薛 琳 陳 炅

鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院急診科，河南鄭州 450052

心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常，房顫時(shí)心房失去正常的節(jié)律性機(jī)械收縮，左房血流在舒張期出現(xiàn)明顯的流速下降，導(dǎo)致纖溶、凝血功能失衡，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此房顫患者需使用抗凝藥物來(lái)降低栓塞事件的發(fā)生率[1]。華法林是經(jīng)典的抗凝藥物，可以有效降低房顫患者血栓栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是因?yàn)槭褂萌A法林會(huì)引起不良反應(yīng)，導(dǎo)致出血事件發(fā)生率較高，且需要頻繁監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR），易與多種藥物及食物發(fā)生相互作用[2]，近年來(lái)新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs）在臨床的逐漸廣泛應(yīng)用[3]，NOACs包括Xa因子抑制劑利伐沙班、阿哌沙班、貝曲西班和依杜沙班及直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯[4]，其中直接凝血酶抑制劑達(dá)比加群酯在臨床應(yīng)用較為廣泛，對(duì)房顫患者的抗凝作用及對(duì)栓塞的預(yù)防作用，已得到大型臨床研究證實(shí)[5]。本研究比較達(dá)比加群酯與華法林在非瓣膜性房顫患者抗凝治療的有效性和安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從鄭州大學(xué)附屬第五醫(yī)院2019年7月至2020年7月收治的非瓣膜性房顫患者中選入120例進(jìn)行回顧性研究，按治療方式分組，達(dá)比加群酯組60例，設(shè)為觀(guān)察組；華法林組60例，設(shè)為對(duì)照組。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均滿(mǎn)足《2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心房顫動(dòng)管理指南》中房顫診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②無(wú)瓣膜性心臟??；③無(wú)凝血功能異常；④年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有該類(lèi)藥物過(guò)敏史；②6個(gè)月內(nèi)急性大出血、心腦血管事件、嚴(yán)重外傷、大手術(shù)；③未得到有效控制的高血壓患者（收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg）；④血液系統(tǒng)疾病或惡性腫瘤患者；⑤肝功能異常的患者（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶高于正常值2倍）；⑥腎功能異常的患者（肌酐清除率低于30 mL/min）。

研究組男32例，女28例，年齡62 ～ 79歲，平均（69.5±1.5）歲，房顫類(lèi)型：41 例陣發(fā)性，14 例持續(xù)性，5 例永久性。對(duì)照組男26例，女34例，年齡60 ～ 77歲，平均（68.4±1.2）歲，房顫類(lèi)型：39 例陣發(fā)性，17 例持續(xù)性，4例永久性。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

達(dá)比加群酯組患者服用達(dá)比加群酯（泰畢全，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171036，規(guī)格：150mg×10 粒），150 mg/次，2次/d；華法林組患者服用華法林鈉片（齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021314）治療，根據(jù)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）調(diào)整劑量，令I(lǐng)NR維持在2 ～ 3之間。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（括號(hào)內(nèi)為參考范圍）

觀(guān)察記錄患者缺血性卒中、出血性卒中、顱外出血、下肢靜脈栓塞等、短暫性腦缺血發(fā)作（transientischemicattack，TIA）等不良事件的發(fā)生情況，取靜脈血測(cè)定凝血指標(biāo)血漿凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）（8.8 ～ 13.8s）、INR（0.8 ～ 1.2）、凝 血 酶 原 活 動(dòng) 度（prothrombin activity，PT%）(80% ～ 150%）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）（26 ～ 40 s）、纖 維 蛋 白 原（fibrinogen，F(xiàn)IB）（2 ～ 5 g/L）、凝 血酶 時(shí) 間（thrombin time，TT）（10 ～ 18s）、D-二 聚體（D-Dimer，DD）（0 ～ 1 mg/L）、纖 維 蛋 白 降 解產(chǎn) 物（fibrin degradation products，F(xiàn)DP）（0 ～ 5.0 mg/L）、血 小 板 平 均 容 積（mean platelet volume，MPV）（6.0 ～ 11.5 fL）、血小 板計(jì) 數(shù)（platelet count，PLT）（100×109/L ～ 300×109/L)，并進(jìn)行比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組凝血功能比較

達(dá)比加群酯組PT低于華法林組，PLT高于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；達(dá)比加群酯組PT%、APTT、TT、DD低于華法林組；達(dá)比加群酯組INR、FIB、FDP、MPV高于華法林組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 達(dá)比加群酯組與對(duì)華法林組凝血指標(biāo)比較

2.2 兩組不良事件發(fā)生率比較

達(dá)比加群酯組出血性卒中0例、下肢靜脈栓塞2例、顱外出血發(fā)生率2例低于華法林組出血性卒中1例、下肢靜脈栓塞3例、顱外出血發(fā)生率5例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。達(dá)比加群酯組缺血性卒中9例、TIA事件4例高于華法林組缺血性卒中4例、TIA事件0例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組不良事件發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

非瓣膜性房顫指無(wú)人工瓣膜置換或修補(bǔ)、風(fēng)濕性心臟病的患者出現(xiàn)的心房顫動(dòng)，易引發(fā)栓塞、卒中等嚴(yán)重并發(fā)癥，且發(fā)病率、死亡率較高[7]。NOACs物針對(duì)單個(gè)凝血因子發(fā)揮抗凝作用，在凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)中有特異性靶標(biāo)，可預(yù)測(cè)個(gè)體劑量反應(yīng)效應(yīng)[8]，因此有藥物藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、可以固定劑量使用、無(wú)須頻繁監(jiān)測(cè)凝血功能、和藥物及食物相互作用少、安全性良好等優(yōu)點(diǎn)。達(dá)比加群酯是一種新型合成的直接凝血酶抑制劑，是達(dá)比加群的前體藥物，在肝臟和血漿水解后轉(zhuǎn)變?yōu)檫_(dá)比加群。達(dá)必加群是直接、競(jìng)爭(zhēng)性、可逆性的強(qiáng)效凝血酶抑制劑，可特異、可逆的阻斷凝血酶，從而阻斷凝血“瀑布反應(yīng)”，進(jìn)而預(yù)防血栓形成[9]。達(dá)比加群酯在體內(nèi)生物利用度為6% ～ 7%，血漿蛋白結(jié)合率約35%，腎清除率達(dá)80%[10]。

本研究顯示，經(jīng)達(dá)比加群酯方案治療后PT、PLT、PT%、APTT、TT、DD、INR、FIB、FDP、MPV，具有穩(wěn)定的抗凝效果，優(yōu)于華法林，達(dá)比加群酯組出血率、下肢靜脈栓塞低于華法林組，缺血性卒中率、TIA率高于華法林組。RE-LY實(shí)驗(yàn)表明，達(dá)比加群酯在預(yù)防非瓣膜性房顫患者腦卒中時(shí)，和華法林無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但出血風(fēng)險(xiǎn)較低，安全性?xún)?yōu)于華法林[11]，與本研究結(jié)論相同。指南推薦對(duì)需要口服抗凝藥物的房顫患者，根據(jù)臨床凈獲益證據(jù)，大多數(shù)患者應(yīng)優(yōu)先考慮NOACs；當(dāng)患者INR控制不良、不能進(jìn)行INR監(jiān)測(cè)或有藥物不良反應(yīng)時(shí)，NOACs可作為華法林的替換藥物；對(duì)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥2患者使用NOACs或華法林，NOACs和華法林同等地位；對(duì)嚴(yán)重腎損害（CrCl＜30 ml/min）患者不推薦使用NOACs[12]。盡管NOACs有諸多優(yōu)勢(shì)，在非瓣膜性房顫患者中的有效性和安全性也得到大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的證實(shí)，但仍有一些臨床情況下被限制或禁忌使用：①所有NOACs都未被批準(zhǔn)可用于孕婦、嬰兒和兒童；②不推薦用于中重度二尖瓣狹窄和機(jī)械瓣膜置換術(shù)后的患者[13]；③在一些高血栓栓塞狀態(tài)下（如惡性疾病或抗磷脂綜合征）也不推薦用NOACs[14]。

近年來(lái)達(dá)比加群酯的拮抗劑研究也趨于成熟，當(dāng)患者出現(xiàn)致命性出血等不良事件時(shí)可及時(shí)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝作用。依達(dá)賽珠單抗（idarucizumab）是一種人源化單克隆抗體片段，可逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯的抗凝活性，與達(dá)比加群酯的結(jié)合活力是凝血酶的近350 倍，因而有快速逆轉(zhuǎn)作用，idarucizumab 的結(jié)構(gòu)與凝血酶類(lèi)似，但并不會(huì)與凝血酶的底物結(jié)合，因此在逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群酯抗凝作用的同時(shí)不會(huì)激活凝血因子，也不會(huì)促使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維蛋白或促血小板聚集[15]。2015年FDA批準(zhǔn)idarucizumab用于急診/緊急外科操作和危及生命或無(wú)法控制的出血。idarucizumab 的推薦劑量為5 g，由兩瓶規(guī)格為2.5 g/50 ml提供，兩瓶間隔時(shí)間不超過(guò)15 min。2017年NEJM上公布的RE-VERSEAD Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，應(yīng)用idarucizumab可快速、完全、持續(xù)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用[16-18]。

本研究結(jié)果顯示達(dá)比加群酯的抗凝效果優(yōu)于華法林，且不良事件發(fā)生率較華法林低，安全性高，對(duì)于華法林依從性差、高出血尤其高顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)患者推薦NOACs，對(duì)于正在服用華法林、對(duì)藥物耐受性好、愿意凝血監(jiān)測(cè)且INR控制較好的或嚴(yán)重肝腎功能不全者可繼續(xù)服用華法林。

綜上，達(dá)比加群酯在非瓣膜性心房顫動(dòng)患者的抗凝治療中療效肯定，安全性高，值得推廣應(yīng)用。