張 碩，霍霖宇，司小北，樊曉寒

心肺復(fù)蘇是心臟驟停病人最基本、最重要的治療手段。隨著心肺復(fù)蘇的普及，心肺復(fù)蘇成功率逐漸提高。然而，據(jù)流行病學(xué)研究報(bào)道，經(jīng)心肺復(fù)蘇救治病人的中遠(yuǎn)期生存率仍然較低，僅為5%～26%[1]。如何在早期提高心肺復(fù)蘇成功率進(jìn)而改善心肺復(fù)蘇后病人中長期生存率仍是困擾臨床醫(yī)師的一個(gè)重要問題，它對病人的遠(yuǎn)期預(yù)后同樣起到了至關(guān)重要的作用。參附注射液是在參附湯的基礎(chǔ)上，應(yīng)用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)方法由紅參、黑附片加工提取而成的中藥制劑，有效成分包括人參皂苷、烏頭類生物堿和去甲毛萊堿，具有修復(fù)心肌、改善循環(huán)功能等多種功效。基于上述理論，以往多項(xiàng)隨機(jī)對照研究[2-18]將參附注射液應(yīng)用于心肺復(fù)蘇的輔助治療以期提高病人生存率，但目前尚無一致性結(jié)論，本研究旨在進(jìn)一步評估心肺復(fù)蘇后病人預(yù)后生存情況。

1 資料與方法

1.1 研究計(jì)劃 在研究實(shí)施前預(yù)先制定研究計(jì)劃。研究計(jì)劃《Shenfu Injection as an add-on treatment to improve survival rate of patients after cardiopulmonary resuscitation:a Meta-analysis(protocol)》公開登載于www.protocol.io網(wǎng)站(dx.doi.org/10.17504/protocols.io.basyiefw)。

1.2 檢索策略 分別在MedLine、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫檢索文獻(xiàn)。檢索時(shí)間為數(shù)據(jù)庫建庫至2019年11月1日。其中，外文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括Shenfu Injection，cardiopulmonary resuscitation，randomized controlled trial等，中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括參附注射液、心肺復(fù)蘇、隨機(jī)對照及其同義詞。同時(shí)通過查閱參考文獻(xiàn)手工補(bǔ)充檢索，并在必要時(shí)聯(lián)系作者獲取全文。檢索策略如下。

英文數(shù)據(jù)庫檢索策略(以PubMed為例)：

#1 Shenfu injection[title/abstract]OR Shen-fu injection[title/abstract]OR Shen-fu[title/abstract]OR Shenfu[title/abstract]

#2 cardiopulmonary resuscitation[title/abstract]OR cardiopulmonary resuscitation[MeSH]OR CPR[title/abstract]OR emergency department resuscitation[title/abstract]OR emergency resuscitation[title/abstract]OR cardiac arrest[title/abstract]OR sudden death[title/abstract]OR chest compression[title/abstract]

#3 survival rate[title/abstract]OR mortality[title/abstract]

#4 randomized controlled trials[title/abstract]OR randomization[title/abstract]

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

中文數(shù)據(jù)庫檢索策略：

#1 參附注射液 OR 參附

#2 心肺復(fù)蘇 OR CPR OR 胸外按壓 OR 猝死 OR 心臟驟停

#3 生存率 OR 死亡率 OR 存活率

#4 隨機(jī)對照研究 OR 隨機(jī)

#5 #1 AND #2 AND #3 AND #4

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) ①入組文獻(xiàn)的研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，不限定文獻(xiàn)發(fā)表語種；②研究對象為因各種原因接受心肺復(fù)蘇的病人；③對照組常規(guī)應(yīng)用搶救措施和急救藥物，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用參附注射液治療；④入組研究的結(jié)局指標(biāo)為生存率。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)文獻(xiàn)；②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、個(gè)案報(bào)道；③非RCT；④文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不完整。

1.5 數(shù)據(jù)提取 上述研究由兩位研究者(張碩、司小北)獨(dú)立閱讀所收集文獻(xiàn)題目和摘要，交叉核對納入試驗(yàn)結(jié)果。如對文獻(xiàn)意見不一，通過討論或請教相關(guān)專家共同決定。提取資料包括研究基本信息(第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量)、干預(yù)方案、結(jié)局指標(biāo)(生存率)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估要素等。

1.6 發(fā)表偏倚檢驗(yàn) 應(yīng)用Comprehensive Meta-analysis 2.0軟件，采用Begg′s檢驗(yàn)分析是否存在發(fā)表偏倚。所得Kendall′s相關(guān)系數(shù)越接近1，存在發(fā)表偏倚的可能性越大。如納入研究滿足一定數(shù)量(≥10項(xiàng))，可同時(shí)采用RevMan 5.3軟件繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。

1.7 質(zhì)量評價(jià) 采用 Cochrane Handbook 5.1.0推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[19]。評估要素包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告、其他偏倚。每項(xiàng)要素分別采用低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)、不清楚進(jìn)行評價(jià)。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)研究統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，定性資料選用危險(xiǎn)比(RR)，連續(xù)變量選用標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)來計(jì)算兩者的95%置信區(qū)間(CI)。首先通過隨機(jī)效應(yīng)模型對入組文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，在此過程中依據(jù)同質(zhì)性檢驗(yàn)評估納入文獻(xiàn)異質(zhì)性情況，若異質(zhì)性較低(P>0.1且I2<50%)，則選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。最終，通過逐一排除入組文獻(xiàn)重新進(jìn)行Meta分析并觀察所得結(jié)果與排除前結(jié)果的差異進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié) 果

2.1 檢索結(jié)果 依據(jù)上述檢索策略，初檢獲得文獻(xiàn)123篇，閱讀文獻(xiàn)摘要篩選共剔除文獻(xiàn)102篇，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，共剔除非RCT 1篇[20]，不符合PICO原則[21]3篇[22-24]，其中，1項(xiàng)研究[24]干預(yù)方案為參附注射液+平衡針刺百會(huì)穴，與上述研究納入標(biāo)準(zhǔn)中干預(yù)措施不符；2項(xiàng)研究[22-23]結(jié)局指標(biāo)為非生存率，與上述研究中納入標(biāo)準(zhǔn)中的結(jié)局指標(biāo)不一致。最終納入17項(xiàng)RCT[2-18]，共包含2 296例病人。納入文獻(xiàn)中，英文文獻(xiàn)1篇，中文文獻(xiàn)16篇，研究地區(qū)均為中國。文獻(xiàn)篩選流程見圖1；納入文獻(xiàn)的一般特征見表1。通過繪制漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)，所得漏斗圖對稱性欠佳，提示上述納入文獻(xiàn)可能存在發(fā)表偏倚。詳見圖2。Begg′s檢驗(yàn)結(jié)果顯示，Kendall′s相關(guān)系數(shù)為0.353，可能存在發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)的一般特征

圖2 發(fā)表偏倚的漏斗圖

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評估 納入文獻(xiàn)中，8項(xiàng)[7-8，12，14-18]研究采用了隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，2項(xiàng)[11，16]采用了盲法，2項(xiàng)[11，16]提到應(yīng)用分配隱藏，其余文獻(xiàn)只提及隨機(jī)但未描述隨機(jī)分組方法及隨機(jī)化隱藏方法。所有文獻(xiàn)研究數(shù)據(jù)完整，均未報(bào)告存在病例退出、失訪。此外，所有納入研究均未提及研究開始以前是否曾有研究方案(protocol)公開發(fā)表。詳見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)

2.3 參附注射液對心肺復(fù)蘇病人生存率的改善情況 依據(jù)納入文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，分別對心肺復(fù)蘇后4 h、6 h、1 d、2 d、3 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多個(gè)時(shí)間點(diǎn)組間的生存率進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果顯示，心肺復(fù)蘇后4 h、6 h、1 d、3 d試驗(yàn)組生存率均高于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。心肺復(fù)蘇后2 d、7 d、14 d、28 d、90 d試驗(yàn)組生存率明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對所有入組文獻(xiàn)[2-18]觀察終點(diǎn)時(shí)間的生存率進(jìn)行合并分析，試驗(yàn)組生存率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3、圖3～圖12。

表3 不同觀察時(shí)間點(diǎn)病人生存率的薈萃分析結(jié)果

圖3 兩組4 h生存率比較的森林圖

圖4 兩組6 h生存率比較的森林圖

圖5 兩組1 d生存率比較的森林圖

圖6 兩組2 d生存率比較的森林圖

圖7 兩組3 d生存率比較的森林圖

圖8 兩組7 d生存率比較的森林圖

圖9 兩組14 d生存率比較的森林圖

圖10 兩組28 d生存率比較的森林圖

圖11 兩組90 d生存率比較的森林圖

圖12 兩組觀察終點(diǎn)時(shí)間生存率比較的森林圖

2.4 敏感性分析 分別逐一剔除各項(xiàng)研究后進(jìn)行敏感性分析，所得結(jié)果較原結(jié)果無顯著改變。

3 討 論

隨著規(guī)范化心肺復(fù)蘇的普及，越來越多的心臟驟停病人有機(jī)會(huì)在第一時(shí)間獲得心肺復(fù)蘇術(shù)的搶救治療。然而，流行病學(xué)調(diào)查顯示，國內(nèi)外心肺復(fù)蘇術(shù)后病人的生存率仍有待提高。國內(nèi)研究顯示，院內(nèi)心肺復(fù)蘇術(shù)成功率約27.9%，存活出院率僅為3.4%[25]。國外研究表明，院內(nèi)心肺復(fù)蘇術(shù)平均成功率約14%，存活出院率僅為5%[26-27]。以往研究認(rèn)為，心肺復(fù)蘇后病人病程中后期出現(xiàn)的腦損傷、多臟器功能衰竭等[28]繼發(fā)因素可能是導(dǎo)致病人生存率低下的重要原因。此外，應(yīng)用腎上腺素藥物維持灌注的同時(shí)，還有可能由于外源性腎上腺素刺激心臟β受體，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定，進(jìn)一步影響器官灌注情況。鑒于此，在心肺復(fù)蘇治療的同時(shí)，積極維持器官灌注，保持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的優(yōu)化救治，是改善病人生存質(zhì)量及預(yù)后的重要途徑。

參附注射液由紅參、黑附片提取物組成，有效成分包括人參皂苷、烏頭類生物堿和去甲毛萊堿。其中，人參皂苷有Na+-K+-ATP酶活性，可促進(jìn)鈣離子內(nèi)流，提高細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷/環(huán)磷酸鳥苷的比值，增加心肌收縮力，增加冠狀動(dòng)脈血流，降低耗氧量，改善微循環(huán)，維持循環(huán)穩(wěn)定[4，29-30]，并同時(shí)具有清除自由基，減輕心肌細(xì)胞脂質(zhì)氧化程度，升高前列環(huán)素/血栓素比值等，減輕缺血對心肌及組織器官損傷的作用。烏頭類生物堿可以興奮β受體，穩(wěn)定病人的血流動(dòng)力學(xué)，能抑制三磷酸腺苷酶，具有類似強(qiáng)心苷作用，可興奮心肌，增加心肌收縮力，同時(shí)亦能激活超氧化物歧化酶，清除氧自由基，減少細(xì)胞損傷[31]。而去甲毛萊堿能夠興奮α受體和β受體，具有升高血壓，降低心、腦和外周血管阻力，增加冠狀動(dòng)脈及腦血流量，增加組織器官的灌注，改善組織器官的缺氧狀態(tài)[2，7]。上述3種有效成分在心肺復(fù)蘇治療過程中發(fā)揮穩(wěn)定血流動(dòng)力、改善器官灌注的作用，因此，可能具有改善病人生存率的作用，并被以往多項(xiàng)RCT加以證實(shí)。

本研究結(jié)果顯示，在心肺復(fù)蘇4 h至90 d之間，在多個(gè)時(shí)間點(diǎn)針對病人生存率的比較中，試驗(yàn)組生存率均高于對照組，其中在2 d、7 d、14 d、28 d、90 d等多個(gè)時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組病人生存率明顯優(yōu)于對照組。由于上述時(shí)間點(diǎn)集中于病程中后期，推測輔助應(yīng)用參附注射液更可能對病程中遠(yuǎn)期(>7 d)生存率具有明顯的改善作用。這一結(jié)果與“病程中后期血流灌注不足與器官衰竭導(dǎo)致生存率較低”的假說相吻合，進(jìn)一步提示參附注射液可能通過改善灌注的作用改善心肺復(fù)蘇后病人的中遠(yuǎn)期生存率[32]。

需要指出的是，上述研究存在一定的偏倚。其一，各項(xiàng)納入研究以“心肺復(fù)蘇后病人”為研究對象，但由于原發(fā)病種類及其占比的不同，納入病人存在差異。其二，心肺復(fù)蘇治療應(yīng)依據(jù)病人病因及病情進(jìn)展情況遵循個(gè)體化原則予以診治，因此，試驗(yàn)組和對照組間難以對干預(yù)措施實(shí)施嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)化方案，加之不同研究中參附注射液所用劑量、治療時(shí)程亦存在差異，因此，不同研究中的干預(yù)措施同樣導(dǎo)致了偏倚的發(fā)生。上述偏倚可能是導(dǎo)致心肺復(fù)蘇后6 h生存率低于心肺復(fù)蘇后1 d生存率、心肺復(fù)蘇后2 d生存率低于心肺復(fù)蘇后3 d生存率的原因。其三，盡管本研究納入了17項(xiàng)RCT，但入組研究中隨機(jī)、隱藏方法科學(xué)明確、盲法設(shè)計(jì)嚴(yán)密得當(dāng)?shù)母哐C醫(yī)學(xué)級別文獻(xiàn)數(shù)量較少，加之可能存在發(fā)表偏倚，研究結(jié)果受限。此外，由于納入研究原始數(shù)據(jù)的限制，上述研究未能進(jìn)一步對參附注射液治療過程中的藥物不良反應(yīng)予以進(jìn)一步評價(jià)。

心肺復(fù)蘇后病人應(yīng)用參附注射液輔助治療可明顯提高病人的生存率，但該結(jié)果仍需方法學(xué)質(zhì)量更高、樣本量更大的RCT予以進(jìn)一步驗(yàn)證。