姚婧璠，徐成，陳紅燕，王鑠，張玉梅

卒中后失語(yǔ)（poststroke aphasia，PSA）的語(yǔ)言障礙及恢復(fù)具有異質(zhì)性，一方面與患者的年齡、性別、失語(yǔ)癥嚴(yán)重程度及病變部位等有關(guān)[1]；另一方面，PSA還常合并執(zhí)行功能、注意力、記憶力、推理等非語(yǔ)言認(rèn)知功能損害[2]。靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）通過(guò)血氧水平依賴信號(hào)中的自發(fā)低頻活動(dòng)了解大腦內(nèi)在活動(dòng)，可用于探討認(rèn)知相關(guān)的大腦功能活動(dòng)[3]。研究表明，語(yǔ)言及認(rèn)知加工有賴于分布式腦網(wǎng)絡(luò)之間的動(dòng)態(tài)交互[4-5]。靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)的受損、激活及功能連接改變與失語(yǔ)癥患者的語(yǔ)言受損[6-8]及恢復(fù)[9]有關(guān)。此外，靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)還與執(zhí)行功能、注意力等認(rèn)知功能有關(guān)[10]。但目前有關(guān)PSA語(yǔ)言功能的rs-fMRI研究相對(duì)較少，對(duì)非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙的研究也未受到足夠重視。Schumacher等[11]發(fā)現(xiàn)PSA患者的注意力和執(zhí)行功能損傷與左側(cè)顳枕區(qū)、雙側(cè)楔前葉、頂上小葉、額葉及扣帶回等改變有關(guān)。PSA語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知功能損害的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。本研究以PSA患者為研究對(duì)象，采用rs-fMRI方法了解PSA患者腦自發(fā)活動(dòng)變化情況，探討PSA語(yǔ)言及非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙相關(guān)的腦機(jī)制。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 篩選2019年3月-2020年1月連續(xù)就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院的PSA患者作為病例組。同時(shí)篩選年齡、性別、受教育程度相匹配的健康志愿者作為健康對(duì)照（healthy controls，HCs）組。

PSA組入組標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)西方失語(yǔ)成套測(cè)驗(yàn)（western aphasia battery，WAB）[12]評(píng)估失語(yǔ)商（aphasia quotient，AQ）＜93.8分，即符合失語(yǔ)癥的診斷；②首次診斷的卒中，頭部MRI或CT提示病灶位于左側(cè)大腦半球；③發(fā)病時(shí)以言語(yǔ)功能障礙為主，肢體功能障礙較輕（肌力≥3級(jí)）；④母語(yǔ)為漢語(yǔ)普通話，右利手；⑤能夠配合完成試驗(yàn)所需的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)及頭部MRI掃描。

PSA組排除標(biāo)準(zhǔn)：①AQ≥93.8分；②復(fù)發(fā)性卒中、小腦或腦干卒中；③發(fā)病前合并其他原因所致的語(yǔ)言功能障礙、構(gòu)音障礙或認(rèn)知障礙；④有精神障礙或合并焦慮抑郁狀態(tài)（漢密爾頓焦慮量表＞7分[13]，漢密爾頓抑郁量表≥8分[14]）；⑤合并意識(shí)障礙或其他嚴(yán)重的內(nèi)科疾病、視聽(tīng)障礙等；⑥存在MRI檢查禁忌證（體內(nèi)金屬置入、幽閉恐懼癥等）。

HCs組排除標(biāo)準(zhǔn)：①已存在語(yǔ)言功能障礙或構(gòu)音障礙；②有卒中或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；③嚴(yán)重內(nèi)科疾病及視聽(tīng)障礙；④精神障礙或焦慮抑郁狀態(tài)；⑤存在MRI檢查禁忌證。

影像脫落標(biāo)準(zhǔn)：①頭MRI掃描過(guò)程中未完成或頭動(dòng)＞3 mm，影響圖像效果；②研究過(guò)程中出現(xiàn)病情變化。

本研究獲得首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理審查編號(hào)：KYSQ 2019-075-01）。所有受試者或其法定監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 一般資料采集 記錄患者的年齡、性別、受教育年限、BMI、既往史（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、飲酒）。

1.3 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估 選擇安靜、相對(duì)封閉、光線充足且陳設(shè)簡(jiǎn)單的房間進(jìn)行測(cè)試，評(píng)估PSA患者的語(yǔ)言功能和非語(yǔ)言認(rèn)知功能。每項(xiàng)測(cè)驗(yàn)均由同一名經(jīng)過(guò)專業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行，以保證評(píng)估結(jié)果的一致性。測(cè)試量表包括：①WAB[15]：收集患者信息量、流暢度、聽(tīng)理解、復(fù)述和命名得分，并計(jì)算AQ；②洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評(píng)定（Loewenstein occupational therapy cognitive assessment，LOTCA）漢化版[16]：包括定向（2～16分）、視知覺(jué)（4～16分）、空間知覺(jué)（3～12分）、動(dòng)作運(yùn)用（3～12分）、視運(yùn)動(dòng)組織時(shí)間（7～28分）、思維操作（7～31分）、注意力及專注力（1～4分），總分為26～115分（注意力及專注力單獨(dú)計(jì)分）。

1.4 頭部MRI方案

1.4.1 MRI掃描 頭部MRI掃描在神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估2 d內(nèi)進(jìn)行。使用德國(guó)Siemens 3.0T（Magnetom Trio Tim）超導(dǎo)型磁共振成像系統(tǒng)、32通道線圈采集數(shù)據(jù)。由同一名影像科醫(yī)師進(jìn)行操作。掃描前，常規(guī)進(jìn)行床位校正及勻場(chǎng)。被試呈仰臥位，使用海綿枕固定頭部，以減少頭動(dòng)對(duì)圖像質(zhì)量的影響；佩戴橡膠耳塞降低噪聲刺激、保護(hù)聽(tīng)力。掃描范圍包括全腦及與前后聯(lián)合連線平行的層面。數(shù)據(jù)采集過(guò)程中，患者保持清醒、閉目、平靜呼吸，囑患者盡量避免任何思維活動(dòng)。

掃描序列及參數(shù)：①T1加權(quán)三維磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列（three-dimensional magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo，3D-MPRAGE）：重復(fù)時(shí)間（repetition time，TR）1900 ms，回波時(shí)間（echo time，TE）2.13 ms，翻轉(zhuǎn)角（flip angle，F(xiàn)A）9°，矩陣256×256，視野（field of view，F(xiàn)OV）256×256，層厚1 mm，層間隔0 mm；②平面回波成像（echo planar imaging，EPI）：TR 8500 ms，TE 89 ms，F(xiàn)A 90°，矩陣128×128，F(xiàn)OV 282×282，層厚3.5 mm，層間隔0 mm，層數(shù)36。

1.4.2 rs-fMRI圖像預(yù)處理 以Matlab 10.0作為操作平臺(tái)，采用DPARSF（data processing assistant for resting-state fMRI）軟件（http：//www.restfmri.net/forum/DPARSF）[17]進(jìn)行預(yù)處理。主要過(guò)程：圖像格式轉(zhuǎn)換；去除前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)，排除掃描開(kāi)始時(shí)由于磁場(chǎng)不均勻造成的影響；時(shí)間及頭動(dòng)校正；圖像標(biāo)準(zhǔn)化；用6 mm FWHM高斯核進(jìn)行平滑處理；去線性飄移；最后對(duì)頭像進(jìn)行0.01～0.1 Hz帶通濾波，回歸去除頭動(dòng)信號(hào)、白質(zhì)信號(hào)、腦脊液信號(hào)。

1.4.3 低頻振幅分析 基于預(yù)處理后的restfMRI數(shù)據(jù)，使用Brainnetome Atlas模板對(duì)全腦進(jìn)行分區(qū)，并從rest-fMRI數(shù)據(jù)中提取出每個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)水平信息。低頻振幅（amplitude of low frequency fluctuation，ALFF）是一種測(cè)量局部神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)幅度的分析方法，通過(guò)檢測(cè)特定頻率范圍（0.01～0.08 Hz）內(nèi)的腦功能活動(dòng)，進(jìn)而從能量角度反映靜息狀態(tài)下大腦的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)[18]。ALFF值升高，提示大腦興奮性增加；ALFF值降低，提示大腦興奮性受到抑制[19]。ALFF對(duì)大腦的每個(gè)體素的時(shí)間序列進(jìn)行傅里葉變換，通過(guò)計(jì)算該時(shí)間序列在低頻段（0.01～0.1 Hz）下的功率譜，得出各體素的低頻振蕩振幅，從而得到大腦各體素在靜息狀態(tài)下自發(fā)活動(dòng)水平的高低。

1.4.4 功能連接密度分析 對(duì)于給定的體素，通過(guò)計(jì)算某個(gè)體素與其他體素時(shí)間序列之間的Pearson相關(guān)系數(shù)（r）來(lái)定義功能連接的數(shù)量，功能連接密度（functional connectivity density，F(xiàn)CD）是r＞0.6的灰質(zhì)體素時(shí)間序列的數(shù)量。r＞0.6的兩個(gè)體素被認(rèn)為是強(qiáng)連接。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 25.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和分析。連續(xù)變量以或M（P25～P75）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)秩和檢驗(yàn)。分類變量以例數(shù)（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。比較兩組患者的影像學(xué)指標(biāo)（ALFF、FCD值），多重比較進(jìn)行FWE（family-wise error）校正；并將ALFF與WAB及LOTCA評(píng)分進(jìn)行Pearson相關(guān)分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般臨床特征 共21例PSA患者順利完成了多模態(tài)磁共振成像檢查，其中5例患者在掃描過(guò)程中出現(xiàn)明顯頭動(dòng)，PSA組最終納入16例；同時(shí)篩選年齡、性別、受教育程度相匹配的健康志愿者17例作為HCs組。兩組患者的年齡、性別、受教育年限、BMI及既往史差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 卒中后失語(yǔ)患者WAB及LOTCA評(píng)估結(jié)果PSA患者的AQ為61.6±23.8，流暢性得分為6.4±2.7，信息量為4.8±2.9，聽(tīng)理解為8.3±2.2，復(fù)述為5.9±3.2，命名為5.8±2.8。

PSA患者的LOTCA評(píng) 分與2004年LOTCA漢化版的信效度研究中得到的中國(guó)人群常模數(shù)據(jù)[16]進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PSA組的LOTCA總分低于中國(guó)常模（78.20±22.63vs97.65±16.24，P=0.003）。此外，定向、空間知覺(jué)、動(dòng)作運(yùn)用、注意力及專注力得分也低于中國(guó)常模（P＜0.001，P=0.023，P＜0.001，P＜0.001）（表2）。

2.3 兩組rs-fMRI分析結(jié)果 經(jīng)FWE校正后發(fā)現(xiàn)，與HCs組比較，PSA組患者雙側(cè)海馬、海馬旁回、顳下回等區(qū)域ALFF值升高，左側(cè)額下回島蓋部、島葉等部位ALFF值降低（圖1）。

經(jīng)FWE校正后發(fā)現(xiàn)，與HCs組比較，PSA組患者右側(cè)海馬、海馬旁回的FCD值升高，左側(cè)頂下回、枕上回、枕中回、楔前葉等腦區(qū)FCD值降低（圖2）。

2.4 PSA患者WAB/LOTCA評(píng)分和ALFF的相關(guān)性分析 與WAB的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額下回島蓋部的ALFF值與AQ及流暢度得分呈正比（r=0.693，P=0.026；r=0.662，P=0.037）（表3）。

表1 兩組一般臨床特征比較

表2 卒中后失語(yǔ)患者與中國(guó)常模LOTCA評(píng)分比較

圖1 卒中后失語(yǔ)患者雙側(cè)大腦半球低頻振幅值變化情況

圖2 卒中后失語(yǔ)患者雙側(cè)大腦半球功能連接密度值變化情況

與LOTCA的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額下回島蓋部的ALFF值與定向得分呈正比（r=0.642，P=0.045），左側(cè)海馬的ALFF值與注意力及專注力評(píng)分呈正比（r=0.706，P=0.022）（表4）。

3 討論

語(yǔ)言作為高級(jí)腦功能，涉及復(fù)雜的神經(jīng)功能整合和功能分化，有賴于多個(gè)腦區(qū)的協(xié)同作用，失語(yǔ)癥患者語(yǔ)言功能缺損所涉及損傷腦區(qū)可能比以往的研究結(jié)果更為廣泛[20]。靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)是了解大腦生理功能的有效手段，從整個(gè)大腦功能改變的角度研究失語(yǔ)癥的潛在機(jī)制，是在解剖定位理論上的進(jìn)一步補(bǔ)充和發(fā)展。

本研究發(fā)現(xiàn)，PSA患者雙側(cè)海馬、海馬旁回、顳下回等區(qū)域的自發(fā)活動(dòng)增加，F(xiàn)CD升高，提示海馬結(jié)構(gòu)的局部活動(dòng)特征可能預(yù)測(cè)患者的語(yǔ)言構(gòu)建能力。此外，研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)額下回島蓋部、島葉等部位自發(fā)活動(dòng)降低；左側(cè)頂下回、枕上回、枕中回、楔前葉等腦區(qū)FCD顯著降低。楔前葉等部位是默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，而左側(cè)額下回、顳下回、頂下回等部位又是左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，這些結(jié)果提示了PSA患者合并默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)及左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)等靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)受損，與之前的研究得到的結(jié)論一致[8-9]。

表3 卒中后失語(yǔ)患者WAB評(píng)分與ALFF值的相關(guān)性分析

表4 卒中后失語(yǔ)患者LOTCA評(píng)分與ALFF值的相關(guān)性分析

研究表明，默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)與語(yǔ)言功能相關(guān)，它的激活改變?cè)谝欢ǔ潭壬洗龠M(jìn)語(yǔ)言功能的恢復(fù)[9]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，卒中后運(yùn)動(dòng)性失語(yǔ)患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的功能連接明顯減弱，這些腦區(qū)的聯(lián)絡(luò)減弱，造成了語(yǔ)言產(chǎn)生障礙[6]。治療前默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)的完整性還可以預(yù)測(cè)失語(yǔ)癥患者的語(yǔ)言功能預(yù)后[21]。額葉涉及語(yǔ)言加工的多個(gè)方面，既包括語(yǔ)義的啟動(dòng)、加工，也對(duì)發(fā)音及語(yǔ)調(diào)有影響，可以認(rèn)為額葉在語(yǔ)言處理中處于中心位置。有研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)是語(yǔ)言-認(rèn)知相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，主要包括左側(cè)額下回背側(cè)及顳葉后下部區(qū)域等。相對(duì)于健康人，失語(yǔ)癥患者的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)通性明顯降低；理解障礙越嚴(yán)重，左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的連通性越低[8]。

本研究發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額下回島蓋部的自發(fā)活動(dòng)與失語(yǔ)癥的嚴(yán)重程度有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，額頂葉的功能連接減弱與聽(tīng)理解障礙有關(guān)[22]。而本研究并未進(jìn)一步證實(shí)兩者之間的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為，左側(cè)額頂網(wǎng)絡(luò)的功能連接減弱影響工作記憶能力中的語(yǔ)音回路及中央執(zhí)行系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致失語(yǔ)癥患者的聽(tīng)理解障礙[23]，但仍需進(jìn)一步證實(shí)。此研究提示，語(yǔ)言功能不僅是個(gè)別語(yǔ)言中樞的作用，更是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)整合的結(jié)果。

本研究還發(fā)現(xiàn)，左側(cè)額下回島蓋部、左側(cè)海馬的自發(fā)活動(dòng)與定向及注意力等非語(yǔ)言認(rèn)知功能密切相關(guān)，提示腦功能連通性減弱與認(rèn)知功能損害有關(guān)；PSA語(yǔ)言損害與非語(yǔ)言認(rèn)知功能損害可能存在共同的神經(jīng)機(jī)制。目前，PSA非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)研究較少受到重視，PSA非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)機(jī)制尚不明確。來(lái)自卒中后認(rèn)知功能障礙的證據(jù)表明，認(rèn)知功能也是通過(guò)功能模塊化的分布式網(wǎng)絡(luò)來(lái)介導(dǎo)的[5]。近期有研究發(fā)現(xiàn)，失語(yǔ)癥患者左側(cè)顳枕區(qū)、雙側(cè)楔前葉、頂上小葉、額葉及扣帶回等結(jié)構(gòu)改變與注意力和執(zhí)行功能等非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙有關(guān)[11]。但如何進(jìn)一步區(qū)分失語(yǔ)癥患者語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙相關(guān)的功能改變差異，仍需更加深入地探索。

本研究局限性在于，第一，語(yǔ)言是所有認(rèn)知功能的核心，與其他非語(yǔ)言性認(rèn)知功能密切相關(guān)，本研究無(wú)法將兩者相對(duì)應(yīng)的影像學(xué)改變完全區(qū)別開(kāi)來(lái)，可能造成一定的結(jié)果偏差；第二，樣本量不足，不能進(jìn)一步對(duì)失語(yǔ)癥患者進(jìn)行腦功能網(wǎng)絡(luò)分析，無(wú)法比較不同失語(yǔ)癥類型的腦功能改變差異。

本研究基于rs-fMRI數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)PSA合并部分腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的增加或減少；這些腦區(qū)局部活動(dòng)強(qiáng)度的變化及腦區(qū)間的連通性改變，與PSA語(yǔ)言和非語(yǔ)言認(rèn)知功能損害有關(guān)。這有助于從整體水平上加深對(duì)PSA語(yǔ)言及非語(yǔ)言認(rèn)知功能障礙的理解與認(rèn)識(shí)，為深入了解失語(yǔ)癥的病理生理機(jī)制提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。

【點(diǎn)睛】本研究利用rs-fMRI技術(shù)，發(fā)現(xiàn)PSA患者語(yǔ)言及非語(yǔ)言認(rèn)知功能損害與部分腦區(qū)局部活動(dòng)強(qiáng)度的變化及腦區(qū)間的連通性改變有關(guān)，這些變化為深入了解失語(yǔ)癥的病理生理機(jī)制提供了客觀的影像學(xué)依據(jù)。