張東海，邵 悅，剛 君，王 英，趙留莊

(首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院倫理委員會，北京 102600,zhangdonghai58@126.com)

本文所述“橫向合作課題”是指：醫(yī)院科室(包括項目負(fù)責(zé)人)作為組員單位參加的、由外單位(組長單位)發(fā)起組織立項的“多中心臨床試驗研究”項目(課題)。該課題組成員可以包括“申辦者”。這是具備一定條件的基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)(區(qū)域性醫(yī)療中心)經(jīng)常遇到的問題，或稱“邀請”。首都醫(yī)科大學(xué)大興醫(yī)院(以下稱“我院”)近年接到此類的“合作邀請”逐漸增多，也遇到了一些問題。現(xiàn)將我院對此類課題的倫理審查處理方式作如下報告。

1 基本原則為備案制

1.1 橫向合作課題備案依據(jù)

根據(jù)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳印發(fā)的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1](以下簡稱“兩辦文件”)“第一項第四條”的要求，結(jié)合醫(yī)院實際，我院對于已經(jīng)由組長單位倫理委員會審批通過的橫向合作課題，除特殊情況外，基本采取備案制。即，認(rèn)可多中心臨床試驗研究施行單一倫理審查。國衛(wèi)科藥專項管辦《關(guān)于印發(fā)重大新藥創(chuàng)制科技重大專項示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺建設(shè)課題工作要求的通知〔2019〕3號》[2]也再次強(qiáng)調(diào)了“單一倫理審查”問題。所以，我院實施的“備案制”方式符合國家相關(guān)部門的要求。

1.2 倫理審查制度與備案人

根據(jù) “兩辦文件”、原國家衛(wèi)生計生委2016年頒布的《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法》等國家相關(guān)部門文件[3-6]精神，原北京市衛(wèi)生計生委、衛(wèi)生健康委頒發(fā)的相關(guān)文件[7-8]，我院制定的《醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會章程》規(guī)定：在醫(yī)院內(nèi)開展的以及在醫(yī)院內(nèi)實施涉及人的生物醫(yī)學(xué)等相關(guān)的科學(xué)研究項目，必須接受“醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會”的倫理審查。本院的合作項目主持者為提供所有相關(guān)資料的負(fù)責(zé)者?！夺t(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會章程》以及相關(guān)文件的制定主要參照《倫理委員會制度與操作規(guī)程》[9]。

1.3 組長單位承擔(dān)倫理責(zé)任

承擔(dān)單一審查的倫理委員會對生物醫(yī)學(xué)研究方案的科學(xué)性、保護(hù)受試者合法權(quán)益和促進(jìn)生物醫(yī)學(xué)研究規(guī)范開展負(fù)有責(zé)任。鑒于申請合作的項目組長單位已經(jīng)立項(或同意申報)，因此原則上不再進(jìn)行“科學(xué)性”方面的審查。在不違反我國的法律、法規(guī)、辦法以及相關(guān)規(guī)定的原則下，醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的單一倫理審查結(jié)論。鑒于接受組長單位的單一倫理審查結(jié)論，因而也不再進(jìn)行有關(guān)倫理學(xué)方面的“實質(zhì)性審查”，但風(fēng)險較高的項目例外。

醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的邀請，參加由組長單位組織的共商會議。醫(yī)院科研倫理委員會可接受組長單位倫理委員會的單一倫理審查結(jié)論報告書，但需要組長單位同時提供組長單位倫理委員會審查的所有文件。組長單位負(fù)責(zé)將單一倫理審查結(jié)論正式告知我院醫(yī)學(xué)科研倫理委員會(提供“審查決定文件”)。這是面向組長單位的“形式性審查”。

1.4 我院項目合作科室提供資料

根據(jù)“兩辦文件”第一項第三條、第四條[1]的要求，按照《倫理委員會制度與操作規(guī)程》[9]制定操作規(guī)程。這是面向本院承擔(dān)橫向合作課題項目負(fù)責(zé)人(倫理審查申請人)的“形式性審查”。

參加人員達(dá)到資質(zhì)醫(yī)院科研倫理委員會認(rèn)可單一倫理審查結(jié)論，但要對項目在本單位實施的可行性負(fù)責(zé)，并及時將醫(yī)院科研倫理委員會意見書面報告組長單位。因此，本院的項目合作者(課題主持人、倫理審查申請人)的資質(zhì)審核十分重要，要求符合承擔(dān)課題的相應(yīng)資質(zhì)以及醫(yī)院的管理制度(如，藥物使用權(quán)限、手術(shù)分級管理制度、新技術(shù)準(zhǔn)入制度等)。資質(zhì)的審核需要得到醫(yī)務(wù)管理部門與臨床科室的同時認(rèn)可。

醫(yī)院科研倫理委員會需要組長單位同時提供組長單位倫理委員會對該項目進(jìn)行倫理審查的所有文件。為保護(hù)受試者與醫(yī)院利益，要求提供組長單位、申辦者(若有)同時填寫《醫(yī)學(xué)倫理委員會保護(hù)受試者利益聲明表》并有本院倫理審查申請人的簽字。該表格是唯一可以證明組長單位、組員單位(我院)以及申辦者(若有)之間有聯(lián)系的材料。該表格的簽字方完整，表示組長單位倫理委員會認(rèn)可我院可以備案并承擔(dān)單一倫理審查責(zé)任，同時也可根據(jù)表格的相應(yīng)內(nèi)容提示我院倫理委員會需要關(guān)注的問題，也表明了申辦方(若有)的承諾。理論上這也屬于“形式性審查”。

《醫(yī)學(xué)倫理委員會保護(hù)受試者利益聲明表》內(nèi)容包括：①本研究方案已經(jīng)經(jīng)過組長單位“倫理委員會”審批通過；②方案中有緊急破盲機(jī)制。已經(jīng)確定了必須終止試驗的條件及提前中止試驗的標(biāo)準(zhǔn)。方案中有減少不良反應(yīng)的措施(預(yù)備方案)。對研究者進(jìn)行了應(yīng)急處理能力培訓(xùn)。方案中制定了“對試驗風(fēng)險更敏感或更易受傷害個體或群體”的排除標(biāo)準(zhǔn)。允許在無法忍受的癥狀發(fā)生時改用陽性治療；③對受試者的資料采取了保密措施，有專人負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)安全監(jiān)察；④已明確告知受試者應(yīng)該享有的權(quán)益；⑤受試者在研究過程中可以隨時退出而無須提出理由且不受歧視及不公正對待；⑥受試者如因參加臨床試驗或研究中可能產(chǎn)生的風(fēng)險而受到損害甚至死亡時，已經(jīng)制定有合適的治療以及賠償措施；治療以及賠償全部由申辦者及/或組長單位承擔(dān)；⑦研究人員中有專人負(fù)責(zé)處理知情同意和受試者安全監(jiān)察的問題；⑧對受試者在研究中可能的風(fēng)險制定了相應(yīng)的處理方案、程序、醫(yī)療對策和保護(hù)措施；⑨研究人員與受試者之間無利益沖突；⑩本研究不涉及弱勢群體及特殊疾病/特定地區(qū)人群/族群。

1.5 境外機(jī)構(gòu)課題合作問題

境外機(jī)構(gòu)或者個人與我院合作開展涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究，應(yīng)當(dāng)向醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會申請研究項目倫理審查。我院參與該項目的負(fù)責(zé)人(合作者)就是倫理審查申請人。要求提交與外文資料完全一致的中文版本(且書面聲明：涉及項目的所有認(rèn)定問題均以中文版本為準(zhǔn))。研究者應(yīng)當(dāng)遵守中國的法律、法規(guī)、辦法以及所有相關(guān)規(guī)定。醫(yī)院科研倫理委員會僅在收到所有相關(guān)部門的批準(zhǔn)文件、科學(xué)方案通過后的資料，方進(jìn)行倫理審查。其提交方案、申請材料也必須符合《醫(yī)院醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會章程》要求。

2 倫理備案基本要求

2.1 管好自身

這是備案的重點，考察本院的項目主持人(倫理審查申請人)對項目倫理學(xué)的認(rèn)識程度。本院科室項目負(fù)責(zé)人(倫理審查申請人)提交申請(需要持有醫(yī)院《醫(yī)學(xué)倫理基本知識培訓(xùn)合格證書》)，同時需要填寫《申報橫向合作研究課題醫(yī)學(xué)倫理審查意見決定表》《申報橫向合作課題醫(yī)學(xué)倫理審查備案申請表》《醫(yī)學(xué)倫理審查重點項目列表》《科研(臨床)觀察項目概要》或《科研(藥物)觀察項目概要》《研究經(jīng)濟(jì)利益聲明(本院研究者) 》與《研究利益聲明(本院研究者科室在研項目列表)》。上述材料作為本院的項目主持人(倫理審查申請人)申報備案依據(jù)及資質(zhì)審核申請的基本依據(jù)?；緝?nèi)容與申報主持課題相同，不同點是備案填寫申報橫向合作課題醫(yī)學(xué)倫理審查備案申請表，不是審查申請表。

2.2 堅持原則

即要堅持倫理委員會批準(zhǔn)研究項目的7條基本標(biāo)準(zhǔn)：堅持生命倫理的社會價值、研究方案科學(xué)、公平選擇受試者、合理的風(fēng)險與受益比例、知情同意書規(guī)范、尊重受試者權(quán)利，遵守科研誠信規(guī)范。

2.3 堅守底線

對于已經(jīng)由組長單位倫理委員會審批通過的橫向合作課題，為保護(hù)受試者與醫(yī)院利益，要求提供組長單位、申辦者同時填寫“受試者以及參加單位利益保護(hù)聲明表”(主要內(nèi)容見前文1.4)?！皺M向合作課題”有時有第三方(申辦者)參與，對于項目是否有“申辦者”參與以及上述內(nèi)容是否符合要求，醫(yī)院科研倫理委員會僅認(rèn)可“組長單位倫理委員會”的確認(rèn)；同時也需獲得本院課題主持人(倫理審查申請人)及其科室領(lǐng)導(dǎo)的確認(rèn)。

對于利益保護(hù)聲明的10條內(nèi)容，若組長單位課題負(fù)責(zé)人或組長單位倫理委員會不認(rèn)可的條目，允許提出并申訴理由，以進(jìn)一步判斷是否可以接受備案，或提交會議審查。醫(yī)院科研倫理委員會也能根據(jù)組長單位對表格的填寫內(nèi)容發(fā)現(xiàn)需要關(guān)注的問題。醫(yī)院科研倫理委員會有權(quán)為保護(hù)受試者安全終止在我院進(jìn)行的臨床試驗(如發(fā)生嚴(yán)重不良事件和非預(yù)期不良事件等)。

2.4 專人負(fù)責(zé)

對于“橫向合作課題”備案申請，審查方式為“快速審查”。通常指定一名主審委員審核各種文件以保證提交材料完整、可靠，符合“倫理審查”要求(即“形式性審查”)。對不能作出判斷的“申請”，必要時征求“預(yù)審委員”意見，進(jìn)而決定是否轉(zhuǎn)為“實質(zhì)性審查”。此處實際上是設(shè)置了一個限制，即在提交資料完整的前提下主審委員個人不能“否決”項目。對批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)備案的項目需要出具“申報橫向合作課題醫(yī)學(xué)倫理審查意見決定表”；需要繼續(xù)進(jìn)行探討的項目出具“申報橫向合作課題醫(yī)學(xué)倫理審核問題修正表”“申報橫向合作課題醫(yī)學(xué)倫理復(fù)審前溝通申請表”等。

2.5 其他要求

醫(yī)院科研倫理委員會要對在本院開展的橫向合作課題生物醫(yī)學(xué)研究項目實施情況進(jìn)行跟蹤審查。醫(yī)院科研倫理委員會有權(quán)為保護(hù)受試者的安全終止在我院進(jìn)行的臨床試驗。組長單位、申辦者、本院主要研究者(倫理審查申請人)必須及時提供與該項目相關(guān)的所有“跟蹤審查”結(jié)果(本院研究者是本院范圍內(nèi)研究的主體責(zé)任人，也是提交組長單位倫理追蹤審查決定文件的主體責(zé)任人)，如造成嚴(yán)重后果，違反者承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任。

3 倫理備案風(fēng)險要求

第一，如上所述，醫(yī)院科研倫理委員會對已經(jīng)由組長單位倫理委員會審批通過的低風(fēng)險橫向合作課題采取快速審查程序，即資料完整的項目接受備案。

第二，不采用“備案制”而進(jìn)入“實質(zhì)性審查”的項目。若申報項目遞交的“組長單位”倫理委員會倫理審查資料中出現(xiàn)嚴(yán)重不符合醫(yī)院《醫(yī)學(xué)科學(xué)研究倫理委員會保護(hù)受試者利益聲明表》的要求、且不能作出合理解釋，同時該項目的科學(xué)性對醫(yī)院(或科室)的發(fā)展非常必要(本院倫理審查申請人需提交“專門申請”)，則需要由醫(yī)院科研倫理委員會組織專門會議審查討論該項目。對于風(fēng)險較高(中等度風(fēng)險相關(guān)內(nèi)容、高風(fēng)險)的研究項目，需經(jīng)醫(yī)院科研倫理委員會集體討論，以決定是否批準(zhǔn)在我院實施。要求本院的課題主持人仔細(xì)詳讀“受試者風(fēng)險的評估”后進(jìn)行自評，再決定是否參加橫向合作課題。

第三，項目屬于“高風(fēng)險”項目，且“申辦者/組織者”單位對“保護(hù)受試者利益聲明表”不同意項目超過3項(包括3項)且無合理理由，不同意接受立項；項目明顯違反倫理要求，醫(yī)院科研倫理委員會拒絕對本項目進(jìn)行審查備案。

第四，申請“醫(yī)學(xué)倫理免除審查申請”的項目，本院倫理審查申請人需填寫“免除醫(yī)學(xué)倫理審查申請(審核)工作表”。倫理委員會進(jìn)而依據(jù)組長單位的倫理審查決定以決定是否接受“免除醫(yī)學(xué)倫理審查申請”。

第五，申請知情同意書免除知情的項目，本院倫理審查申請人需填寫“知情同意書審查工作表(免除知情同意 )”。倫理委員會進(jìn)而依據(jù)組長單位的倫理審查決定以決定是否接受“免除知情同意”的申請。

4 倫理備案注意問題

4.1 資質(zhì)審查先于倫理審查

在接受倫理備案資料時，對本院的“倫理審查申請人”的資質(zhì)及提交的相關(guān)資料要進(jìn)行審查，需要有醫(yī)院相關(guān)業(yè)務(wù)部門的批準(zhǔn)或?qū)彶榻Y(jié)論，如業(yè)務(wù)范疇、“技術(shù)準(zhǔn)入及其資格”、是否符合“手術(shù)分級制度”及要求等(參見前文2.1)。

4.2 各種文件內(nèi)容需要相符

“橫向合作課題”有時有第三方(申辦者)參與。但是，在合作協(xié)議上，有時僅有組長單位與組員單位落款，未見“申辦者”落款；而在另一文件(如知情同意書)上又有“申辦者”承擔(dān)責(zé)任(如賠償責(zé)任)。因此，有必要要求“組長單位倫理委員會”厘清其中的關(guān)系，保證相關(guān)文件簽字各方相符，更要注意各個文件之間的相符性。這也是要求填寫“受試者以及參加單位利益保護(hù)聲明表”的主要原因。

我院要求倫理備案需要組長單位同時提供給組長單位倫理委員會審查的所有文件。盡管本院的項目合作者(倫理審查申請人)為提供所有相關(guān)資料的負(fù)責(zé)者，但其畢竟不是“倫理審查專業(yè)人員”，對相關(guān)文件的知識把握有一定距離。所以，要認(rèn)真核對所提交資料與組長單位倫理委員會審查文件的目錄是否相符。對不完備的資料，要求補(bǔ)充。最常遇見的問題是組長單位僅僅提供“科研合作協(xié)議”及倫理審查批復(fù)件。

4.3 按照標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格風(fēng)險評估

風(fēng)險等級評估的差異[9]是主審委員以及倫理委員會決定項目采用“備案制”還是進(jìn)入“實質(zhì)性審查”或者拒絕(不批準(zhǔn))備案的主要依據(jù)。受試者的風(fēng)險包括身體傷害、心理傷害、社會傷害、經(jīng)濟(jì)傷害。風(fēng)險等級評估是風(fēng)險受益評估的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，根據(jù)風(fēng)險來源受試者的風(fēng)險可以分為試驗風(fēng)險(臨床試驗或研究中可能產(chǎn)生的風(fēng)險)與治療風(fēng)險(不參與研究、正常診療中也會承受的相關(guān)風(fēng)險)，但在實際操作中非常容易混淆或引起糾紛。這個厘清往往是在“追蹤審查(包括出現(xiàn)問題后的評價)”時由專業(yè)人員進(jìn)行，但患者方(受試者)很難接受(或不理解)。加上目前的醫(yī)療環(huán)境不佳(盡管已有較大改善)，所以嚴(yán)格掌握“試驗風(fēng)險等級”十分必要，進(jìn)而可以決定是否接受“倫理備案”。

試驗風(fēng)險等級分為最小風(fēng)險、低風(fēng)險、中等度風(fēng)險、高風(fēng)險。對于“最小風(fēng)險”與“低風(fēng)險”項目均采取“備案制”，這是我院對于“橫向合作課題”設(shè)定的基本原則；對于部分“中等度風(fēng)險”項目(如：既往有明確的人體安全性數(shù)據(jù)，提示為適度的可接受的治療或干預(yù)相關(guān)風(fēng)險的Ⅰ期或Ⅱ期試驗，如胰島素鉗夾試驗、靜脈糖耐量試驗、器官活檢等)也采用“備案制”。對于另一部分“中等度風(fēng)險”項目(如有較小的不可逆改變可能性的、涉及健康志愿者的試驗)則需要倫理委員會進(jìn)行會議討論。

對“高風(fēng)險”項目，如“涉及新的化學(xué)藥品、藥物或裝置，但是在人體幾乎沒有或完全沒有毒性數(shù)據(jù)的試驗”“基因治療”“Ⅰ期試驗，Ⅲ期多中心對照試驗”“與試驗性治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件也同時可能由于患者潛在的疾病所引起”，醫(yī)院科學(xué)研究倫理委員會不接受(不批準(zhǔn))備案申請。對醫(yī)院、科室發(fā)展有較大意義的部分“高風(fēng)險”項目，如“涉及集成電路設(shè)備的植入”(需要完成并提供I、II期臨床試驗報告，且在國家相關(guān)部門備案)可以接受倫理審查；對“有已知潛在風(fēng)險的涉及干預(yù)或侵入性措施的試驗”，若是口服片劑類藥物試驗也可接受倫理審查。該類審查需要接受醫(yī)院科學(xué)研究倫理委員會全體會議審查。

依據(jù)要求組長單位提交的《醫(yī)學(xué)倫理委員會保護(hù)受試者利益聲明表》中第⑧項：對受試者在研究中可能的風(fēng)險制定了相應(yīng)的處理方案、程序、醫(yī)療對策和保護(hù)措施。若在審查《醫(yī)學(xué)倫理委員會保護(hù)受試者利益聲明表》時組長單位倫理委員會對此項有異議，則需要審查“科研任務(wù)書”的相關(guān)內(nèi)容，即看該臨床試驗(項目)是否適合“風(fēng)險即使不可避免，也可以被減小或控制”的原則，即是否適合“風(fēng)險最小化設(shè)計”，要做到“風(fēng)險盡量最小”。

4.4 知識產(chǎn)權(quán)歸屬是否合理

有少數(shù)“組長單位”的合作協(xié)議書，所訂立的條款經(jīng)常有：“知識產(chǎn)權(quán)全部歸屬組長單位”“組員單位不能用本單位的資料獨立撰寫論文”“組員單位不能根據(jù)項目內(nèi)容進(jìn)一步研究(指：結(jié)題后的擴(kuò)展研究)”等。如果說組員單位未經(jīng)組長單位同意在未結(jié)題前發(fā)表論文、組員單位使用整體數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)、組員單位擅自改變研究方向(未完成項目前)等不可接受，可以理解；而完全無“知識產(chǎn)權(quán)”則屬于“不公平協(xié)議”，并非雙贏。橫向合作課題，理論上講參加單位均享有一定的“知識產(chǎn)權(quán)”，否則就單純變成“組長單位購買服務(wù)”，如此不能稱為“合作”；一般單位參與聯(lián)合項目、特別是參與“高級別醫(yī)院”的項目，其中也有鍛煉隊伍、提高科研能力的意圖，這也是醫(yī)院管理部門支持的原因，否則沒有參加價值。因此，對于此類項目審查時“知識產(chǎn)權(quán)”也是一個重點。

4.5 注意基金項目是否合規(guī)

目前除了各種“政府類”研究項目外，各種“基金項目”也較為常見。對于該類項目，在審查中要注意：這些基金(會)是否得到批準(zhǔn)？或稱是否合規(guī)？這些“基金項目”是否得到備案(特別是“藥物臨床試驗”及“醫(yī)療器械試驗”研究項目)？項目牽頭人(組長)屬于哪個醫(yī)療機(jī)構(gòu)？項目組長應(yīng)該有所屬單位(實體機(jī)構(gòu))，而該單位應(yīng)該是“倫理審查者”。僅以“基金會”名義牽頭的合作項目需要提供委托實體機(jī)構(gòu)實施的“倫理審查報告”。如果該項目由“基金”委托，要注意組長單位的性質(zhì)、所屬、資質(zhì)等，也包括組長本人的資質(zhì)；注意倫理委員會的名稱及所屬單位等。

對于“橫向合作課題”實行備案制問題，盡管有國家相關(guān)部門[1-2]的指導(dǎo)文件，有學(xué)者也建議建立適合我國國情的“區(qū)域性倫理委員會”[10]以統(tǒng)一倫理審查。有學(xué)者認(rèn)為需要統(tǒng)一的“倫理審查標(biāo)準(zhǔn)”，以避免出現(xiàn)同一方案在一家醫(yī)院未通過倫理審查而在另一家醫(yī)院通過的現(xiàn)象[11]。但實際操作中有很多現(xiàn)實問題。浙江省調(diào)查了50位倫理審查委員，有98%的委員認(rèn)為“多中心審查制度”是倫理審查的薄弱環(huán)節(jié),也提出了設(shè)立“第三方平臺”[12]?？傊?，對于“橫向合作課題”實行備案制，說易行難，工作量并不減少且集中到少數(shù)委員身上，面臨問題較多，這或許是當(dāng)今倫理審查面臨的又一困境。