低血壓是因血管舒張所致，頸內(nèi)動(dòng)脈腦外段和頸外動(dòng)脈中的受體介導(dǎo)的血管迷走神經(jīng)性反射可引起心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、呼吸暫停甚至心臟停搏等。造影劑的高滲性所引起的液體在體內(nèi)快速重新分布除了可引起全身不適和疲勞等癥狀，更是造成癲癇等嚴(yán)重并發(fā)癥的主要原因。而蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)通過(guò)受損的BBB進(jìn)入組織間隙所引起的局部電解質(zhì)和水份的重新分布，可導(dǎo)致不同程度的腦水腫，并引起相應(yīng)的臨床癥狀。椎動(dòng)脈造影后發(fā)生的短暫性皮質(zhì)盲通常認(rèn)為是造影劑對(duì)枕葉皮質(zhì)的直接神經(jīng)毒性所致，同時(shí)還可能伴發(fā)椎-基底動(dòng)脈功能障礙，包括瞳孔變化和動(dòng)眼肌障礙，發(fā)生幻覺(jué)和記憶喪失等[1，12]。另外，高壓力、高速度注射造影劑可引起腦內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的急劇變化而導(dǎo)致腦血管痙攣[1]。

釓（Gd）是臨床上除了碘之外另一種用作造影劑有效成分的化學(xué)元素。Maramattom 等[18]報(bào)道1 例57 歲女性因腎功能衰竭反復(fù)使用Gd 造影劑后發(fā)展為亞急性腦病，認(rèn)為游離Gd 是其毒性的主要原因。臨床使用的Gd造影劑以螯合物形式存在，很少會(huì)引起全身毒性，但在腎功能受損的情況下，殘留在血液循環(huán)中的Gd 與螯合物分離從而引起神經(jīng)毒性反應(yīng)[10]。

4 CIE的診斷

CIE 的癥狀因人而異、輕重不一，缺乏特異性，臨床上很難及時(shí)準(zhǔn)確診斷。對(duì)于表現(xiàn)為急性腦病和嚴(yán)重頭痛等癥狀的病人，應(yīng)及時(shí)與感染、血管炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦靜脈血栓形成、腦梗死、高血壓急癥、可逆性腦血管收縮綜合征和后部可逆性腦病綜合征等疾病進(jìn)行鑒別。影像學(xué)檢查對(duì)明確CIE的診斷至關(guān)重要，一旦發(fā)病應(yīng)盡早進(jìn)行[15]。CIE典型的影像學(xué)變化包括：①CT表現(xiàn)為彌漫性的皮質(zhì)或皮質(zhì)下增強(qiáng)，或蛛網(wǎng)膜下腔增強(qiáng)和紋狀體增強(qiáng)，也可表現(xiàn)為局灶性高密度病變、腦溝高密度影，以及腦水腫或類(lèi)似于蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的蛛網(wǎng)膜下腔高密度改變；②MRI示血管源性水腫[19～22]。影像學(xué)檢查只能用于排除性診斷，以明確是否存在出血或栓塞，陰性結(jié)果并不能排除CIE?？蓮囊韵聨追矫孢M(jìn)行鑒別診斷[10，23]：①信號(hào)強(qiáng)度不同，造影劑的密度在100～300 HU，而血液的密度在40～60 HU，普通CT掃描時(shí)兩者信號(hào)強(qiáng)度存在顯著差異；②異常的信號(hào)改變范圍大于一個(gè)血管支配區(qū)域時(shí)，發(fā)生缺血性或出血性事件的可能性較?。虎跜IE MRI T2、FLAIR和/或DWI等序列均有不同程度的變化，但ADC 序列不受影響，據(jù)此可以排除缺血性原因。雙能量減影CT 檢查有助于鑒別造影劑浸潤(rùn)和腦水腫[24]。此外，腦脊液分析可以排除蛛網(wǎng)膜下腔出血和腦炎[10]。

5 CIE的治療及預(yù)防

臨床上，CIE 主要是采用對(duì)癥支持治療。靜脈補(bǔ)液水化是最主要的治療手段，必要時(shí)可使用撲熱息痛和非甾體抗炎藥物，滲透性利尿劑也具有較好的治療效果，類(lèi)固醇和甘露醇有助于減輕腦水腫，癲癇發(fā)作的病人應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗驚厥治療，嚴(yán)重的持續(xù)性癲癇發(fā)作可給予肌肉松弛劑行氣管插管輔助通氣[3，6，10]。危重癥CIE 可考慮持續(xù)血液凈化和腎臟替代治療，終末期腎病病人應(yīng)及時(shí)采用透析療法[19]。

腎功能衰竭病人通過(guò)減少造影劑的使用量、適當(dāng)補(bǔ)液水化，以及在注射造影劑前預(yù)防性使用具有血管擴(kuò)張效應(yīng)的N-乙酰半胱氨酸，可以減少造影劑相關(guān)不良反應(yīng)，預(yù)防CIE[6]。

CIE病人再次使用造影劑時(shí)，存在二次發(fā)生CIE的風(fēng)險(xiǎn)，但CIE 病史與CIE 再發(fā)的關(guān)聯(lián)性并不明確，因此，不建議CIE病人規(guī)避二次使用造影劑，術(shù)前使用咪達(dá)唑侖等苯二氮卓類(lèi)藥物可以降低再次發(fā)生CIE的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

6 CIE的臨床轉(zhuǎn)歸

多數(shù)文獻(xiàn)認(rèn)為CIE 的預(yù)后良好，但Chu等[6]研究發(fā)現(xiàn)CIE 病人3 個(gè)月的臨床轉(zhuǎn)歸普遍較差。CIE 發(fā)病數(shù)小時(shí)后，臨床癥狀即可開(kāi)始減退，通常48 h后可恢復(fù)正常，即使出現(xiàn)嚴(yán)重昏迷，癥狀也可以自行恢復(fù)，僅有極少數(shù)病例可導(dǎo)致不良的遠(yuǎn)期轉(zhuǎn)歸，甚至可能危及病人生命。CIE臨床癥狀的持續(xù)時(shí)間取決于病人的腎功能，終末期腎病病人臨床癥狀持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，文獻(xiàn)報(bào)道持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)者達(dá)8 d。

綜上所述，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的發(fā)展，造影劑的適用范圍不斷拓展，越來(lái)越多疾病的診斷和治療已經(jīng)離不開(kāi)造影劑的使用。但目前對(duì)于CIE的認(rèn)知仍然非常有限，如何明確CIE的高危因素、避免CIE的發(fā)生、減少CIE 對(duì)病人的不良影響，仍有待進(jìn)一步的深入研究。