黃俊穎，管少迪，伍虹燕，尹顥霖，羅 濤 綜述 周 軍，2 審校

1.西南醫(yī)科大學(xué) 麻醉學(xué)系（瀘州 646000）；2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 麻醉科（瀘州 646000）

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是由于胰島素絕對或相對缺乏的代謝紊亂性疾病，可造成腎、腦、心等器官的慢行進(jìn)行性退變。目前，我國糖尿病患者已達(dá)1.14億，居世界首位?，F(xiàn)階段治療方法主要是口服降糖藥物或注射胰島素。胰高血樣素肽-1（glucagon-like petide-1，GLP-1）是一種內(nèi)源性腸促胰島素激素，可促進(jìn)胰島素的分泌。利拉魯肽是GLP-1類似物，能發(fā)揮類似GLP-1的作用。近年來，大量研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽在降低血糖的同時(shí)，對其他器官損傷也有保護(hù)作用，本文將對利拉魯肽的臟器保護(hù)作用及其機(jī)制與研究進(jìn)展做一綜述，以供臨床參閱與借鑒。

1 腦損傷及利拉魯肽對腦損傷的保護(hù)作用

1.1 與糖尿病相關(guān)的腦損傷

賈賀[1]的研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病對大鼠的神經(jīng)系統(tǒng)有著進(jìn)行性的損傷，如腦卒中、記憶力減退等。在糖尿病發(fā)展的過程中，海馬體自嗜相關(guān)分子如Beclin-1、LC3B、Atg9a 等表達(dá)下調(diào)，氧化應(yīng)激相關(guān)分子（IL-6、TNF-a、nNOS）表達(dá)增強(qiáng)，造成認(rèn)知功能障礙[2-3]。有研究報(bào)告指出[4]，高血糖腦損傷可能與氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、乙酰膽堿酯酶活性紊亂、糖尿病性神經(jīng)炎癥、神經(jīng)細(xì)胞凋亡、腦神經(jīng)營養(yǎng)因子損傷、邊緣-下丘腦-腎上腺-垂體軸失調(diào)等有關(guān)。

1.2 利拉魯肽對糖尿病腦損傷的保護(hù)作用

研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用獨(dú)立于血糖改善作用[5]。其主要機(jī)制是上調(diào)VEFG（促血管生長因子）和抑制氧化應(yīng)激?？寡趸瘧?yīng)激方面，利拉魯肽可激活抗氧化通道Nrf2/HO-1，減少氧化應(yīng)激衍生物，不論是術(shù)前預(yù)防性還是術(shù)后治療性的使用均有效[6-7]。另一方面，利拉魯肽可通過增加促血管生長因子VEGF的表達(dá)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的再生，增加腦組織微血管的密度，提高神經(jīng)功能的修復(fù)能力[8]。

1.3 非糖尿病誘因的腦損傷及利拉魯肽對其保護(hù)作用

1.3.1 認(rèn)知功能障礙 Aβ淀粉樣蛋白沉積和Tau 蛋白過度磷酸化是阿爾茨海默?。╝lzheimer disease，AD）主要致病機(jī)制。而利拉魯肽可減少AD 相關(guān)的胰島素受體，改善腦部特定區(qū)域的突觸、Tau 磷酸化等病理改變[9]。鄭晨[10]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可激活PI3k-AKt 途徑，減少乳酸脫氫酶（LDH）的釋放，降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Tau 蛋白沉積和抑制NFs的異常磷酸化，改善AD。熊慧[11]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能通過影響MAPK信號通路中JNK與ERK的磷酸化抑制AD。

1.3.2 其他腦部疾病 利拉魯肽對腦腫瘤、癲癇等也具有治療作用。對于腦腫瘤造成的細(xì)胞牽張損害，利拉魯肽主要通過降低LDH的釋放，抑制細(xì)胞凋亡對神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行保護(hù)[12]。除此之外，利拉魯肽可以減輕由于蛛網(wǎng)膜下腔出血造成的炎癥反應(yīng)以及神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[13]。

2 肝損傷及利拉魯肽對肝損傷的保護(hù)作用

2.1 非酒精性脂肪肝（non-alcohol fatty liver dis?ease，NAFLD）

NAFLD 是一種代謝應(yīng)激性肝損傷，與2 型糖尿病有著共同的致病機(jī)制如胰島素抵抗和代謝障礙、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激[14]。不論是2型糖尿病還是胰島素治療2型糖尿病的過程，均可能造成NAFLD。在2型糖尿病合并NAFLD 的初期，肝細(xì)胞存在自噬現(xiàn)象，而利拉魯肽可通過AMPK-mTOR 通路加強(qiáng)肝細(xì)胞的自噬，減少肝細(xì)胞的脂肪變性[15]。在胰島素治療2型糖尿病的過程中會抑制GLP-1 受體的表達(dá)加重肝臟細(xì)胞的脂肪變性，而利拉魯肽能激活PPARα（核轉(zhuǎn)錄因子）調(diào)節(jié)乙酰CoA羧化酶和肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶，緩解肝損傷[16]。研究還發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對NAFLD 的治療與Nrf2/HO-1 通路有關(guān)[17]。與臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞或維生素E 聯(lián)合治療效果更佳[18-19]。

2.2 其他肝臟疾病

在糖尿病合并肝硬化的患者的治療過程中，利拉魯肽合并胰島素泵進(jìn)行強(qiáng)化治療除了可以更加有效的控制血糖水平外，還可緩解肝臟纖維化進(jìn)而改善肝臟內(nèi)環(huán)境[20]。利拉魯肽還可通過P13K 通路調(diào)節(jié)HEP-G2細(xì)胞的脂質(zhì)代謝，保護(hù)肝癌患者[21]。

3 心臟損傷及利拉魯肽對心臟損傷的保護(hù)作用

多方面實(shí)驗(yàn)證明，利拉魯肽對心血管系統(tǒng)有直接或間接的保護(hù)作用，如直接保護(hù)心肌細(xì)胞或通過改善機(jī)體環(huán)境間接保護(hù)心臟[22]。利拉魯肽治療的2型糖尿病患者，其心外膜脂肪和頸動脈內(nèi)膜厚度、血脂、血糖的相關(guān)指標(biāo)在治療后均明顯改善。利拉魯肽治療尤其是對肥胖的2型糖尿病患者具有顯著的心臟保護(hù)作用[23]。

3.1 心肌缺氧以及缺氧/復(fù)氧（H/R）、缺血/再灌注（I/R）

在缺氧條件下，大鼠心肌細(xì)胞由于心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體發(fā)生損傷，導(dǎo)致其壞死或凋亡。利拉魯肽能劑量依賴性提高心肌細(xì)胞抗氧化能力，如抑制p66shc表達(dá)、P38MAPK 磷酸化，降低ROS 生成和鈣超載等，以減少心肌細(xì)胞凋亡[24]。除了H/R，利拉魯肽對心肌細(xì)胞I/R具有與之相似的保護(hù)作用即抗氧化應(yīng)激和抑制細(xì)胞凋亡?？寡趸瘧?yīng)激方面，利拉魯肽可以阻斷TLR4/NF-κB，穩(wěn)定Na+K ATP 酶的活性，發(fā)揮抗氧化作用[25]；抑制凋亡方面，利拉魯肽能抑制IP3R-[Ca2+]c/VDAC-[Ca2+]m信號通路，減少炎性因子和凋亡相關(guān)基因表達(dá)[26]。

3.2 冠心病

糖尿病患者自身的血液粘滯度較正常人增加，容易引起血管狹窄甚至堵塞，是冠心病的高發(fā)人群?，F(xiàn)已有研究證明利拉魯肽在降低2型糖尿病患者血糖的同時(shí)，可改善心功能、免疫因子和血管微環(huán)境。利拉魯肽一方面能夠激活MAPK/ERK 減輕內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，另一方面通過降低血糖、調(diào)節(jié)血脂代謝，改善2型糖尿病患者的動脈粥樣硬化[27]。利拉魯肽治療冠心病合并2型糖尿病患者的效果與劑量呈相關(guān)性，每次應(yīng)用利拉魯肽1.2 mg 為最佳，另有實(shí)驗(yàn)證明1.2 mg 或1.8 mg 的利拉魯肽均能達(dá)到2型糖尿病患者降低收縮壓的效果[28]。目前，較多研究將利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合用與冠心病合并2 型糖尿病的治療，兩者聯(lián)用能使心臟獲益更大，聯(lián)合替格瑞洛也能取得顯著的臨床療效[29-30]。

3.3 心肌梗死

當(dāng)2型糖尿病合并急性心肌梗死型冠心病患者發(fā)生心肌梗死后，在直接PCI 及常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上加用利拉魯肽，可以改善左心室重構(gòu)，抑制炎癥和氧化應(yīng)激，使更多的心血管獲益[31]。

4 肺損傷及利拉魯肽對肺損傷的保護(hù)作用

現(xiàn)多認(rèn)為糖尿病引起肺損傷的機(jī)制主要是肺組織的纖維化和氧化應(yīng)激。在糖尿病肺組織中，活性氧和活性氮的水平都有所增高。其中活性氮通過激活機(jī)體的NO/ONOO-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，造成細(xì)胞內(nèi)生物大分子物質(zhì)發(fā)生過氧化和硝基化，誘發(fā)肺組織損害[32]。趙偉等[33]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可能通過抑制局部肺組織RAS的活性來抑制TGF-β1的表達(dá)，保護(hù)肺組織。王杰等發(fā)現(xiàn)利拉魯肽能在促進(jìn)TTF-1 表達(dá)的基礎(chǔ)上，增加SP-A 的合成，減輕肺水腫和炎癥[34]。利拉魯肽也能減輕H9N2引起的急性肺損傷患者病情[35]。

5 腎損傷及利拉魯肽對腎損傷的保護(hù)作用

糖尿病腎病是糖尿病腎臟損傷的一種表現(xiàn)形式。2型糖尿病合并腎損傷的患者以糖尿病腎病為大多數(shù)。另外糖尿病患者還存在糖脂代謝紊亂，與腎病的發(fā)生密不可分。且糖尿病的病程不同，腎損傷不同，部分炎癥因子隨病程延長逐漸升高[36]。

5.1 高糖飲食

高糖可以抑制腎小管上皮細(xì)胞的活力，激活H2-K細(xì)胞的自噬。而利拉魯肽能劑量依賴性抑制自噬，劑量越大越顯著[37]；利拉魯肽對足細(xì)胞、近段小管和系膜細(xì)胞也具有同樣作用[38-39]。

5.2 糖尿病腎損傷

對高糖飲食所誘發(fā)的糖尿病，利拉魯肽可抑制局部RAS 系統(tǒng)減少腎上皮細(xì)胞凋亡[40]。利拉魯肽保護(hù)腎臟的原因可能是將血管緊張素受體1（AT-R1）/血管緊張素受體2（AT-R2）的平衡更加傾向于AT-R2[41]，也可能是通過增加腎組織FoxO1 表達(dá)起到保護(hù)作用[42]。目前認(rèn)為利拉魯肽主要與抑制炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激有關(guān)。一方面，利拉魯肽作用于腎臟的GLP-1 受體，抑制mTOR通路，減少氧化應(yīng)激[43]；另一方面，利拉魯肽可調(diào)控HSP70-TLR4軸活性，改善腎小管炎性損傷[44]。

6 小結(jié)

利拉魯肽作為GLP-1 類似物，在發(fā)揮顯著降糖作用的同時(shí)，還有著獨(dú)立于降糖作用的一系列器官保護(hù)作用。根據(jù)目前相關(guān)文獻(xiàn)可知，利拉魯肽的器官保護(hù)作用主要與抑制氧化應(yīng)激和改善細(xì)胞凋亡相關(guān)，具體的機(jī)制還有待進(jìn)一步挖掘。相比于普通的降糖藥，利拉魯肽除惡心、嘔吐等常見的不良反應(yīng)外，無嚴(yán)重的并發(fā)癥，且大部分不良反應(yīng)無需特殊處理，停藥后即可消失。相比于其他同類藥物，利拉魯肽在長期使用的情況下產(chǎn)生更少的抗體，長期治療效果更顯著。

雖然利拉魯肽有著一系列顯著的臨床優(yōu)勢，但其上市時(shí)間不長，還需更多的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證其長遠(yuǎn)效益，但相信隨著利拉魯肽在臨床上的推廣應(yīng)用，一定會有更多患者從中受益。

（利益沖突：無）