王芳旭，陶立波

卒中是導(dǎo)致人類殘疾和死亡的主要疾病之一，急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）約占全部卒中的80%[1]。據(jù)統(tǒng)計，2013年中國卒中的年齡標(biāo)化患病率為1114.8/10萬，發(fā)病率為246.8/10萬，病死率為114.8/10萬[2]。中國卒中現(xiàn)患人數(shù)高居世界首位，卒中所致傷殘調(diào)整生命年高于其他所有疾病。卒中發(fā)病率在過去20年呈上升趨勢[3]，加之人口老齡化持續(xù)加劇等問題，卒中的疾病負(fù)擔(dān)持續(xù)增高，將給中國社會帶來巨大壓力。

AIS治療最有效的方法是缺血再灌注，包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、機(jī)械碎栓/取栓、急診血管造影和支架置入等治療。近年來血管內(nèi)取栓等新技術(shù)獲得了越來越多的應(yīng)用，在顯著提高閉塞血管再通率、延長治療時間窗的同時，也增加了治療成本。因此，新的AIS治療手段能否有效的推廣應(yīng)用，一定程度上取決于其經(jīng)濟(jì)性如何，研究者需要對不同治療方案的成本投入和健康產(chǎn)出進(jìn)行經(jīng)濟(jì)性評價，以支持相關(guān)醫(yī)學(xué)決策。

在衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，決策分析模型是幫助構(gòu)建決策分析框架、計算期望成本和期望產(chǎn)出的重要工具，其中常用的兩類模型為決策樹和馬爾科夫模型。在同一項衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究中采用不同結(jié)構(gòu)的評價模型，其研究結(jié)果會存在差異，并可能包含偏性。因而，構(gòu)建和應(yīng)用合理規(guī)范的評價模型對經(jīng)濟(jì)學(xué)評價非常重要。目前，不同研究文獻(xiàn)中缺血性卒中的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型結(jié)構(gòu)各異，且鮮有對此疾病領(lǐng)域評價模型結(jié)構(gòu)的梳理研究。為此，本文將系統(tǒng)檢索國內(nèi)外缺血性卒中相關(guān)衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)，歸納不同評價中模型構(gòu)建的基本框架和邏輯，為規(guī)范我國的缺血性卒中衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價和提高相關(guān)研究質(zhì)量提供參考和支持。

1 數(shù)據(jù)來源與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、PubMed和Web of science數(shù)據(jù)庫，檢索的文獻(xiàn)發(fā)表時間為2004年1月1日-2019年8月20日。根據(jù)不同文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫檢索式的特點(diǎn)制訂相應(yīng)的檢索策略。中文檢索詞包括：缺血性卒中、腦梗死、缺血性腦卒中、缺血性中風(fēng)、最小成本、成本效果、成本效用、成本效益、經(jīng)濟(jì)學(xué)評價、模型；英文檢索詞包括：acute ischemic stroke、cerebral infarction、cost-effectiveness、cost-utility、cost-benefit、economic evaluation、model、simulation。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) ①研究設(shè)計：國內(nèi)外公開發(fā)表的缺血性卒中臨床干預(yù)相關(guān)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究；②研究對象：確診的缺血性卒中患者；③干預(yù)措施與對照選擇不限；④研究方法：基于模型技術(shù)的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究；⑤文種為中文或英文；⑥排除摘要及原文不可及的文獻(xiàn)，排除綜述等非經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取 按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選，獲取滿足條件的文獻(xiàn)。由于本研究重點(diǎn)關(guān)注模型的結(jié)構(gòu)和邏輯，因此數(shù)據(jù)提取內(nèi)容主要為：模型類型、研究視角、模型參數(shù)來源、模型結(jié)構(gòu)。

1.4 模型結(jié)構(gòu)評價標(biāo)準(zhǔn) ①模型結(jié)構(gòu)展示的清晰性；②模型結(jié)構(gòu)與疾病轉(zhuǎn)歸過程的一致性；③模型結(jié)構(gòu)所描述的疾病過程和臨床路徑邏輯關(guān)系的合理性；④模型參數(shù)與結(jié)構(gòu)的匹配程度；⑤模型中模擬的問題、模型結(jié)構(gòu)、模型假設(shè)表述的詳盡性，模型具有足夠的透明度[4-5]。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 共獲取AIS經(jīng)濟(jì)學(xué)評價文獻(xiàn)354篇，其中中文102篇、英文252篇。進(jìn)一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文并研究詳細(xì)信息后，最終納入20篇[6-25]，其中決策樹模型3篇、馬爾科夫模型17篇。文獻(xiàn)篩選過程如圖1所示，納入分析的模型結(jié)構(gòu)詳見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入文獻(xiàn)

2.2 決策樹模型結(jié)構(gòu)分析 衛(wèi)生技術(shù)評價中，決策樹模型是臨床決策分析中最常用的模型，通常適用于病程較短的急性疾病研究工作。決策樹模型由決策節(jié)點(diǎn)、機(jī)會節(jié)點(diǎn)、最終節(jié)點(diǎn)、疾病狀態(tài)、分支概率、路徑構(gòu)成。研究者常構(gòu)建決策樹模型以評價缺血性卒中患者急性期的短期治療結(jié)果，并以Markov隊列代替決策樹模型終點(diǎn)，以評價長期的健康產(chǎn)出和成本。缺血性卒中決策樹模型的決策節(jié)點(diǎn)多為不同治療策略，如靜脈溶栓、機(jī)械取栓、常規(guī)治療等；機(jī)會節(jié)點(diǎn)多為是否有顱內(nèi)出血、是否再通、是否有動脈閉塞。

Bouvy等[6]的研究采用決策樹模型，其模型的構(gòu)建，以是否進(jìn)行靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯(lián)合溶栓、保守治療為決策節(jié)點(diǎn)，以是否動脈閉塞、出血、再通為機(jī)會節(jié)點(diǎn)；類似的，Kim等[7]的研究以靜脈溶栓后有無介入常規(guī)動脈造影為決策節(jié)點(diǎn)，以血管造影是否閉塞和再通為機(jī)會節(jié)點(diǎn)。Kaboré等[9]的研究采用決策樹與馬爾科夫相結(jié)合的模型，以不同治療策略作為決策節(jié)點(diǎn)，即靜脈溶栓是否配合機(jī)械取栓，根據(jù)AIS患者90 d mRS評分劃分健康狀態(tài)，并構(gòu)成患者進(jìn)入馬爾科夫模型的初始分布狀態(tài)（圖2）。

圖2 缺血性卒中決策樹模型

2.3 馬爾科夫模型結(jié)構(gòu)分析 AIS患者經(jīng)救治后，進(jìn)入恢復(fù)期和后遺癥期。在此期間，卒中患者疾病逐漸進(jìn)展并有復(fù)發(fā)風(fēng)險，最終將發(fā)展為死亡等終點(diǎn)事件?；谖墨I(xiàn)檢索結(jié)果，缺血性卒中治療技術(shù)的長期評價研究大都采用馬爾科夫模型，其模型結(jié)構(gòu)是基于缺血性腦卒治療后患者疾病進(jìn)程劃分的；模型循環(huán)周期以3個月、1年較為常見；模型研究時限通常取10年、30年，乃至終生。

缺血性卒中馬爾科夫模型的基礎(chǔ)構(gòu)架是3狀態(tài)模型，模型狀態(tài)的劃分方式一般有兩種，第一種：無顯著殘疾狀態(tài)（mRS 0～2）、殘疾狀態(tài)（mRS 3～5）、死亡（mRS 6）（圖3A）；第二種：無殘疾狀態(tài)（mRS 0～1）、殘疾狀態(tài)（mRS 2～5）、死亡（mRS 6）（圖3B）。此外，模型的遷移路徑也略有不同，一種是患者進(jìn)入模型第一年，在無顯著殘疾狀態(tài)與殘疾狀態(tài)間可以自由轉(zhuǎn)移，但在第一年后殘疾狀態(tài)則無法恢復(fù)（圖3A）；另一種是患者進(jìn)入模型后，只能保持在當(dāng)前狀態(tài)或進(jìn)入到更糟糕的狀態(tài)，沒有恢復(fù)的可能（圖3B）。

圖3 3狀態(tài)馬爾科夫模型

基于圖3A的3狀態(tài)模型，為體現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)狀態(tài)對成本和效用的影響，研究者將卒中復(fù)發(fā)作為臨時狀態(tài)納入到模型中，成為4狀態(tài)馬爾科夫模型。其健康狀態(tài)劃分為：無顯著殘疾（mRS 0～2）、殘疾（mRS 3～5）、卒中復(fù)發(fā)和死亡（mRS 6）?；颊呖梢栽谒姆N疾病狀態(tài)之間進(jìn)行轉(zhuǎn)換，每個周期結(jié)束后，患者會停留在當(dāng)前的健康狀態(tài)，或因復(fù)發(fā)卒中而轉(zhuǎn)移到更低的健康狀態(tài)，或因復(fù)發(fā)卒中或非卒中原因而死亡。同樣假設(shè)患者進(jìn)入模型1年期間，在無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間會相互轉(zhuǎn)移；AIS發(fā)生后第2年開始，無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間不會相互轉(zhuǎn)移（圖4A）。

圖4 4狀態(tài)馬爾科夫模型

基于圖3B的3狀態(tài)模型，可以將疾病進(jìn)程進(jìn)一步細(xì)分。將殘疾狀態(tài)進(jìn)一步劃分為輕中度殘疾（mRS 2～3）和重度殘疾（mRS 4～5），形成4狀態(tài)馬爾科夫模型（圖4）；將疾病狀態(tài)分為5個階段，形成7狀態(tài)馬爾科夫模型：無癥狀（mRS 0）、有癥狀但無殘疾（mRS 1）、輕度殘疾（mRS 2）、中度殘疾（mRS 3）、中重度殘疾（mRS 4）、重度殘疾（mRS 5）、死亡（mRS 6）（圖5）。在7狀態(tài)馬爾科夫模型基礎(chǔ)上，如果將卒中復(fù)發(fā)對成本和效用的影響包含到模型中，則形成8狀態(tài)馬爾科夫模型（圖6）。

3 討論

本研究系統(tǒng)綜述了基于模型法開展的缺血性卒中衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究，對不同研究中缺血性卒中評價模型的結(jié)構(gòu)和邏輯進(jìn)行了比較和分析。根據(jù)文獻(xiàn)研究結(jié)果，目前該疾病的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中主要應(yīng)用決策樹模型和馬爾科夫模型，其中決策樹模型主要用于評價缺血性卒中患者急性期的短期治療結(jié)果，而馬爾科夫模型主要用于長期的健康產(chǎn)出和成本評價，評價模型中以決策樹與馬爾科夫相結(jié)合的模型最常見，不同的研究基于其對疾病發(fā)生發(fā)展的不同理解，構(gòu)建了包括3、4、7及更多狀態(tài)的評價模型。

圖5 7狀態(tài)馬爾科夫模型

卒中評價模型是對卒中疾病發(fā)生發(fā)展的模擬和簡化?；诮⑼瓿傻淖渲性u價模型，輸入不同干預(yù)措施治療卒中后對應(yīng)的模型參數(shù)，就可以對不同干預(yù)措施治療卒中后的健康產(chǎn)出和成本進(jìn)行評價，因此評價模型構(gòu)建的合理與否，將直接影響模型分析結(jié)果?；谧渲屑膊〉膹?fù)雜性，即使針對同一研究項目，不同研究者也可能設(shè)計不同的模型結(jié)構(gòu)，其中尤以馬爾科夫模型差異最大。從研究文獻(xiàn)來看，不同的經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究中卒中模型的狀態(tài)劃分和遷移路徑的設(shè)置存在差別。

圖6 8狀態(tài)馬爾科夫模型

首先，雖然卒中疾病狀態(tài)都是基于mRS評分劃分的，但不同模型中基于mRS評分劃分模型狀態(tài)的方式不同。評價文獻(xiàn)中劃分方式主要有四種：第一種是將mRS 0～2的患者定義為無顯著殘疾狀態(tài)，mRS 3～5的患者定義為殘疾狀態(tài)，mRS 6的患者定義為死亡；第二種是將mRS 0～1劃分為無殘疾狀態(tài)，mRS 2～5劃分為殘疾狀態(tài)，mRS 6為死亡狀態(tài)；第三種是將mRS 0～1劃分為無殘疾狀態(tài)，mRS 2～3劃分為輕中度殘疾狀態(tài)，mRS 4～5劃分為重度殘疾狀態(tài)，mRS 6為死亡狀態(tài)；第四種是直接按照量表中的等級，即mRS 0為無癥狀狀態(tài)，mRS 1為有癥狀但無殘疾狀態(tài)，mRS 2為輕度殘疾狀態(tài)，mRS 3為中度殘疾狀態(tài)，mRS 4為中重度殘疾狀態(tài)，mRS 5為重度殘疾狀態(tài)，mRS 6為死亡狀態(tài)。國際上對功能結(jié)局指標(biāo)普遍接受的統(tǒng)計分析方法是把資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行分析，把患者分為預(yù)后良好和預(yù)后不良兩類結(jié)局，但目前很多研究并未將結(jié)局資料轉(zhuǎn)換成二分類資料進(jìn)行統(tǒng)計分析[26]，因而部分研究者直接根據(jù)臨床試驗中mRS評分結(jié)果設(shè)定模型狀態(tài)，不進(jìn)行分組。這種模型狀態(tài)劃分方法雖然可以更精確地模擬卒中疾病的發(fā)生發(fā)展，但同時也大大增加了模型參數(shù)收集和計算的難度。模型的構(gòu)建一方面要正確反映疾病轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)以及干預(yù)措施對疾病轉(zhuǎn)歸過程的影響，另一方面要適當(dāng)簡化，提高參數(shù)收集和計算的可行性。前三種模型狀態(tài)的劃分方式對mRS評分進(jìn)行了分組，但分組方式不同。目前臨床上沒有統(tǒng)一的mRS量表分界值來定義卒中預(yù)后不良的結(jié)局。Boudreau等[18]評價文獻(xiàn)中給出了模型狀態(tài)劃分的證據(jù)支持，但也有文獻(xiàn)中未作說明。

其次，對于復(fù)發(fā)狀態(tài)的設(shè)置，不同評價文獻(xiàn)中也不盡相同。卒中是高復(fù)發(fā)率疾病，只要風(fēng)險因素存在，就有可能再復(fù)發(fā)。且卒中復(fù)發(fā)會增加治療費(fèi)用、降低生命質(zhì)量，因而模型中設(shè)置復(fù)發(fā)狀態(tài)是必要的。

最后，不同評價文獻(xiàn)中模型的遷移路徑也存在一定差異。Kaboré等[9]評價文獻(xiàn)中模型第一年在無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間會相互轉(zhuǎn)移，但其他一些模型中無顯著殘疾狀態(tài)和殘疾狀態(tài)之間是不可逆的。

本研究存在以下局限性：檢索文獻(xiàn)均是公開發(fā)表文獻(xiàn)，且僅限于用中文或英語撰寫的全文文章，不包括其他語言的文獻(xiàn)。此外，還排除了會議摘要或海報展示，因為這些文獻(xiàn)沒有提供評價模型結(jié)構(gòu)的詳細(xì)信息。因此，本研究納入的文獻(xiàn)可能不全面，所分析的模型可能存在遺漏。

綜上所述，衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價中，經(jīng)常通過模型對疾病發(fā)生發(fā)展進(jìn)行模擬，以評價不同衛(wèi)生技術(shù)的經(jīng)濟(jì)性，其中評價模型往往是研究的核心和骨架。如果對模型結(jié)構(gòu)進(jìn)行有意識地選擇和調(diào)整，評估結(jié)果就會產(chǎn)生偏差，研究的可信度就難以保證，所以有必要對模型的構(gòu)建進(jìn)行規(guī)范。目前卒中經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型尚未形成規(guī)范，因此需要相關(guān)臨床專家、流行病學(xué)專家、衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)專家等多領(lǐng)域?qū)＜业墓餐?，基于我國缺血性卒中疾病特征和臨床治療路徑，對缺血性卒中衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型進(jìn)行恰當(dāng)?shù)匾?guī)范，從而提高缺血性卒中經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究的規(guī)范性和可靠性。

【點(diǎn)睛】缺血性卒中衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價模型結(jié)構(gòu)各異，歸納不同評價模型的基本框架和邏輯，對提高缺血性卒中經(jīng)濟(jì)學(xué)評價研究的規(guī)范性和可靠性具有重要意義。