楊 熹，俞立波，李 莉

(江蘇省太倉市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 太倉 215400)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者常見心血管系統(tǒng)并發(fā)癥為冠狀動脈粥樣硬化，且顯著影響患者預(yù)后[1]。利拉魯肽作為胰高血糖素樣肽1類似物，是一種新型的降糖類藥物，對β細胞有很好的保護功能，可促進胰島素分泌，抑制胰高血糖素的產(chǎn)生與分泌，提高胰島素的敏感性以及胰島細胞的功能，并且可以抑制血管內(nèi)皮細胞的凋亡，改善血管內(nèi)皮的功能。尤其針對二甲雙胍控制血糖不佳者，利拉魯肽是理想的用藥[2]。內(nèi)臟脂肪組織特異性絲氨酸蛋白酶抑制因子(visceral adipose tissue-derived serine protease inhibitor,Vaspin)作為一種新型的脂肪因子，目前有研究證實Vaspin具有調(diào)節(jié)體內(nèi)糖、脂的代謝，增加胰島素的敏感性，改善炎癥反應(yīng)等作用[3]。生長激素釋放肽(Ghrelin)是一種生長激素的促分泌物受體內(nèi)源性配體，其受體廣泛分布于心臟和動靜脈血管等部位[4]，部分研究表明在T2DM患者和其高危人群中Ghrelin水平明顯降低[5]，猜測Ghrelin可能與胰島素的分泌和糖尿病的發(fā)生有關(guān)。本研究旨在利拉魯肽聯(lián)合替格瑞洛治療T2DM患者合并冠心病的臨床療效及對Vaspin和Ghrelin表達的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2019年4月我院確診的T2DM合并冠心病患者114例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為兩組，每組57例。觀察組男性32例，女性25例，年齡(52.71±5.19)歲，病程(8.32±2.43)年，體重指數(shù)(body mass index，BMI)26.29±3.45；對照組男性34例，女性23例，年齡(48.42±4.88)歲，病程(9.73±3.29)年，BMI 24.76±3.36。兩組性別、年齡、病程、BMI一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)，患者均知情同意且簽署知情同意書。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)椎：①T2DM的診斷需按照《中國2型糖尿病防治指南》[6]中的標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病的典型癥狀(即三多一少)加空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)≥7.0 mmol/L或檢測的隨機血糖≥11.1 mmol/L，或者糖耐量實驗(glucose toleramce test,OGTT)試驗，葡萄糖負(fù)荷2 h后測血糖≥11.1 mmol/L；②冠心病的診斷與分型符合《內(nèi)科學(xué)》[7]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)冠狀動脈造影確診(狹窄≥50%,或者有斑塊)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①糖尿病酮癥酸中毒或者有急慢性胰腺炎病史；②合并有嚴(yán)重肝、腎功能不全的患者；③依從性較差、不能堅持完成研究者或者伴有精神疾病的患者；④對研究中治療用藥過敏者。

1.3研究方法 兩組在確診后均給于常規(guī)基礎(chǔ)治療：①一般治療，囑患者糖尿病飲食，禁止吸煙喝酒，每日攝入鹽量<6 g，每日適當(dāng)運動；②降脂治療，采用他汀類或者貝特類藥物調(diào)節(jié)異常血脂；③降壓治療，將目標(biāo)血壓控制在140/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下；④控制BMI<24。在此基礎(chǔ)上，兩組患者均給于替格瑞洛片(倍林達，阿斯利康制藥公司，國藥準(zhǔn)字J20171077，90 mg)口服治療；另外觀察組給于利拉魯肽注射液(諾和力，丹麥諾和諾德公司，批準(zhǔn)文號S20160004，規(guī)格3 mL：18 mg)皮下注射，起始劑量為0.6 mg/d，1周后根據(jù)血糖指標(biāo)調(diào)整劑量；對照組給于鹽酸二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20023370，規(guī)格：0.5 g)口服，1 g/次，2次/d。治療過程中所有藥物均嚴(yán)格按照藥品說明書使用，兩組治療療程均為24周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1血糖、血脂水平 兩組均檢測FPG、血脂及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)。血糖標(biāo)本采集與檢測方法：抽取患者治療前與24周結(jié)束后晨起肘靜脈血液3～5 mL,離心5 min后取上層血清進行檢測。HbA1c檢測方法：同樣抽取患者晨起空腹肘靜脈血液2 mL，應(yīng)用乙二胺四酸二鉀抗凝,然后檢測全血，采用高效液相色譜法檢測血液中HbA1c含量。

1.4.2心功能指標(biāo)水平 兩組治療前后分別行心功能檢測，使用PhilipsIE33型彩色超聲儀，探頭的頻率為2～4 MHz，囑患者靜息10 min后，取左側(cè)臥位，檢測心臟功能指標(biāo)為左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular eject fraction,LVEF)、左心室后壁厚度(left ventricular posterior wall thickness,LVPWT)、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic dimension，LVEDD)、舒張早期/舒張晚期二尖瓣血流速度的比值(early/late diastolic mitral flow velocity ratio，E/A)。

1.4.3血管內(nèi)皮細胞相關(guān)因子Vaspin和Ghrelin水平 兩組在治療前后分別取晨起空腹肘靜脈血5 mL，離心取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法分別檢測血清內(nèi)皮細胞因子Vaspin和Ghrelin水平，試紙盒分別由廣東瑞舒生物科技有限公司提供。檢測過程嚴(yán)格按照試劑使用的說明書進行操作。

1.4.4臨床療效的評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)血糖控制程度、心電圖檢查及臨床癥狀分類：①顯效，F(xiàn)PG<6.1 mmol/L，HbA1c為4.0%～6.0%，心電圖恢復(fù)正?；蚧菊?，癥狀完全消失或基本消失；②有效，6.1mmol/L1.5 mm，癥狀較治療前有所改善；③無效，F(xiàn)PG≥7.0 mmol/L，HbA1c>6.5%，心電圖或癥狀均無明顯改善。有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4.5不良反應(yīng) 觀察兩組在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計量資料比較采用獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效比較 治療后，觀察組有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 治療前后兩組臨床療效比較Table 1 Evaluation of clinical efficacy in the two groups before and after treatment (n=57，例數(shù)，%)

2.2治療前后兩組血糖水平比較 治療前，兩組血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組血糖水平較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，兩組血糖水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 治療前后兩組血糖水平比較Table 2 Comparison of blood glucose levels in two groups before and after treatment

2.3兩組治療前后心功能評估比較 治療前，兩組心功能各項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對照組LVEF、LVEDD、E/A的水平較治療前均有改善，觀察組心功能各項指標(biāo)較治療前均有改善，觀察組心功能各項指標(biāo)較對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組治療前后血管內(nèi)皮細胞相關(guān)因子水平比較 治療前，兩組血管內(nèi)皮細胞相關(guān)因子Vaspin和Ghrelin水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組Ghrelin水平均明顯高于治療前，Vaspin水平明顯低于治療前，觀察組Vaspin和Ghrelin水平較對照組改善明顯，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

2.5兩組發(fā)生不良反應(yīng)的情況比較 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表3 治療前后兩組心功能各指標(biāo)水平比較Table 3 Indexes of cardiac function in two groups before and after treatment

表4 兩組治療前后Vaspin和Ghrelin水平比較Table 4 Comparison of Vaspin and Ghrelin levels before and after treatment in two groups

表5 兩組發(fā)生不良反應(yīng)情況比較Table 5 Comparison of adverse reactions between two groups (n=57，例數(shù)，%)

3 討 論

T2DM早期呈進行性發(fā)展，且極易并發(fā)心血管疾患，尤其以冠心病較為常見，已為DM患者主要的致死原因[8]。利拉魯肽主要用于治療T2DM，能明顯改善FPG和HbA1c，而且安全性極高，很少有低血糖的不良反應(yīng)[9]。經(jīng)過臨床研究，利拉魯肽可降低心腦血管不良事件的發(fā)生，尤其是T2DM合并心血管疾病的患者。替格瑞洛是一種新型的抗血小板藥物，其抗血小板聚集的作用比氯吡格雷更強，安全性更高，替格瑞洛的心肌梗死、心血管死亡和腦卒中等主要復(fù)合終點死亡以及心肌梗死、血管原因和全因死亡率等均明顯低于氯吡格雷。聯(lián)合利拉魯肽和替格瑞洛治療糖尿病合并冠心病患者可取得較好的臨床效果[10]。

本研究結(jié)果顯示，治療后兩組臨床有效率，血糖水平，心功能明顯改善。與對照組比較，應(yīng)用利拉魯肽患者的LVEF、LVPWT、LVEDD以及E/A均明顯好轉(zhuǎn)，說明利拉魯肽可明顯改善心功能，其機制可能是：①減少了心血管的危險因素從而間接作用在內(nèi)皮細胞；②通過直接抑制炎癥因素的表達、降低炎癥反應(yīng)而改善內(nèi)皮細胞功能[11]；③增加了心肌細胞對葡萄糖的攝取、提高了胰島素的敏感性、減少了心肌細胞的凋亡，進而改善心功能。

血管內(nèi)皮細胞的功能受損與糖尿病、冠心病的關(guān)系較為密切[12]。其中Vaspin和Ghrelin是較為熱門的研究因子。胰島素的敏感性與正常人血清中Vaspin水平呈正相關(guān)[13]，同時有研究證實Vaspin具有顯著的胰島素增敏效應(yīng)[14]，將它作用于高糖高脂誘導(dǎo)的糖尿病大鼠，可明顯改善糖尿病鼠的血糖水平和對胰島素的敏感性。本研究結(jié)果顯示，兩組體內(nèi)Vaspin在治療后均有所升高，且觀察組明顯高于對照組，說明利拉魯肽可提高體內(nèi)血管內(nèi)皮細胞因子Vaspin的表達，對于T2DM并發(fā)冠心病患者的疾病發(fā)生和發(fā)展起著重要的抑制作用，其機制可能是：糖尿病患者血清Vaspin水平下降，可減弱胰島素的敏感性，嚴(yán)重影響T2DM患者的糖脂代謝，導(dǎo)致胰島素抵抗，而且促進機體炎癥反應(yīng)，加重血管壁功能的破壞，從而引起糖尿病的血管病變[15]。可見利拉魯肽抑制此過程的作用較二甲雙胍明顯，在臨床中有較好的效果。

在人體中，Ghrelin受體廣泛分布于心臟和動靜脈血管等部位，其功能是保護血管的內(nèi)皮細胞不受損害，改善心肌的代謝功能，抑制心肌細胞的凋亡[16]。Ghrelin不僅與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17]，而且在糖尿病的發(fā)病中扮演著重要角色。有研究證明，T2DM患者與非糖尿病正常人相比較，血清中Ghrelin的水平明顯降低，而且胰島素抵抗程度與血清Ghrelin水平呈負(fù)相關(guān)，證實了血清Ghrelin因子對糖尿病有預(yù)防和延緩的作用，檢測血清Ghrelin水平變化可預(yù)測T2DM合并冠心病患者疾病的發(fā)展和預(yù)后[18]。而本研究中，兩組患者的血清Ghrelin水平均較治療前明顯提高，且觀察組比對照組提高更顯著，證明利拉魯肽可顯著提高血清Ghrelin的含量。T2DM患者體內(nèi)Ghrelin水平是降低的，可能是體內(nèi)高糖水平和高胰島素水平抑制了Ghrelin的釋放，而利拉魯肽治療后降低了血糖，減弱了胰島素抵抗的作用，同時降糖作用促使胰島素分泌減少，進而保持血糖的動態(tài)平衡，血清Ghrelin水平升高，因此T2DM患者中利拉魯肽升高血清Ghrelin是因降低了血糖，改善了體內(nèi)胰島素抵抗后的間接作用[19]。兩組患者均有少數(shù)發(fā)生不良反應(yīng)，經(jīng)積極治療后改善，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

本研究中，兩組在血糖指標(biāo)、血脂指標(biāo)、心功能指標(biāo)以及血管細胞內(nèi)皮因子均有不同程度的改善，且觀察組的改善狀況較對照組明顯(P<0.05)；兩組治療方案對T2DM合并冠心病患者的臨床療效較好，且觀察組比對照組在冠心病的治療中效果尤為突出，因此利拉魯肽用于治療T2DM伴冠心病患者可顯著提高治療效果，調(diào)節(jié)血糖、血脂，改善血管內(nèi)皮細胞功能和心功能，提高患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。