劉麗娟，甄東戶，湯旭磊，傅松波，楊曉梅，馬小妮

蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000

血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）水平高于正常上限而甲狀腺素水平尚在正常范圍的狀態(tài)，被稱為亞臨床甲狀腺功能減退癥（簡稱亞臨床甲減），是臨床中比較常見的內(nèi)分泌疾病，代表著早期、輕度的甲狀腺功能（簡稱甲功）不足。非酒精性脂肪性肝?。╪on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種與胰島素抵抗密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，與超重/肥胖、血脂紊亂、糖尿病以及代謝綜合征關(guān)系密切，已成為心血管疾病的重要危險因素［1］。研究表明TSH水平與代謝綜合征患病相關(guān)［2］，并且與胰島素抵抗正相關(guān)［3］，甚至正常范圍內(nèi)TSH 升高也會導(dǎo)致血脂紊亂［4］，因此TSH 水平有可能影響NAFLD 的發(fā)病。但目前二者的相關(guān)性研究多為橫斷面研究，且尚無定論，需要更大的、縱向的隊列研究證據(jù)［5］。本研究計劃通過對社區(qū)中老年人的3 年隨訪研究，分析甲功正常及亞臨床甲減人群中TSH水平與3年后新發(fā)NAFLD的相關(guān)性，從而為臨床工作及慢性病防控提供科學(xué)依據(jù)。

1 對象和方法

1.1 對象

2011年7—9 月，對蘭州市五泉鐵路新村街道社區(qū)40～75歲人群進行NAFLD患病情況的基線調(diào)查，選取甲功正常及亞臨床甲減、且無脂肪肝的人群，共1 919例進入隨訪隊列。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40～75歲，在本地居住≥6個月的常住居民；②基線時甲功正?；騺喤R床甲減者；③基線上腹部B 超檢查示無脂肪肝者；④具有良好的依從性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的肝臟疾病史、飲酒過量者；②自身免疫性疾病、正在治療或者曾經(jīng)治療過的甲狀腺疾病患者，以及目前正在服用影響甲狀腺功能的藥物者；③依從性差、資料不全、拒絕隨訪者。于2014年7—8月進行隨訪調(diào)查。本研究獲得蘭州大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有參加調(diào)查的居民均簽署知情同意書。研究人群按照基線TSH水平，將甲功正常者分為0.25～2.50 mU/L（L1 組），＞2.50～4.50 mU/L（L2組），亞臨床甲減者分為＞4.50～＜10.0 mU/L（L3組）及≥10.0 mU/L（L4組）。

1.2 方法

1.2.1 研究方法

基線及3年后的隨訪調(diào)研均由統(tǒng)一培訓(xùn)的調(diào)查人員采取標(biāo)準(zhǔn)化問卷進行調(diào)查，內(nèi)容包括飲食習(xí)慣、飲酒情況、體育鍛煉、既往病史、服用藥物種類及名稱等。被調(diào)查者穿薄內(nèi)衣，測量身高（赤足，測量誤差＜0.5 cm）、體重并計算體重指數(shù)（body mass index，BMI）。端坐位靜息5 min 后測量血壓，連測3次取收縮壓和舒張壓平均值。空腹采靜脈血送檢甲狀腺激素水平，2011 年采用放射免疫法（試劑盒購自天津市協(xié)和醫(yī)藥科技集團有限公司）檢測總?cè)饧紫僭彼幔╰otal triiodothyronine，TT3）、總甲狀腺素（total thyroxine，TT4）、TSH；采用化學(xué)發(fā)光免疫法（試劑盒購自北京源德生物醫(yī)學(xué)工程有限公司）檢測游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH、抗甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）及抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，Tg-Ab）。同時送檢糖化血紅蛋白（glycated haemoglobin A1c，HbA1c）以及總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase，AST）；空腹血糖；并行口服葡萄糖耐量試驗，采靜脈血檢測餐后2 h 血糖。所有體檢者均由同一名經(jīng)驗豐富的超聲檢查醫(yī)師行上腹部B超檢查。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

亞臨床甲減：TSH＞4.50 mU/L，TT3、TT4 或FT3、FT4 在正常范圍，同時排除既往有已知甲狀腺功能亢進癥（甲亢）、甲減病史、甲狀腺手術(shù)史及接受甲狀腺相關(guān)藥物治療、自身免疫性疾病以及目前正在服用影響甲狀腺功能的藥物（避孕藥或雌激素、糖皮質(zhì)激素、抗癲癇藥、碘劑）者。

甲功正常：T3、T4 或FT3、FT4 及TSH 均在正常范圍。

NAFLD：采用2010中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］。NAFLD的B超診斷標(biāo)準(zhǔn)需符合以下中的兩項：①肝臟近場回聲彌漫性增強（“明亮肝”），回聲強于腎臟；②肝內(nèi)管道結(jié)構(gòu)顯示不清；③肝臟遠場回聲逐漸衰減。同時需符合無飲酒史或飲酒折合乙醇量＜140 g/周（女性＜70 g/周）；無病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃?、自身免疫性肝病等可?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)采用SPSS26.0 軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩樣本比較用t檢驗，多組比較采用單因素ANOVA檢驗分析，組間的兩兩比較采用最小顯著差異（LSD）法。非正態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)［M（P25，P75）］表示，采用秩和檢驗（Mann-Whitney 檢驗）。計數(shù)資料用率表示，采用χ2檢驗。TSH水平與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析采用Logistic 回歸分析，Enter 法，按0.05 的納入水準(zhǔn)，0.1 的剔除水準(zhǔn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

隨訪結(jié)束時，排除死亡30例、失訪者以及電話隨訪者，參加現(xiàn)場隨訪者1 048例，對失訪者和參加隨訪者的性別、年齡等一般特征進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，排除口服激素及患其他影響本研究的疾病者9 例，資料不全者79 例，剔除飲酒過量等不符合NAFLD診斷的脂肪肝11例，最終949例納入統(tǒng)計分析，其中男276例，女673例，基線年齡（57.28±8.28）歲。

2.1 該人群基線TSH 水平情況及亞臨床甲減3 年發(fā)病率、緩解率

該人群中2011年基線亞臨床甲減的222例，L3組占88.74%（197/222），L4組占11.26%（25/222）。3年后隨訪，15 例（6.76%）已進展為甲減，2 例已使用甲狀腺激素替代治療；132例仍為亞臨床甲減；62例甲功恢復(fù)正常，11 例因FT3 或FT4 數(shù)值不在正常范圍內(nèi)而不符合以上診斷。亞臨床甲減3 年緩解率為27.93%（62/222），其中男性緩解率為42.86%（15/35），高于女性緩解率25.13%（47/187），二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.579，P＜0.05）。亞臨床甲減持續(xù)者TPO-Ab、Tg-Ab 陽性率分別為37.12%（49/132）、21.21%（28/132），高于亞臨床甲減緩解者的TPOAb、Tg-Ab陽性率14.52%（9/62）、11.29%（7/62），TPO-Ab 陽性率兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.285，P＜0.01），Tg-Ab 陽性率兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=2.809，P=0.11）。

基線甲功正常的727例中，L1組占49.93%（363/727），L2組占50.07%（364/727）。3年后隨訪，561例甲功仍保持正常，9例（1.24%）診斷為甲減，121例新診斷為亞臨床甲減，4 例診斷為甲亢，3 例診斷為亞臨床甲亢，29 例因FT3 或FT4 數(shù)值不在正常范圍內(nèi)而不符合以上診斷。亞臨床甲減3 年新發(fā)率為16.64%（121/727），其中男性新發(fā)率13.28%（32/241），低于女性新發(fā)率18.31%（89/486），二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.052，P＜0.05）。新發(fā)亞臨床甲減者TPO-Ab 及Tg-Ab 陽性率分別為27.27%（33/121）、19.83%（24/121），高于甲功正常者的TPO-Ab及Tg-Ab 陽性率16.76%（94/561）、9.45%（53/561），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.265，P＜0.05；χ2=10.722，P＜0.01）。

2.2 不同TSH水平基線情況比較

L1、L2、L3 及L4 組中，隨著TSH 水平的升高，TC、TG、LDL-C、AST 水平逐漸升高，趨勢具有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。L3組的TC、TG、LDL-C 水平明顯高于L1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.01）；L4組的HDL-C水平明顯低于L2組及L3組（P均＜0.05，表1）。

2.3 不同性別中NAFLD 3 年發(fā)病率及其影響因素分析

該人群在2014年隨訪時新診斷NAFLD 253例，3 年發(fā)病率26.66%（253/949），男性為26.45%（73/276），女性為26.75%（180/673），二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義?；€亞臨床甲減組的NAFLD 3 年發(fā)病率為25.2%（56/222），與甲功正常組27.1%（197/727）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。進一步分析后發(fā)現(xiàn)，在女性中，基線甲功正常人群L2組的NAFLD 3年發(fā)病率高于L1組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.444，P＜0.05）；基線亞臨床甲減中，L4 組的NAFLD 3 年發(fā)病率高于L3組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.116，P＜0.05）。

無論男女性，不同基線BMI、BMI 差值、基線TG水平，NAFLD 3 年發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；在女性中，不同年齡、基線HbA1c、HbA1c 差值、基線TSH水平人群的NAFLD 3年發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）；不同隨訪TSH、TSH 差值、TPO-Ab 及Tg-Ab 水平人群的NAFLD 3 年發(fā)病率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

2.4 基線TSH 水平與NAFLD 3 年發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析

采用Logistic 回歸分析基線TSH 水平與NAFLD 3 年發(fā)病情況之間的關(guān)系。在女性中，根據(jù)基線TSH分組，以L1作為參照組，校正年齡的模型1中，隨著TSH 水平的升高，NAFLD 3 年發(fā)病率逐漸升高，趨勢具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；模型2 校正年齡和基線BMI、基線HbA1c 及TG 后，TSH 水平與NAFLD 3年發(fā)病風(fēng)險之間仍呈正相關(guān)，仍具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；再進一步校正BMI 差值、HbA1c差值的模型3 中，基線TSH 水平與NAFLD 3 年發(fā)病風(fēng)險呈正向聯(lián)系，但無統(tǒng)計學(xué)意義；同時，在3 個模型中，與L1組比較，L2組的NAFLD 3年發(fā)病風(fēng)險明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。在3個模型中男性基線TSH 水平均與NAFLD 3 年發(fā)病風(fēng)險無相關(guān)性（表3）。

表1 不同TSH水平患者基線情況比較Table 1 Baseline characteristic comparison of the study population according to different baseline TSH levels

3 討論

近年來，隨著人群健康意識的提高、甲狀腺激素檢測技術(shù)的普及，大量的亞臨床甲減患者被檢出。亞臨床甲減，尤其是TSH＜10.0 mU/L 者，常缺乏特定的臨床表現(xiàn)，既可以進展也可以逆轉(zhuǎn)，那么TSH 升高至何種水平會對健康造成影響、從而需要積極治療引人關(guān)注。TSH 水平受人群、性別、年齡、自身免疫等多種因素影響。本研究中基線TSH 采用放射免疫法測定，隨訪時采用化學(xué)發(fā)光免疫法測定，雖然檢測方法不同可能會造成結(jié)果的偏差，但二者相關(guān)性好［7］，且都是靈敏度及特異度高的TSH測定方法［8］。本研究中蘭州市社區(qū)40～75歲基線亞臨床甲減者在3 年后隨訪時僅6.76%進展為甲減，而超過1/4 的患者自發(fā)緩解，男性緩解率甚至高達42.86%。山東省40～75 歲人群中亞臨床甲減3 年后進展為甲減的比例為3.4%，自然緩解率高達49.7%［9］，與本研究結(jié)果相近。韓國1項前瞻觀察性研究中亞臨床甲減5 年后進展為甲減的比例為11.2%，而47.3%的患者5年后TSH水平恢復(fù)正常［10］。本研究中基線時隨著TSH水平的升高，TC、TG水平逐漸升高（均P＜0.05）。Jain 等［11］研究也顯示TSH水平與TC、TG 呈正相關(guān)。在一項長達11 年的隨訪研究中，TSH水平較高的人群基線TC、LDL-C升高，隨訪時的LDL-C也升高［12］。

一項薈萃分析結(jié)果顯示亞臨床甲減與NAFLD患病無相關(guān)性［13］。在一項納入10 539 例的現(xiàn)況研究中，正常范圍內(nèi)的TSH水平與NAFLD的患病密切相關(guān)，然而當(dāng)校正了代謝綜合征的組分后，相關(guān)性沒有統(tǒng)計學(xué)意義［14］。這些橫斷面的觀察研究并不能說明亞臨床甲減或TSH 水平與NAFLD 新發(fā)病的相關(guān)性及因果關(guān)系，需要縱向的隊列隨訪研究來探討。一項在18 500例20～65歲韓國人群中的4年回顧性隊列研究顯示甲減、亞臨床甲減與NAFLD發(fā)病無相關(guān)性［15］。與此不同，最近的一項平均隨訪時間為4年的研究顯示在隨訪期即使TSH 水平在正常范圍內(nèi)升高都與新發(fā)NAFLD 正相關(guān)［16］。一項納入了9 419 例、隨訪約10 年的前瞻性研究顯示，與甲功正常組相比，亞臨床甲減組NAFLD 發(fā)病風(fēng)險增加1.24 倍；在校正了心血管危險因素后TSH 與NAFLD 的正相關(guān)性消失，但FT4 與NAFLD 發(fā)病風(fēng)險呈負相關(guān)性［17］。本研究中社區(qū)中老年人群亞臨床甲減的NAFLD 3年發(fā)病率為25.2%（56/222），與甲功正常者27.1%（197/727）相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但是在女性中，不同基線TSH水平人群NAFLD 3年發(fā)病率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Logistic 回歸分析模型3 中校正了基線BMI、基線HbA1c、基線TG、BMI差值、HbA1c差值這些已證實為NAFLD發(fā)病的危險因素后［18］，TSH 水平與NAFLD 3年發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性失去統(tǒng)計學(xué)意義，說明TSH 水平不是NAFLD 發(fā)病的獨立危險因素，它可能是通過BMI 或者血脂等代謝性因素來增加NAFLD 的發(fā)病。TSH 水平與NAFLD發(fā)病相關(guān)性的這種多變、不一致的結(jié)果可能與研究設(shè)計、人群特點、樣本量大小、亞臨床甲減的界定、NAFLD的診斷方法以及隨訪時間等有關(guān)。值得注意的是，本研究中基線TSH L2組的NAFLD 3年發(fā)病風(fēng)險高于L1組，即使3個Logistic回歸分析模型校正各種影響因素后差異仍然有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），這說明基線甲功正常人群中，TSH水平正常高值人群的NAFLD 3年發(fā)病風(fēng)險高于TSH正常低值。

表2 不同性別中NAFLD 3年發(fā)病率的影響因素分析Table 2 Analysis of influencing factors for the 3-year incidence of NAFLD in different genders

表3 Logistic回歸分析不同性別基線TSH水平與NAFLD發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性分析Table 3 Logistic regression analyses of the risk of 3-year incidence of NAFLD based on baseline TSH level in different genders

本研究通過3 年的隨訪研究，揭示了蘭州市社區(qū)40～75 歲人群亞臨床甲減的高患病率及高緩解率，同時證實了TSH 水平與血脂的密切聯(lián)系，且女性基線TSH 水平是NAFLD 3 年發(fā)病的影響因素。因此，盡管亞臨床甲減存在一定的自然緩解率，但還是要重視其對血脂、NAFLD 的影響，合理干預(yù)。本研究可以指導(dǎo)亞臨床甲減及NAFLD 的預(yù)防與治療，為慢性病防治策略的制定提供理論及循證學(xué)依據(jù)。但是，由于本研究參加隨訪的人數(shù)有限，男女比例偏態(tài)，且年齡偏大，這些都會影響結(jié)果的科學(xué)性，有待于今后在更大規(guī)模人群、更長隨訪期限的研究中進一步分析亞臨床甲減以及TSH 水平變化對體重、血脂、肝酶等以及NAFLD的影響，并進行干預(yù)的前瞻性研究。