姜 旭，李玉峰，黃 宏，修晟堯，賈君迪

冠心病是常見的可致殘甚至致死的嚴(yán)重疾病，《中國心血管病報告2015》顯示[1]：2014年我國城市冠心病死亡率為107.5/10萬，農(nóng)村為105.37/10萬。室性期前收縮是最常見的心律失常之一，也是多種器質(zhì)性心臟病的主要臨床表現(xiàn)。室性期前收縮可影響心肌供血，增加冠心病死亡風(fēng)險，且嚴(yán)重的室性期前收縮可引發(fā)室性心動過速或心室顫動而導(dǎo)致猝死。目前，臨床用于治療心律失常的西藥大多有一定的副作用，中醫(yī)學(xué)在此領(lǐng)域具有明顯的優(yōu)勢，因此，控制冠心病病人室性期前收縮次數(shù)具有顯著的臨床意義。室性期前收縮屬于中醫(yī)學(xué)“心悸”“怔忡”范疇，桂枝甘草龍骨牡蠣湯出自《傷寒論》，原方由桂枝、甘草、龍骨、牡蠣4味中藥組成，以溫補(bǔ)心陽、安神定悸為主要功效。臨床治療中，現(xiàn)代醫(yī)生多根據(jù)病人癥狀和治療經(jīng)驗，在桂枝甘草龍骨牡蠣湯基礎(chǔ)上進(jìn)行加減，以奏安神定悸之效果。本研究應(yīng)用計算機(jī)及手動補(bǔ)充檢索了國內(nèi)外公開發(fā)表的冠心病室性期前收縮的隨機(jī)對照試驗，并提取相關(guān)資料，采用循證醫(yī)學(xué) Meta分析法系統(tǒng)評價了桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯對冠心病室性期前收縮的影響。

1 資料與方法

1.1 研究類型 選取公開發(fā)表的中文及外文隨機(jī)對照試驗，無論是否采用盲法。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 有明確的冠心病室性期前收縮診斷，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)符合公認(rèn)的冠心病診斷標(biāo)準(zhǔn)和室性期前收縮診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)冠心病一般治療基礎(chǔ)上，試驗組給予桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯治療，治療開始的時間、療程、劑量不限，組間均衡性好。

1.4 主要結(jié)局指標(biāo) 總有效率、24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)、中醫(yī)證候評分和不良反應(yīng)(包括頭暈、惡心、腹瀉等)為主要結(jié)局指標(biāo)。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例對照試驗、回顧性對照試驗、自身前后對照試驗、非隨機(jī)對照試驗以及無對照試驗；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)檢索策略 檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、Web of Science、PubMed、Cochrane Library、EMbase。檢索時限：1999年3月5日—2019年3月5日。中文檢索詞：冠心病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、室性期前收縮、室性期前收縮、期前收縮、室性心律失常、桂枝甘草龍骨牡蠣，英文檢索詞：coronary heart disease，ventricular premature beat，guizhigancaolonggumuli。語種不限。同時手工檢索雜志刊登的相關(guān)文獻(xiàn)，檢索未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，對文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價，納入應(yīng)用桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯治療冠心病室性期前收縮的合格文獻(xiàn)。

1.7 文獻(xiàn)資料提取 根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名研究者獨(dú)立互盲對所搜集文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要進(jìn)行閱讀和篩選，對篩選獲得的文獻(xiàn)閱讀全文，以判定其是否符合研究的納入標(biāo)準(zhǔn)。之后對所納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，具體提取資料包括題名、作者、出處、發(fā)表年份、研究對象、研究對象的一般信息(如病人例數(shù)、性別、年齡、病程)、干預(yù)方法、療程、失訪例數(shù)、結(jié)局指標(biāo)。并相互核對，通過討論或由第3方協(xié)助解決分歧。

1.8 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。對于二分類變量采用相對危險度(RR)值表示組間差異性，連續(xù)性變量采用加權(quán)均方差(WMD)表示組間差異性，同時計算95%置性區(qū)間(CI)。各研究間異質(zhì)性檢驗采用χ2檢驗(取α=0.1為檢驗水準(zhǔn))，并結(jié)合I2值進(jìn)行定量分析，若各研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；若研究間異質(zhì)性較大，盡可能找出異質(zhì)性來源，如不存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 通過篩選，獲得89篇文獻(xiàn)，之后對其進(jìn)行逐層篩選，最終納入9篇文獻(xiàn)[2-10]，全部為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 文獻(xiàn)的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評價 共納入9篇文獻(xiàn)，涉及755例病人，均有明確的冠心病室性期前收縮診斷，其中試驗組378例，對照組377例。應(yīng)用χ2檢驗對納入研究的基線指標(biāo)(年齡、性別、病程等)進(jìn)行評估，結(jié)果顯示，各文獻(xiàn)中試驗組與對照組的基線水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。偏倚風(fēng)險見圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 偏倚風(fēng)險圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 6篇[2-7]文獻(xiàn)提及了總有效率，各研究間異質(zhì)性較小(I2=34%，P=0.18)，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.35，95%CI(1.20，1.51)，Z=5.19，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組總有效率比較的森林圖

2.3.2 24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù) 7篇[2，4，6-10]文獻(xiàn)提及了24 h動態(tài)心電圖室性期前收縮次數(shù)，各研究間異質(zhì)性較大(I2=98%，P<0.000 01)，分析異質(zhì)性來源，1篇[10]文獻(xiàn)存在較大的隨機(jī)分組風(fēng)險，1篇[6]文獻(xiàn)存在選擇偏移，剔除上述2篇文獻(xiàn)后各研究間異質(zhì)性較小。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組24 h室性期前收縮次數(shù)改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=735.11，95%CI(731.29，738.93)，Z=377.38，P<0.000 01]。詳見圖4。

圖4 兩組24 h室性期前收縮次數(shù)改善情況比較的森林圖

2.3.3 中醫(yī)證候評分 8篇[2，4-10]文獻(xiàn)提及了中醫(yī)證候評分，各組間異質(zhì)性較大(I2=100%，P<0.000 01)。分析異質(zhì)性來源，中醫(yī)證候評分標(biāo)準(zhǔn)不同，且測量偏倚較大，應(yīng)選用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組中醫(yī)證候評分改善情況優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD=4.57，95%CI(3.03，6.10)，Z=5.83，P<0.000 01]。詳見圖5。

圖5 兩組中醫(yī)證候評分改善情況比較的森林圖

2.3.4 不良反應(yīng) 5篇[6-10]文獻(xiàn)提及了服藥后的不良反應(yīng)，異質(zhì)性較小(I2=30%，P=0.22)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.62，95%CI(0.35，1.08)，Z=1.69，P=0.09]。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖

3 討 論

室性期前收縮是最常見的心律失常之一，指希氏束分叉以下部位過早發(fā)生的、提前的心肌除極引起的心臟搏動。表現(xiàn)為心悸，嚴(yán)重者可表現(xiàn)為較長的心臟停歇，橈動脈搏動減弱或消失，心絞痛、高血壓甚至?xí)炟?。室性期前收縮可發(fā)生于器質(zhì)性心臟病病人中，也可見于正常人，且室性期前收縮可引起左心功能減退，增加猝死風(fēng)險。目前西醫(yī)治療方面多以減輕癥狀、改善左心功能和預(yù)防猝死為主，然而抗心律失常藥物多伴有致心律失常的副作用，對于癥狀明顯的室性期前收縮病人，也可考慮射頻消融術(shù)，但仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

《諸病源候論·傷寒病諸候》中說：“悸者，動也，謂心下悸動也”[11]。桂枝甘草龍骨牡蠣湯方中桂枝、甘草具有溫陽復(fù)脈的功效；生龍骨、生牡蠣可安神定驚，故具有溫心陽、安心神、定悸的功效。對于冠心病引起的室性期前收縮可加用延胡索、丹參等藥物以達(dá)活血祛瘀、通絡(luò)止痛的效果。

目前，西醫(yī)對室性期前收縮的病因研究仍不明確，多歸結(jié)為自律性增高、觸發(fā)活動與折返機(jī)制。研究表示桂枝甘草龍骨牡蠣湯抗心律失常的機(jī)制與調(diào)節(jié)離子通道、改善應(yīng)激狀態(tài)相關(guān)[12]。朱明軍等[13]通過大鼠實驗表明，桂枝甘草龍骨牡蠣湯具有明顯的抗實驗性心律失常作用。

本研究結(jié)果表明，桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯能夠明顯改善冠心病室性期前收縮病人的臨床癥狀，改善中醫(yī)證候積分，降低24 h室性期前收縮次數(shù)，安全性較好，可應(yīng)用于臨床。

本研究存在一些局限性：①納入的文獻(xiàn)均為小樣本隨機(jī)對照試驗，均為國內(nèi)研究，且文獻(xiàn)質(zhì)量較低；②盡管研究有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但大部分研究未提及具體的隨機(jī)方法及分配隱藏，選擇偏倚較大。下一步應(yīng)著力于多中心、雙盲、隨機(jī)對照試驗；詳細(xì)描述隨機(jī)方法和分配隱藏的具體方法；并統(tǒng)一桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯的組成及治療用量。

相比常規(guī)治療，加用桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯治療冠心病室性期前收縮的臨床療效及安全性具有明顯的優(yōu)勢。桂枝甘草龍骨牡蠣加味湯能夠改善冠心病室性期前收縮病人的癥狀和體征，且無明顯副作用。