范向華 施偉偉 黃紅娟 施健 花志祥

[關(guān)鍵詞]低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光;妥塞敏;黃褐斑嚴(yán)重程度指數(shù);療效;黑素指數(shù)

黃褐斑的誘因較多，目前尚無(wú)針對(duì)黃褐斑的特效藥，激光是治療黃褐斑的有效手段。既往激光治療中的光常為塔尖形光，中央能量高，易造成皮膚損傷，而能量過(guò)低的激光常不能實(shí)現(xiàn)治療目的[1]。低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光可被黑素部分吸收，進(jìn)而有效避免激光能量過(guò)高所致的一系列不良反應(yīng)，在各種色素沉著性疾病中具有良好應(yīng)用效果[2]。除激光治療外，口服或外用藥物也是黃褐斑治療的常見(jiàn)手段。氨甲環(huán)酸（商品名妥塞敏）是一種蛋白酶抑制劑，可有效抑制酪氨酸酶活性，在減輕色素沉著，縮小斑片面積中也具有較好的臨床應(yīng)用效果[3]。為探索不同的黃褐斑治療手段，研究低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光聯(lián)合妥塞敏在黃褐斑中的臨床應(yīng)用效果，筆者醫(yī)院開(kāi)展如下研究。

1 資料和方法

1.1 一般資料

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《黃褐斑的診斷和療效標(biāo)準(zhǔn)》（中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)色素病組制定）[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：a.面部有淡褐色至深褐色、邊界清楚的斑片，多呈對(duì)稱(chēng)分布，無(wú)炎癥及磷屑表現(xiàn);b.無(wú)明顯自覺(jué)癥狀;c.病情與季節(jié)變化有關(guān);d.排除其他疾病所致色素沉著者;②均為女性;③入組前3個(gè)月內(nèi)未接受過(guò)其他治療。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①不能完成整個(gè)療程治療者;②術(shù)后不能有效防曬者;③合并白癜風(fēng)、Riehl黑變病等其他色素性疾病者;④妊娠及哺乳期女性;⑤合并傳染性疾病者;⑥有血栓史或凝血功能異常者。

1.1.3 病例資料：采用隨機(jī)數(shù)字表法將筆者醫(yī)院2016年1月-2019年1月收治的90例黃褐斑患者均分為A組（低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光+妥塞敏，n =30）、B組（低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光，n =30）及C組（單獨(dú)服用妥塞敏，n =30），患者均同時(shí)滿(mǎn)足上述納入及排除標(biāo)準(zhǔn)。A組：年齡33～48歲，平均為（39.46±7.13）歲，病程0.6～9年，平均病程（4.23±1.03）年，皮損分型：面上部型8例，面下部型9例，蝶形型13例;B組：年齡32～50歲，平均為（40.16±6.63）歲，病程1～8年，平均病程（4.47±1.14）年，皮損分型：面上部型9例，面下部型5例，蝶形型16例;C組：年齡33～49歲，平均為（39.65±7.03）歲，病程1～8年，平均病程（4.56±1.35）年，皮損分型：面上部型11例，面下部型7例，蝶形型12例，三組患者一般資料比較無(wú)顯著性差異（P >0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光治療：A、B組患者均接受低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光治療，采用MedLite C6激光治療儀（美國(guó)賽諾秀公司）。治療前，首先使用溫和中性潔面乳清潔患者皮膚，指導(dǎo)患者采用仰臥位，佩戴好防護(hù)罩。參數(shù)：波長(zhǎng)1 064nm，頻率10Hz，光斑直徑6mm或8mm，能量密度2～3.3J/cm2，結(jié)合患者色斑、膚色、年齡等因素選擇合適的治療參數(shù)。激光手柄垂直，多次掃描皮損，至皮膚出現(xiàn)微紅，每周1次，治療10次為1個(gè)療程。激光治療后立即使用生理鹽水冷敷，緩解治療灼熱感，減輕局部組織損傷與痛感。治療期間叮囑患者停止服用避孕藥，停止使用祛斑產(chǎn)品、美白產(chǎn)品，嚴(yán)格使用防曬霜、避光。

1.2.2 妥塞敏治療：A組患者激光治療后服用氨甲環(huán)酸，C組患者單獨(dú)服用氨甲環(huán)酸（商品名妥塞敏，第一三共株式會(huì)社，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100674），兩組服用劑量、頻率及服藥療程一致，2次/天，250毫克/次，早晚服用，月經(jīng)期停用，連續(xù)用藥10周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)：①分別于治療前與治療10周后，采用黃褐斑嚴(yán)重程度指數(shù)（mMASI）[5]評(píng)估皮損嚴(yán)重程度，得分與嚴(yán)重程度呈正比，mMASI=（D+H）×A，見(jiàn)表1;②治療10周后，邀請(qǐng)兩名專(zhuān)業(yè)皮膚科醫(yī)生根據(jù)患者治療前后面部數(shù)碼照片評(píng)估其皮損面積及治療效果，當(dāng)兩者意見(jiàn)不統(tǒng)一時(shí)，由第三名醫(yī)生再評(píng)價(jià)，取結(jié)果一致者。判定標(biāo)準(zhǔn)：臨床治愈：肉眼可見(jiàn)色斑面積消退≥90%，顏色基本消失;顯效：肉眼可見(jiàn)90%>色斑面積消退≥60%，顏色明顯變淡;好轉(zhuǎn)：肉眼可見(jiàn)60%>色斑面積消退≥30%，顏色變淺;無(wú)效：肉眼可見(jiàn)色斑面積消退<30%，顏色變化不明顯;③黑素指數(shù)評(píng)估：分別于治療前、治療5周及10周后，采用德國(guó)MPA9皮膚多功能測(cè)試儀（Courage Khazaka公司生產(chǎn)）檢測(cè)患者皮損處黑素指數(shù)（MI）;④統(tǒng)計(jì)兩組治療期間不良反應(yīng)：包括皮膚干燥、緊繃等不適感及面部紅斑與藥物不良反應(yīng);⑤隨訪(fǎng)1年，比較兩組黃褐斑復(fù)發(fā)狀況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x?±s）表示，兩組間均數(shù)資料行獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，同組治療前后均數(shù)資料行配對(duì)樣本t 檢驗(yàn)，組內(nèi)多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，檢驗(yàn)有意義者，兩兩比較采用LSD-t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n （%）]表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P <0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療前后mMASI評(píng)分比較：治療前，三組mMASI評(píng)分比較無(wú)顯著性差異（P >0.05）;治療后，三組mMASI得分均較同組治療前顯著下降（P <0.05），且A組治療后mMASI下降值顯著大于B、C組（P <0.05），B、C兩組治療后mMASI下降值比較無(wú)顯著性差異（P >0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組療效比較：治療后，三組有效率比較無(wú)顯著性差異（P >0.05），見(jiàn)表3。典型病例見(jiàn)圖1。

2.3 三組皮損黑素指數(shù)變化比較：三組患者治療各時(shí)期皮損部位黑素指數(shù)值均顯著高于其正常皮膚（P <0.05），經(jīng)治療后，三組黑素指數(shù)均較同組治療前顯著下降（P<0.05），三組患者治療前皮損黑素指數(shù)比較無(wú)顯著性差異（P >0.05），但A組治療5周及10周后，黑素指數(shù)均顯著低于B組、C組同時(shí)間段水平（P <0.05），B、C組治療后各時(shí)間段內(nèi)皮損黑素指數(shù)比較無(wú)顯著性差異（P >0.05），見(jiàn)表4。

2.4 三組治療期間不良反應(yīng)比較：A組、B組激光治療后，分別有5例、4例患者主述皮膚干燥、緊繃，加強(qiáng)補(bǔ)水后不適感消失， B 組、C 組治療后分別有3 例、4 例患者出現(xiàn)紅斑， 第2 天好轉(zhuǎn)。A 組未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)， 三組治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著性差異（χ2=4.028，P >0.05）。

2.5 隨訪(fǎng)及復(fù)發(fā)情況比較：隨訪(fǎng)1年，A組3例患者黃褐斑復(fù)發(fā)，B組7例復(fù)發(fā)，C組8例復(fù)發(fā)，三組復(fù)發(fā)率比較無(wú)顯著性差異（χ2=2.917，P >0.05）。

3 討論

黃褐斑是臨床常見(jiàn)的色素增加性疾病，斑片多呈褐色或淡褐色，分布于額、眉、臉頰等部位，皮損部位多為面部，嚴(yán)重影響患者外觀[6]。目前，黃褐斑的致病原因尚不明確，多認(rèn)為可能與內(nèi)分泌、遺傳、紫外線(xiàn)及妊娠等多種因素相關(guān)，多種因素作用增強(qiáng)黑素細(xì)胞活性，加速黑色素形成是導(dǎo)致斑塊形成的主要病理機(jī)制[7]。治療黃褐斑主要以抑制黑素細(xì)胞活性，阻斷黑素顆粒形成，加速黑素顆粒降解為主要目標(biāo)[8]。

黃褐斑的保守治療以有效防曬與應(yīng)用脫色劑等為主，但以上療效欠佳，且易引起色素不均、炎癥后色素沉著及接觸性皮疹等不良反應(yīng)[9]。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，激光已成為治療各種皮膚病的常見(jiàn)手段。激光治療黃褐斑主要依靠選擇性光熱作用，其不會(huì)對(duì)周?chē)Ｆつw組織造成不良影響，黃褐斑黑素顆?？蛇x擇性吸收激光能量，黑素顆粒吸收能量后迅速膨脹、破裂，進(jìn)而形成小碎片，小碎片可被巨噬細(xì)胞吞噬，經(jīng)淋巴管或血管排泄掉，或傳送至角質(zhì)層，經(jīng)脫屑排泄[10]。激光治療后，隨著皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞不斷向表皮角質(zhì)層上移，完成最終分化，胞體內(nèi)黑素小體也不斷降解，并隨著皮膚組織的代謝最終脫落[11]。

由于黑素細(xì)胞內(nèi)含有大量黑素顆粒，黑素顆粒吸收能量后，將損傷黑素細(xì)胞，損傷程度受到黑素小體含量、直徑及激光能量等因素的影響。故黃褐斑激光治療的起始能量應(yīng)盡量低，治療過(guò)程中還應(yīng)根據(jù)患者具體病情及皮膚條件及時(shí)調(diào)整治療參數(shù)[12]。既往激光治療光形狀多為塔尖形，存在能量尖峰，易造成黑素細(xì)胞損傷，形成色素沉著，而激光能量過(guò)低，又不能實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)[13]。本研究選用低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光，1 064nm波長(zhǎng)的光可被黑素部分吸收，可有效避免短波長(zhǎng)激光被黑素過(guò)度吸收所致的一系列不良反應(yīng)。此外，低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光光斑大，能量分布均勻，脈寬平穩(wěn)，可有效避免中央激光峰能量過(guò)高所導(dǎo)致的皮膚損傷，且療效顯著，安全性高[14]。

本文A、B組患者經(jīng)低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光治療后，黃褐斑嚴(yán)重程度mMASI值均較其治療前顯著下降，且肉眼可見(jiàn)色斑面積縮小，治療有效率較高，治療期間，除少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚緊繃、缺水等不適感及紅斑外，并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，提示低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光治療安全性高。

氨甲環(huán)酸是一種蛋白酶抑制劑，化學(xué)結(jié)構(gòu)為對(duì)氨甲基環(huán)乙烷羧酸，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制蛋白酶肽鍵水解催化，降低黑素蛋白合成量，進(jìn)而減少黑色素形成，淡化黃褐斑[15]。有研究表明，經(jīng)氨甲環(huán)酸有效成分作用后，纖溶酶可干擾黑素細(xì)胞與角化細(xì)胞之間的聯(lián)系，最終控制黑素細(xì)胞內(nèi)黑色素產(chǎn)生[15]。C組單獨(dú)服用氨甲環(huán)酸，其療效與B組相似，提示單獨(dú)應(yīng)用氨甲環(huán)酸與單獨(dú)應(yīng)用低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm治療黃褐斑的效果相似。

本文研究發(fā)現(xiàn)，在激光治療基礎(chǔ)上服用氨甲環(huán)酸可增強(qiáng)黃褐斑治療效果，且藥物安全性高，A組無(wú)患者出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，B、C兩組均有少數(shù)患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。此外，黃褐斑治療后極易復(fù)發(fā)，本文隨訪(fǎng)1年統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，A組復(fù)發(fā)率為10.00%，低于B組的23.33%與C組的26.67%，但三組復(fù)發(fā)率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本文研究樣本過(guò)小相關(guān)。

綜上所述，單獨(dú)應(yīng)用妥塞敏及低能量Q開(kāi)關(guān)1 064nm激光在治療黃褐斑中的療效相似，但兩者聯(lián)合能有效增強(qiáng)治療效果，且藥物安全性高。