周亞光 張美楠 趙紀(jì)敏

[關(guān)鍵詞]A型肉毒毒素;面部潮紅;治療;毛細(xì)血管;乙酰膽堿

肉毒毒素又稱肉毒桿菌毒素，是肉毒桿菌繁殖過程中所產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素。根據(jù)免疫抗原的不同，肉毒毒素可以分為7種不同的類型，分別是A型、B型、C型、D型、E型、F和G型[1-2]，其中只有A型和B型肉毒毒素可用于臨床治療。肉毒毒素的作用機(jī)制是阻止乙酰膽堿和許多其他神經(jīng)遞質(zhì)（如：去甲腎上腺素，P物質(zhì)，降鈣素基因相關(guān)肽和谷氨酸等）在突觸前神經(jīng)肌肉接頭處釋放[3]。而乙酰膽堿也是植物神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)，因此，肉毒毒素也可以影響交感和副交感神經(jīng)功能[4]。1989年，美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)了A型肉毒毒素用于斜視和眼瞼痙攣的治療，自此開始A型肉毒毒素在諸多學(xué)科中出現(xiàn)了廣泛的應(yīng)用[5]。在皮膚科領(lǐng)域，A型肉毒毒素已被證明可用于多種皮膚疾病的治療，包括預(yù)防瘢痕、面部潮紅、皰疹后神經(jīng)痛和瘙癢等。本文對A型肉毒毒素治療面部潮紅的臨床應(yīng)用及研究進(jìn)展進(jìn)行了回顧。

1 潮紅和面部潮紅

Tilt于1882年創(chuàng)造了“潮紅”一詞[6]。研究表明，多種藥理學(xué)和生理學(xué)反應(yīng)是引起潮紅反應(yīng)的主要原因，而酪胺、組胺、亞硫酸鹽、亞硝酸鹽、酒精、5-羥色胺、P物質(zhì)、前列腺素和兒茶酚胺等是引起潮紅反應(yīng)的重要介質(zhì)[7-8]。潮紅與許多疾病過程的特定化學(xué)介質(zhì)的聯(lián)系引發(fā)了人們對潮紅這一疾病的關(guān)注。

潮紅是指皮膚明顯發(fā)紅，并伴有發(fā)熱的狀態(tài)[8]。它是一種短暫的血管舒張現(xiàn)象，也是生理溫度調(diào)節(jié)反應(yīng)的一部分。潮紅可以是間歇性，也可以是持續(xù)性的。一般來說，內(nèi)源性血管活性介質(zhì)或藥物是導(dǎo)致潮紅間歇性發(fā)作的原因，而潮紅長期反復(fù)發(fā)作會引起面部的固定性紅斑并伴有毛細(xì)血管擴(kuò)張。潮紅的典型部位是面部、耳部、頸部和上胸部。這些區(qū)域容易出現(xiàn)潮紅是由于皮膚血管系統(tǒng)的淺表性質(zhì)以及血管容量增加造成的。引發(fā)面部潮紅的反應(yīng)主要是由四種神經(jīng)血管反應(yīng)所介導(dǎo)的：①交感血管收縮纖維對耳部、唇部和鼻部的血管有強(qiáng)烈的收縮作用，而對面部其他部位的血管收縮作用較弱;②在熱、壓力和情緒刺激下，面部交感血管舒張;③副交感神經(jīng)血管舒張以及面部和舌咽神經(jīng)反射會增加流向外分泌腺、眼部、鼻部和唇部的血流量;④軸突反射引起感覺纖維釋放出血管活性肽，導(dǎo)致局部炎癥反應(yīng)。

2 肉毒毒素治療面部潮紅

2.1 情緒性潮紅：情緒狀態(tài)的波動能夠引發(fā)面部潮紅。相比男性而言，女性更容易受到情緒的影響[7]。如果面部潮紅是因情緒不安或?qū)擂螤顟B(tài)而引起的，則應(yīng)考慮診斷情緒性潮紅。目前，情緒性面部潮紅的治療方法包括生物反饋療法以及催眠療法等。有研究報道嘗試使用β受體阻滯劑治療情緒性面部潮紅，但具體療效尚不清楚[8]。Eshghi等[9]設(shè)計皮下注射A型肉毒毒素治療情緒性面部潮紅，在治療2～3周后發(fā)現(xiàn)患者面部潮紅及持續(xù)性紅斑顯著改善，并且沒有副作用的出現(xiàn)。

2.2 更年期潮熱：更年期潮熱是指突發(fā)的皮膚潮紅、出汗和發(fā)熱，伴隨寒戰(zhàn)和焦慮感，有時甚至心慌。壓力、溫度變化、酒精和咖啡因等多種因素都能夠引起潮熱。盡管引起更年期潮熱的原因尚不完全清楚，但其發(fā)病機(jī)制可能主要與性激素變化和下丘腦的溫度調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂有關(guān)。更年期潮熱引起的皮膚潮紅主要分布在面部、頸部和上胸部[10]。針對更年期潮熱，目前的治療方法主要是藥物治療，如加巴噴丁、可樂定以及雌激素等。在一項(xiàng)涉及10例更年期面部潮紅患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，作者研究了A型肉毒毒素對面部潮紅患者皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)的影響。在患者的雙頰兩側(cè)每平方厘米注射1U的A型肉毒毒素，每次總劑量為30U，治療隨訪2個月后皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)顯著降低，并且除皮內(nèi)注射時的輕微不適以外，沒有明顯的不良反應(yīng)[9]。另外，Odo等[11]報道了肉毒毒素（每個注射點(diǎn)6.2U的A型肉毒毒素，在面部、胸部、頸部和頭皮上各40個點(diǎn)）可顯著減少60d內(nèi)更年期潮熱發(fā)生的次數(shù)。

2.3 玫瑰痤瘡：又稱酒糟鼻，是一種常見的、累及面部皮膚血管及毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，也是導(dǎo)致面部潮紅的常見原因之一。主要臨床表現(xiàn)為短暫或持續(xù)的面部中央潮紅、毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊丘疹及膿皰等。玫瑰痤瘡主要亞型包括4種，即紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型、丘疹膿皰型、鼻贅型和眼型[12-13]。至今為止，玫瑰痤瘡的發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，可能主要與面部血管舒縮功能障礙、血管神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)以及皮膚免疫功能受損等有關(guān)。研究表明，絲氨酸蛋白酶激肽釋放酶5以及抗菌肽能夠介導(dǎo)前炎癥反應(yīng)并促進(jìn)血管新生，致使血管形成增加以及血管擴(kuò)張，最終導(dǎo)致皮膚天然免疫系統(tǒng)功能紊亂[14-17]。在玫瑰痤瘡神經(jīng)血管調(diào)節(jié)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，辣椒素受體的激活能夠介導(dǎo)神經(jīng)源性免疫反應(yīng)并引起血管調(diào)節(jié)異常[18]。目前，常規(guī)治療玫瑰痤瘡的方法包括系統(tǒng)治療、局部用藥以及物理治療，但這些方法通常無法緩解面部潮紅的癥狀。有研究報道，將100U的A型肉毒毒素稀釋至7ml生理鹽水中，在皮損部位每點(diǎn)注射0.05ml，患者面部潮紅及紅斑均得到顯著改善[13]。另一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在15例面部紅斑毛細(xì)血管擴(kuò)張型玫瑰痤瘡患者的鼻尖、鼻梁和鼻翼部注射15～45U的A型肉毒毒素（根據(jù)皮損面積注射不同劑量），治療后1個月、2個月、3個月的紅斑分級與基線相比均有統(tǒng)計學(xué)意義[19]。Dayan等[20]設(shè)計強(qiáng)脈沖光聯(lián)合A型肉毒毒素治療玫瑰痤瘡，在皮損位置皮下注射8～12U的A型肉毒毒素，1周后患者面部潮紅及紅斑顯著改善，遂停止強(qiáng)脈沖光治療，隨診3個月，療效仍然顯著。更值得注意的是在治療過程中幾乎沒有不良反應(yīng)的報道。

2.4 耳顳綜合征：耳顳綜合征，也稱Frey綜合征，是一種味覺刺激的繼發(fā)現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為因腮腺或另一主要唾液腺損傷而出現(xiàn)的面部潮紅和出汗。它通常發(fā)生在腮腺手術(shù)后，鈍器和穿透性創(chuàng)傷、腮腺炎以及帶狀皰疹感染等也能引起本病。耳顳綜合征的發(fā)病機(jī)制可能是受損軸突的異常再生。目前，治療方法有全身性抗膽堿能藥物、氯化鋁以及外科手術(shù)等，但效果并不理想。皮下注射肉毒毒素治療耳顳綜合征引起的潮紅出汗引起了人們越來越多的關(guān)注。Kuttner等[21]報道了19例腮腺淺表切除術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重味覺出汗、面部潮紅的患者，皮內(nèi)注射A型肉毒毒素，味覺出汗、面部潮紅癥狀緩解明顯。Beerens和Snow也得到了類似臨床結(jié)果，證實(shí)A型肉毒毒素是治療味覺性出汗和面部潮紅有效且安全的方法[22]。最近，Guntinas-Lichius[23]比較肉毒毒素兩種劑量方案治療耳顳綜合征患者的持續(xù)時間。研究表明，在治療耳顳綜合征中使用高濃度的A型肉毒毒素比低濃度更有效。

3 肉毒毒素治療的注意事項(xiàng)與禁忌證

注意事項(xiàng)：①消毒注射區(qū)域皮膚，嚴(yán)格執(zhí)行無菌操作規(guī)程，防止局部感染與出血;②注射完后留觀30～60min，觀察有無過敏反應(yīng)發(fā)生;③注射后當(dāng)天應(yīng)避免按摩注射區(qū)域，以免藥物擴(kuò)散;④注射1周后復(fù)診，觀察有無副作用和并發(fā)癥的發(fā)生。

禁忌證：①有嚴(yán)重內(nèi)臟、眼部以及皮膚疾病的患者;②有神經(jīng)肌肉系統(tǒng)疾病的患者;③注射點(diǎn)周圍皮膚有炎癥、感染或未愈合傷口的患者;④半月內(nèi)使用過氨基糖苷類抗生素的患者;⑤對肉毒毒素治療恐懼的患者。

4 小結(jié)和展望

自美國食品藥品監(jiān)督管理局首次批準(zhǔn)肉毒毒素上市以來，皮膚科臨床中已在除皺、表情肌調(diào)整、多汗癥、糾正咬肌肥大和腓腸肌肥大等方面得到成熟應(yīng)用，在治療面部潮紅方面A型肉毒毒素是一種安全有效的新手段。但是，由于缺少大樣本、隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究，并且關(guān)于A型肉毒毒素治療機(jī)制的研究尚不多見，因此，現(xiàn)階段A型肉毒毒素治療面部潮紅的臨床應(yīng)用仍有局限性。筆者認(rèn)為在未來的研究中應(yīng)多探討A型肉毒毒素與皮膚神經(jīng)免疫系統(tǒng)之間的聯(lián)系，從中探求藥物治療的作用機(jī)制，以更好地了解其在治療面部潮紅方面的潛力。同時，在臨床實(shí)踐中歸納總結(jié)A型肉毒毒素治療面部潮紅的注射劑量、注射頻率、作用持續(xù)時間以及長期使用的安全性和有效性，為臨床及科學(xué)研究開辟新的方向與選擇。