徐 俊，黃 瑛，何 花，李文明，羅 云，武 彥，張燕玲

（昆明市第三人民醫(yī)院感染性疾病科，昆明 650041）

近年來(lái)耐藥TBM的發(fā)病率及病死率逐漸增高［1-2］。雖然異煙肼鞘內(nèi)給藥治療結(jié)核性腦膜炎已獲得普遍認(rèn)可。但是有部分耐藥患者對(duì)異煙肼治療不敏感，導(dǎo)致異煙肼鞘內(nèi)給藥效果不理想［3］。本次研究為此類(lèi)結(jié)核性腦膜炎患者制定個(gè)性化治療方案提供一定的科學(xué)依據(jù)。此次研究對(duì)不同藥物鞘內(nèi)注射治療的臨床應(yīng)用進(jìn)行探究，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料抽取我院感染科2016年1月～2019年12月收治的結(jié)核性腦膜炎患者82例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均根據(jù)《臨床結(jié)核病學(xué)》中結(jié)核性腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］確診。（2）患者已規(guī)范運(yùn)用臨床一線抗結(jié)核藥（吡嗪酰胺、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇及利福平），治療三月后療效不顯著。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者年齡18～70歲；有嚴(yán)重基礎(chǔ)??；（2）有嚴(yán)重的精神或語(yǔ)言障礙；（3）合并遺傳代謝疾病、糖尿病或高血壓。根據(jù)鞘內(nèi)給藥不同，將患者分為對(duì)照組（n=25）、異煙肼組（n=20）、利福平組（n=19）和硫酸阿米卡星組（n=18）：對(duì)照組男、女分別為14例和11例，平均年齡（31.40±11.05）歲。平均住院時(shí)間（32.2±2.16）天；異煙肼組男、女分別為11例和9例，平均年齡（30.7±13.79）歲，平均住院時(shí)間（28.4±1.89）天；利福平組男、女分別為10例和9例，平均年齡（34.60±14.26）歲，平均住院時(shí)間（27.2±1.46）天；硫酸阿米卡星組男、女各9例，平均年齡（34.10±10.69）歲，平均住院時(shí)間（30.2±1.53）天。四組患者基本臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.2 方法對(duì)照組：按照公斤體重給予：利福平、異煙肼、鹽酸乙胺丁醇、吡嗪酰胺治療及硫酸阿米卡星0.4g，Qd抗癆治療，甘露醇Q8h脫水治療，并給予醋酸潑尼松30mg口服治療（初始劑量30mg后每周減量5mg直至減停），行腰椎穿刺術(shù)僅測(cè)量顱內(nèi)壓及行腦脊液檢查。異煙肼組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上行腰椎穿刺，給0.1g異煙肼及5mg地塞米松鞘注，每周3次總療程4周。利福平組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上行腰椎穿刺，后給利福平30mg及地塞米松5mg，每周3次總療程4周。硫酸阿米卡星組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上行腰椎穿刺，給硫酸阿米卡星20mg及地塞米松5mg鞘內(nèi)注射每周3次，總療程4周。

1.3 觀察指標(biāo)患者臨床癥狀（包括：發(fā)熱、頭痛、嘔吐）持續(xù)的時(shí)間、顱內(nèi)壓恢復(fù)正常時(shí)間、腦脊液白細(xì)胞、氯化物、葡萄糖、總蛋白改善情況。數(shù)據(jù)采集：采集自治療開(kāi)始后患者發(fā)熱持續(xù)的天數(shù)、頭痛持續(xù)的天數(shù)、嘔吐癥狀持續(xù)的天數(shù)。行腰椎穿刺術(shù)測(cè)量4組患者治療前、治療3天、治療1周、治療2周、治療4周的顱內(nèi)壓及進(jìn)行腦脊液常規(guī)生化檢查。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析建立數(shù)據(jù)庫(kù)的方法選擇Microsoft Excel，數(shù)據(jù)分析選擇SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件。mean±SD表示計(jì)量資料，（%）表示計(jì)數(shù)資料；P＜0.05為意義有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 四組患者臨床癥狀緩解情況各治療組與對(duì)照組比較，發(fā)熱、頭痛、嘔吐等臨床癥狀緩解時(shí)間均明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。各治療組之間比較，利福平治療組發(fā)熱、頭痛、嘔吐等臨床癥狀緩解時(shí)間均明顯短于其余兩組（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 四組患者臨床癥狀緩解時(shí)間

2.2 四組患者治療前后顱內(nèi)壓變化治療前，各治療組顱內(nèi)壓正常人數(shù)比例與對(duì)照組比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3天、1周、2周后顱內(nèi)壓正常人數(shù)的比例明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），各治療組之間比較，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。各治療組之間比較，利福平治療組顱內(nèi)壓正常人數(shù)的比例明顯高于其余兩組（P＜0.05），異煙肼治療組與硫酸阿米卡星組之間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。

表2 治療后顱內(nèi)壓恢復(fù)正常比例對(duì)比

2.3 四組患者治療前后腦脊液白細(xì)胞變化各治療組與對(duì)照組比較，治療前腦脊液白細(xì)胞、氯化物、葡萄糖和總蛋白無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療3天，異煙肼治療組、利福平治療組與對(duì)照組比較，氯化物和葡萄糖明顯增高，白細(xì)胞和總蛋白降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療1周，各治療組白細(xì)胞氯化物和葡萄糖明顯高于對(duì)照組，白細(xì)胞和總蛋白低于對(duì)照組（P＜0.05）。治療2周、4周，異煙肼治療組、利福平治療組腦脊液氯化物和葡萄糖明顯高于對(duì)照組，白細(xì)胞明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。各治療組之間比較，利福平治療組腦脊液氯化物和葡萄糖均高于其余兩組，白細(xì)胞和總蛋白均低于其余兩組（P＜0.05）。各治療組治療3天、1周、2周、4周腦脊液氯化物和葡萄糖明顯高于治療前，白細(xì)胞和總蛋白明顯低于治療前（P＜0.05），見(jiàn)表3～表6。

表3 腦脊液白細(xì)胞變化情況比較

表4 腦脊液氯化物變化情況

3 討論

結(jié)核性腦膜炎（TBM）是結(jié)核病最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)［5］。全球每年患結(jié)核病的就診人數(shù)約有800萬(wàn)例［6］，2016年WHO統(tǒng)計(jì)小于15歲的結(jié)核病患兒的數(shù)目約為100萬(wàn)［7］。TBM如不能得到早期規(guī)范的治療，則易導(dǎo)致蛛網(wǎng)膜下腔粘連，腦脊液蛋白含量增加、沉積，導(dǎo)致腦脊液循環(huán)阻塞。引發(fā)顱神經(jīng)損害、肢體癱瘓、頑固性腦積水等后遺癥，甚至出現(xiàn)截癱。所以有效的早期治療，對(duì)降低結(jié)核性腦膜炎的病死率和致殘率，改善患者預(yù)后生活質(zhì)量至關(guān)重要。有國(guó)外學(xué)者認(rèn)為結(jié)核性腦膜炎的治療為2個(gè)月的四聯(lián)強(qiáng)化治療加7～10個(gè)月的兩聯(lián)鞏固治療，然而血腦屏障、血腦脊液屏障使藥物很難順利達(dá)到大腦和腦脊液，導(dǎo)致腦脊液中藥物濃度較低。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐證明鞘注異煙肼可以得到良好的治療效果［8-9］，但是隨著異煙肼耐藥結(jié)核?。℉r-TB）的增多［10］，從而造成其療效下降。新藥物德拉馬尼以及貝達(dá)奎啉具有較高的血漿蛋白結(jié)合率和低的腦脊液濃度，但治療效果仍需探索［11］。

表5 腦脊液葡萄糖變化情況比較

表6 腦脊液總蛋白變化情況比較

由于藥物不能很好的透過(guò)血腦屏障，導(dǎo)致腦脊液中血藥濃度較低，從而不能達(dá)到有效的腦脊液藥物濃度［12］。鞘內(nèi)注射能夠使藥物穿過(guò)血腦屏障的阻擋，從而使腦脊液藥物濃度增加到有效抑菌濃度，提高療效［13］。國(guó)外學(xué)者證實(shí)，血液中高濃度利福平能夠提高結(jié)核性腦膜炎患者的生存率，但是大劑量地靜脈使用利福平會(huì)加重肝損傷［14］。利福平鞘注治療結(jié)核性腦膜炎，可以在不提高利福平血藥濃度的前提下快速提高患者腦脊液中利福平的濃度，在本次研究中利福平鞘內(nèi)注射治療組腦脊液白細(xì)胞、氯化物及腦脊液葡萄糖均較對(duì)照組恢復(fù)快。硫酸阿米卡星是重要的抗癆藥物，有國(guó)外學(xué)者使用鞘內(nèi)注射阿米卡星治療結(jié)核性腦膜炎取得良好的療效［15］。此次研究鞘內(nèi)注射阿米卡星治療結(jié)核性腦膜炎與對(duì)照組向相比患者發(fā)熱、頭痛、嘔吐持續(xù)時(shí)間及顱內(nèi)壓降情況均較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是對(duì)結(jié)核性腦膜炎患者癥狀、顱內(nèi)壓及腦脊液相關(guān)指標(biāo)的影響較利福平治療組及異煙肼治療組差。

三個(gè)實(shí)驗(yàn)組患者均未出現(xiàn)特殊不良反應(yīng)。此次研究中雖然沒(méi)有出現(xiàn)明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，但是由于我們研究對(duì)象的樣本尚少，臨床使用利福平鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)仍需慎重。建議根據(jù)結(jié)核分枝桿菌藥敏結(jié)果選用，且在使用時(shí)密切觀察患者不良反應(yīng)。綜上，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上分別加用異煙肼、利福平、阿米卡星三種藥物鞘內(nèi)注射治療結(jié)核性腦膜炎與常規(guī)方法相比可以更好的改善患者臨床癥狀、恢復(fù)顱內(nèi)壓和腦脊液常規(guī)生化，且利福平的療效最佳?？梢詾檫M(jìn)一步拓寬結(jié)核性腦膜炎鞘內(nèi)注射治療策略提供參考。