余富杰，趙大威 綜述，蔣小娟△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學大坪醫(yī)院野戰(zhàn)外科研究所乳腺甲狀腺外科，重慶 400042；2.陸軍軍醫(yī)大學西南醫(yī)院神經(jīng)外科，重慶 400038)

隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，乳腺癌相關(guān)淋巴水腫(BCRL)的治療最近幾年已有長足的進步。BCRL相關(guān)的危險因素包括臨床分期、腋窩淋巴結(jié)清掃程度、放療和感染等[1-2]。其發(fā)生率文獻報道不一，為7.2%～82.2%，且隨著時間的推移而增加[3]。BCRL輕者可隨側(cè)支循環(huán)的建立癥狀逐漸緩解，重者不僅需忍受患肢外觀異常，還可導致上肢功能障礙，如肢體疼痛、麻痹、肩關(guān)節(jié)活動受限、上肢疲乏無力等痛苦，嚴重影響患者生活質(zhì)量及工作，如不及時進行干預，還可反復發(fā)生蜂窩織炎及感染，進一步加重功能障礙。目前對于BCRL仍缺乏根治措施，本文對近年的最新治療進展進行綜述。

1 BCRL發(fā)病機制

乳腺癌腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)、放療、術(shù)后感染等因素導致上肢與頸部、胸部淋巴管網(wǎng)的破壞，淋巴管炎、水腫、阻塞、纖維化和靜脈狹窄；另外腫瘤細胞通過淋巴轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)內(nèi)復發(fā)，也可阻塞淋巴管，造成患肢的淋巴回流障礙和(或)血液回流障礙，高濃度蛋白質(zhì)的淋巴液滯留組織間隙，使得組織膠體滲透壓增高，導致液體從毛細血管進入組織間隙，最終出現(xiàn)不同程度的組織水腫。水腫組織內(nèi)成纖維細胞增殖并釋放膠原蛋白，皮下組織出現(xiàn)廣泛的纖維化，瘢痕形成，局部淋巴管無法再生，進一步限制了淋巴回流。淋巴管擴張水腫造成管壁增厚、硬化，管腔內(nèi)出現(xiàn)纖維蛋白原栓子，淋巴回流進一步受阻，形成惡性循環(huán)[4]。

2 淋巴水腫的分期

2020年《外周淋巴水腫診療的中國專家共識》將肢體淋巴水腫的病程分為4期，Ⅰ期：和“靜脈”水腫相比較，早期組織聚集的水腫中蛋白質(zhì)水平比較高，水腫呈凹陷性，肢體抬高后水腫可消退。可能出現(xiàn)各種增殖細胞的增加。Ⅱ期：肢體抬高后水腫不消退，在Ⅱ期階段的后期，隨著皮下脂肪和纖維化的生成，水腫不再呈現(xiàn)凹陷性。Ⅲ期：非凹陷性水腫，肢體增粗，質(zhì)地變硬，皮下脂肪進一步沉積和纖維化。Ⅳ期：又稱象皮腫，屬淋巴水腫晚期，病變軟組織異常增生肥大，出現(xiàn)皮膚病變，如棘皮癥、皮膚增厚角化、疣狀增生。以上Ⅰ～Ⅳ分期針對患肢，不包括受累的淋巴管和淋巴結(jié)在淋巴液淤滯狀況下的病理變化進程[5]。而國際淋巴學協(xié)會2020年最新發(fā)表的共識將淋巴水腫也分為4期，0期：指盡管淋巴運輸受損，組織液/成分發(fā)生細微變化，但腫脹等臨床可識別癥狀仍不明顯的亞臨床期；Ⅰ、Ⅱ期同上，Ⅲ期即為上面的Ⅳ期[6]。

3 淋巴水腫的分度

根據(jù)國際淋巴協(xié)會的標準，將淋巴水腫根據(jù)其輕重程度分為3級，輕度水腫：同健側(cè)比較，患側(cè)肢體體積增加5%～<20%；中度水腫：同健側(cè)比較，患肢體積增加20%～40%；重度水腫：同健側(cè)比較，患肢體積增加超過40%[6]。

4 BCRL的治療

BCRL是一慢性過程，治療方法較為多樣，但仍沒有一種非手術(shù)或手術(shù)治療能完全恢復受累肢體。目前對于輕度的BCRL，世界各國的淋巴學專家均傾向于首選保守治療。手術(shù)治療主要應用于患肢纖維化嚴重的患者。

4.1 BCRL保守治療

4.1.1物理治療

該方法是臨床主要應用的保守療法。其基本原理是通過機械壓力和物理熱能改善局部微循環(huán)，促進淋巴液回流，同時降低并阻止纖維組織的增生，延緩和改善病情發(fā)展，達到治療目的。保守治療首選的治療方法是綜合消腫療法(CDT)，其治療效果已得到臨床醫(yī)師的廣泛認同。(1)CDT：CDT是目前淋巴水腫的標準治療，包括手法淋巴引流(MLD)、低延展繃帶多層壓力包扎(CBT)、針對性的消腫功能鍛煉、皮膚護理及居家自我管理等綜合治療，是應用最久、療效最為肯定的方法。MLD為VODDER在1936年發(fā)展的淋巴管淺筋膜按摩技術(shù)，可增強殘存淋巴管功能，改善淋巴引流。數(shù)層低張力的(非彈性的)繃帶包扎可使遠側(cè)壓力大于近側(cè)，重建組織壓，預防淋巴液再蓄積并增加淋巴流量。在正?；顒蛹肮δ苠憻挄r，患者在幾乎沒有空間的情況下收縮被綁肢體的肌肉，這樣增加了組織壓也改善淋巴流量[7]，可使BCRL肢體體積下降20%～50%，減輕患者焦慮和抑郁[8]。CDT治療分為連續(xù)的兩個階段，第一階段為強化治療，包括皮膚護理、MLD、CBT。第二階段通過持續(xù)的壓力裝置和MLD長期鞏固效果，避免病情反復，故需要患者對治療有高度的依從性[5]。(2)氣囊壓迫療法：此法將含有多房可充氣腔體的袖套和襪套置于水腫肢體，間斷地充氣，從患肢遠心端向近心端序慣性加壓，驅(qū)使水腫液向心流動匯入血液循環(huán)，可減少肢體體積30%～47%。壓迫氣囊不應單一使用治療非凹陷性的淋巴水腫，因為持續(xù)的壓力可破壞、閉塞為數(shù)不多的淋巴管、阻礙淋巴回流。但氣囊壓迫療法目前仍缺乏大型的隨機對照試驗(RCT)研究和結(jié)論，建議與CDT配合維持治療效果。(3)高熱烘綁治療：肢體烘綁療法由中國學者張滌生等在1985年首創(chuàng)，起初為將患肢置于遠紅外烘療機，加熱至80～100 ℃，1 h/d，20 d為1個療程。后改進為微波烘療機，加熱至40 ℃，30 min/d，15 d為1個療程。在治療后仍用彈力繃帶包扎患肢[9]。其作用機制包括熱效應、機械效應和生物效應，可達到增強淋巴管輸送淋巴液能力的目的。一般1～2個療程后不僅使患肢周徑恢復或接近正常，而且可以減少丹毒發(fā)作。(4)光生物調(diào)節(jié)治療(PBM)：PBM為使用非電離低水平激光治療照射水腫區(qū)域，低強度波長激光可刺激淋巴管生成和運動，有助于高蛋白淋巴液的排除，刺激免疫系統(tǒng)，降低感染的風險[10]。PBM還可以軟化纖維組織和手術(shù)瘢痕，減輕疼痛，減少手臂體積[11]。一項Meta分析也顯示，PBM可短期有效減輕患肢水腫，但并未比其他保守治療更加有效[12]。該方法尚需更多的臨床數(shù)據(jù)才能證實其治療效果的可靠性。

4.1.2藥物治療

(1)香豆素類藥物——香豆素(5,6-苯并-α-吡喃酮)：此類藥物目前相關(guān)的研究數(shù)據(jù)仍存在爭議，早期的研究中，使用6個月5,6-苯并-α-吡喃酮可使患者患肢水腫出現(xiàn)消退，而且疼痛緊束感和急性感染也得到改善[13]。但早期一項隨訪研究并未顯示患肢體積改善有統(tǒng)計學差異[14]。盡管關(guān)于5,6-苯并-α-吡喃酮類的使用和益處仍存在一些重大爭議，但迄今為止進行的研究表明，香豆素(和其他苯并吡喃酮)與綜合理療結(jié)合使用時對治療淋巴水腫有效[15]。另外的好處是它的低成本和患者口服藥物的依從性高。(2)中藥治療：中藥治療BCRL尚處于研究階段。雖然相關(guān)研究顯示，桑葉片、β-七葉皂苷鈉等藥物對淋巴水腫治療有一定的療效，但仍缺乏可靠的RCT研究結(jié)果。類似的藥物，如馬栗樹籽提取物(邁之靈)和地奧司明用于靜脈-淋巴混合型水腫治療的藥物在治療單純淋巴水腫方面仍缺乏有效的循證醫(yī)學證據(jù)。

4.2 手術(shù)治療

手術(shù)治療的目的是提高淋巴系統(tǒng)的轉(zhuǎn)運能力和(或)縮小患肢體積。前者目前的手術(shù)方式主要包括淋巴管-靜脈吻合(LVA)，淋巴結(jié)復合組織游離移植等顯微淋巴手術(shù)，主要應用于早期凹陷性水腫患者或CDT無效時。后者主要手術(shù)方式為切除病變組織，主要應用于晚期嚴重病例的治療。但手術(shù)的有效性都很有限，并且可能帶來新的并發(fā)癥，正在實施時需要權(quán)衡獲益與風險，當獲益明顯大于風險時，才可行手術(shù)治療。(1)LVA：LVA早期采用深部較粗大淋巴管與靜脈吻合，選擇結(jié)構(gòu)較正常的淋巴管，與無回流障礙的靜脈系統(tǒng)吻合，使淋巴液直接流入靜脈。吻合的血管直徑在0.1～0.8 mm，需要顯微外科技術(shù)。LVA可使早期患者上肢容積減少61%，而晚期淋巴水腫患者平均體積僅減少17%[16]。這些結(jié)果表明，LVA在早期更有助于淋巴水腫的改善，而后期組織纖維化不可逆轉(zhuǎn)時效果有限。一項meta分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)切除術(shù)時預防性LVA可降低77%的淋巴水腫風險[17]。盡管LVA具有明顯的效果，但因顯微技術(shù)的限制，需要特定直徑的淋巴管，其晚期繼發(fā)性淋巴水腫適用性可能受到限制。此外，目前仍缺乏關(guān)于長期LVA通暢性的數(shù)據(jù)，大多數(shù)研究限于6～24個月[18]，仍需要大樣本量長期隨訪研究來充分了解LVA的遠期療效。(2)帶血管淋巴結(jié)移植(VLNT)：VLNT適用于中晚期淋巴水腫治療方法，包括將帶血管的淋巴組織移植至淋巴結(jié)被切除或淋巴回流受損部位，將皮瓣血管進行顯微外科吻合，從而保持淋巴結(jié)的血管化。以旋髂淺動靜脈為蒂的腹股溝區(qū)淺淋巴結(jié)復合組織瓣，將其移植至腋窩，也可以與腹部皮瓣同期移植至胸部行乳房再造[19-21]。VLNT的機制包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移誘導淋巴管在受體部位生成，恢復和重建血液循環(huán)及淋巴兩套循環(huán)，改善減輕淋巴水腫[22]；淋巴結(jié)的節(jié)律收縮在淋巴循環(huán)中起“泵”的作用，將淋巴液通過淋巴管輸入靜脈循環(huán)[23]。(3)脂肪抽吸術(shù)：脂肪抽吸術(shù)通過負壓抽吸脂肪切除套管移除皮下水腫的淋巴液和脂肪組織，不僅可以使患肢體積減小，明顯減少上臂周徑，減輕淋巴水腫，還可以去除易誘發(fā)感染的高蛋白淋巴液[24]。脂肪抽吸術(shù)不僅可以改善患肢的外觀和功能，提高患者滿意度[25]，與壓迫療法相結(jié)合還可有效防止淋巴水腫復發(fā)，優(yōu)勢明顯。脂肪抽吸術(shù)還可作為LVA或VLNT改善預后的輔助治療[26]。此方法適用于淋巴水腫的脂質(zhì)腫脹階段，對纖維化明顯的淋巴水腫肢體，近期治療效果并不理想。(4)病變組織切除術(shù)：病變組織切除術(shù)治療淋巴水腫的歷史可以追溯到20世紀初對于橡皮病的治療。其基本的手術(shù)原則都是盡可能多地切除病變組織。盡管此術(shù)式歷史悠久，但缺乏前瞻性的研究和長期隨訪結(jié)果。此類手術(shù)存在創(chuàng)傷大、瘢痕明顯、淋巴水腫易復發(fā)、感染、傷口破裂的風險等缺點，主要用于晚期嚴重病例的治療。

4.3 干細胞移植

干細胞具有自我更新和多向分化潛能，可以被誘導分化成各種類型的體細胞，用于細胞替代、組織修復、器官再生等方面，為BCRL治療提供了一種新的治療方法。

從淋巴水腫的病理學角度來看，淋巴循環(huán)網(wǎng)絡被破壞，淋巴管壁結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，以致淋巴回流障礙，導致淋巴水腫。干細胞可通過免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮抗炎、抗纖維化和抗氧化應激作用，抑制了淋巴水腫的病理生理過程，誘導新的淋巴管生成，重建受損的淋巴網(wǎng)絡，從而治療淋巴水腫[27-29]。一項臨床試驗，在10例BCRL患者腋窩區(qū)單次注射脂肪源性干細胞顯示了良好的耐受性，隨訪6個月、1年和4年，結(jié)果顯示患者上臂水腫體積無明顯變化，但患者自我報告淋巴水腫癥狀有明顯的改善，均且無不良反應發(fā)生[30-32]?？偟膩碚f，目前的數(shù)據(jù)顯示脂肪源性干細胞移植，可以在一定程度上促進BCRL患者淋巴水腫癥狀的改善，但仍需進一步大樣本量RCT研究的證明。

5 BCRL患者的心理建設和自我管理

BCRL目前尚不能根治，患者首先要在認知層面意識到疾病的長期性，以及由此帶來的外在形象和生活狀態(tài)的改變，克服隨之帶來的困難。BCRL患者長期處于焦慮和抑郁情緒中，醫(yī)務人員需要定期隨訪，并進行健康宣教，讓患者產(chǎn)生自我防治的強烈動機；鼓勵患者或家屬在醫(yī)院的規(guī)范化治療之外進行終身自我治療和維護，實現(xiàn)階段治療目標，重新規(guī)劃生活工作，提高患者的依從性，實現(xiàn)居家自我管理。

6 展 望

BCRL的治療在過去的幾十年中得到了長足發(fā)展，隨著循證醫(yī)學的發(fā)展，有些治療方式已被證明無效或者不良反應大而淘汰，而有些新的治療出現(xiàn)為改善功能和生活質(zhì)量提供了新的治療方法。盡管可供選擇的治療方法較多，但制訂以綜合治療為基礎的長期的個體化治療方案仍是患者獲益的根本。