賴 渝，何 麗，姜 欣 綜述，吳至鳳△ 審校

(1.陸軍軍醫(yī)大學第二附屬醫(yī)院兒科，重慶 400037;2.廣州中醫(yī)藥大學，廣州 510405)

自閉癥譜系障礙(autistic spectrum disorder，ASD)是一種以社交障礙、行為刻板、興趣狹窄、語言和非語言交流障礙為主要特征的具有生物學基礎的神經(jīng)發(fā)育性障礙。最新的DSM-5將原來DSM-4的3個核心障礙合并為2個(社交障礙和局限性的興趣/重復行為)[1]。社交障礙一直是ASD的核心癥狀，其常與情緒障礙相互伴隨，哭叫、自殘、攻擊、對立違抗等不良情緒行為不僅嚴重影響兒童的社交，還會持續(xù)存在于整個生命周期之中，50%的ASD患兒上學后仍持續(xù)存在情緒問題[2]，情緒障礙在成人自閉癥中有很高的患病率，表現(xiàn)出更明顯的抑郁癥狀和自殺傾向[3]。良好的情緒能促成最佳的社交，二者密不可分。本文就ASD社交及情緒障礙方面進行綜述，以期為臨床診治提供借鑒資料。

1 ASD社交及情緒障礙的現(xiàn)狀

社交障礙是ASD的主要癥狀表現(xiàn)之一，也是核心缺陷，一般表現(xiàn)為缺乏和他人交流的能力或技巧，與父母之間缺乏安全依戀關(guān)系等。自閉癥兒童在社交方面往往存在著嚴重的缺陷，導致他們很難融入社會當中，不能像健康兒童那樣與同伴進行交往，這嚴重影響其言語能力、心理理論能力的發(fā)展。

情緒障礙是正常情感反應的夸張、混亂和減退，與其所處的社會情境及社會評價相違背，在行為上明顯地異于常態(tài)，且妨礙個人對正常社會生活的適應。相關(guān)研究[4]表明，ASD患兒情緒行為問題發(fā)生率為68.32%。MASKEY等[5]調(diào)查了居住在英格蘭東北部的863例ASD患兒的情緒和行為問題，發(fā)現(xiàn)無論年齡、能力或上學程度如何，對他人的焦慮、發(fā)脾氣和攻擊是經(jīng)常發(fā)生的。53%的兒童經(jīng)常有4種或4種以上的問題，語言水平低的ASD患兒出現(xiàn)共患情緒、行為問題的概率更大，不利于患兒正常情緒的表達。

社交障礙是ASD治療的重點與難點。情緒行為問題和社交障礙有著密不可分的生物學基礎及臨床關(guān)系，二者常常相互影響、相互制約，導致不能與同齡人、家長、教師等建立或維持令人滿意的人際關(guān)系[2]。因此提出積極有效的減少情緒行為問題的治療方案是促進ASD患兒更快地融入社會的必要措施[6]。

2 ASD社交和情緒障礙的產(chǎn)生機制

2.1 社交障礙的產(chǎn)生機制

2.1.1遺傳因素

神經(jīng)連接蛋白(NLGN)1基因可能主要與記憶力有關(guān)，而NLGN2、NLGN3、NLGN4主要涉及社會行為方面的功能[7]。有研究[8]表明，代謝性谷氨酸受體-1(mGluR-1)能夠通過HOMER/Shank/SAPAP/PSD-95和PI3K/Akt/mTOR途徑控制AMPA受體和神經(jīng)元谷氨酸受體(NMARs)的表達，從而影響自閉癥患兒的社交能力。另有相關(guān)研究[9]表明，mTOR和PSD-95可能通過TSC信號通路相關(guān)的自噬過程調(diào)控突觸修剪，對ASD患兒的社交能力產(chǎn)生影響，且PSD-95還可能通過與BAI1蛋白和鼠雙微體蛋白(MDM2)的相互作用，影響突觸可塑性，進而導致海馬相關(guān)的空間記憶學習功能異常。此外，磷脂酶A2升高與自閉癥患者認知、社交和感覺功能障礙的嚴重程度相關(guān)[10]。雖然遺傳因素被認為是ASD的重要發(fā)病機制，但環(huán)境因素、免疫功能紊亂等其他因素也不可忽視，在同樣基因核苷酸序列的情況下，可能其他因素影響了基因的表觀遺傳修飾，從而導致疾病癥狀的多樣化[11]。

2.1.2心理理論

心理理論是指個體對自己和他人心理狀態(tài)的理解能力，并依此解釋和預測他人的動機和行為的能力。該能力有利于發(fā)展社會性，而ASD患兒存在不同程度的心理理論缺失，可解釋兒童出現(xiàn)社交障礙、假扮性游戲障礙、想象障礙等一系列功能障礙。ASD患兒在心理理論方面可能存在一個模塊化的障礙，因此必須制訂補償策略來推斷他人的心理狀態(tài)，但這個補償策略可能不足以讓他們在社會環(huán)境的快速變化中自發(fā)有效地推斷他人的心理狀態(tài)；其次，ASD患兒可能無法自發(fā)地將社會性的相關(guān)線索轉(zhuǎn)化為社會認知，因此也導致了ASD患兒的社交障礙[12]。研究結(jié)果顯示ASD患兒不能結(jié)合主體的意圖狀態(tài)進行因果判斷，可導致其對主體的意圖在偶然傷害條件下產(chǎn)生誤解，而在意圖傷害條件下低估了主體意圖。與對他人信念的理解相對比，ASD患兒的道德推理情況似乎更容易受到對他人意圖的理解的影響，這也可能是他們在現(xiàn)實生活中經(jīng)常發(fā)生社會沖突的原因之一[13]。

2.1.3學習理論

學習理論認為兒童的社會技能是通過學習獲得的，而ASD患兒之所以不能習得主要源于能力和動機的缺乏[14]：(1)部分ASD患兒智力受損；(2)外界未能提供與ASD患兒相匹配的學習環(huán)境。對于健康兒童而言，社交技能的習得本身是一項內(nèi)在獎勵，但ASD患兒社會信息的感知加工能力欠佳，邊緣獎賞系統(tǒng)活躍度不高，因而缺乏社交技能學習的動機。

2.1.4社交障礙的內(nèi)分泌機制

多項研究[15-16]結(jié)果表明，催產(chǎn)素能夠通過提升ASD患兒有關(guān)社會信息感知、加工腦區(qū)的活動度及前額葉與邊緣獎賞系統(tǒng)的功能連接，有效提高患兒對眼區(qū)的注視時間，在改善ASD患兒對社會信息的感知加工能力及共情能力方面有效。

2.2 情緒障礙的產(chǎn)生機制

2.2.1遺傳因素

情緒障礙的發(fā)生與脆性X智力低下蛋白-代謝型谷氨酸受體5(FMRP-mGluR5)信號通路的表達較密切，自閉癥大腦中FMRP的mRNA靶向表達會明顯降低，無法正常抑制mGluR5介導的信號傳導，使得γ-氨基丁酸(GABA)的A受體亞基的表達發(fā)生變化，從而導致GABA能受體功能異常，進而打破大腦中興奮性/抑制性信號傳導之間的平衡，引發(fā)焦慮、抑郁、恐慌等一系列情緒障礙[17]。與ASD情緒障礙有關(guān)的基因可能具有多重效應，可帶來其他類型精神疾病的風險，稱之為“共享基因”[17]。一項包括33 332例ASD、雙相情感障礙、單相重性抑郁癥、精神分裂癥、注意力多動障礙患者和27 888例對照者的全基因組關(guān)聯(lián)meta分析發(fā)現(xiàn)，3號和10號染色體上的3個單核苷酸多態(tài)性與ASD等上述5種疾病均相關(guān)。一個多態(tài)性位點位于編碼鈣離子通道亞單位在腦中表達的基因可通過鈣離子信號調(diào)節(jié)神經(jīng)元的生長和發(fā)育；一個一致的易感基因位點是CACNA1C，該基因編碼鈣離子通道的一個亞單位并涉及通道門控[18]。

2.2.2腦功能及神經(jīng)回路異常

眶前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)及前扣帶至杏仁核和伏隔核的雙向投射、調(diào)節(jié)該環(huán)路的5-羥色胺能投射及背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、腹側(cè)紋狀體和蒼白球、內(nèi)側(cè)丘腦、下丘腦、導水管周圍灰質(zhì)等均為情緒處理的腦區(qū)，是調(diào)節(jié)機體情緒障礙的主要神經(jīng)網(wǎng)絡[19]。轉(zhuǎn)移注意控制及改變認知是調(diào)節(jié)情緒的兩個重要方法，主要依賴于扣帶回及與情緒有關(guān)的杏仁核和腹側(cè)紋狀體。主要涉及參與認知(如背外側(cè)前額葉皮質(zhì))和情緒功能(如杏仁核)的幾個腦部網(wǎng)絡出現(xiàn)異常會導致ASD發(fā)生情緒與認知障礙。有一半以上的ASD患兒腦電圖檢查異常[20]，提示患兒的大腦皮質(zhì)、大腦中顳葉的電生理功能受到了一定程度的損傷。有研究[21]表明，ASD患兒額葉皮層[前扣帶回(ACC)、額中回(MFG)、副扣帶回(Pcg)和眶額額葉皮層(OFC)]及紋狀體[伏隔核(NAcc)和尾狀核]區(qū)域之間的功能連接較強。ACC和尾狀核之間功能連接的增強與尾狀核對社會獎勵的失活有關(guān)，正確的MFG和尾狀核之間的連接程度越高，相關(guān)的限制興趣和重復行為越高，雙邊Pcg和NAcc之間的連接程度越高，OFC和NAcc之間的連接程度與社交和交際缺陷呈負相關(guān)。目前已有的關(guān)于自閉癥患者社會性注意異常的神經(jīng)機制研究大都集中在前額葉、顳上溝、杏仁核等一些關(guān)鍵腦區(qū)部位，目前還未有探究自閉癥的這些關(guān)鍵腦區(qū)之間功能連接是否異常的相關(guān)研究，未來需要就此方面做進一步的研究。

2.2.3情緒障礙的內(nèi)分泌機制

因許多內(nèi)分泌激素對杏仁核、海馬及其他對社交行為有調(diào)控作用的腦區(qū)具有影響，故內(nèi)分泌機制與ASD患兒的社交、情緒、行為有著直接或間接的關(guān)系。高睪丸素水平可能是ASD共情缺損產(chǎn)生的重要生物學因素，ASD患兒在胎兒時期的睪丸素水平明顯高于健康胎兒，胎兒時期的雄激素水平越高，自閉癥的指數(shù)及特質(zhì)就越高，兒童的情緒障礙能力越低，二者呈負相關(guān)[22]。此外，有報道甲狀腺素過高或過低與ASD有一定關(guān)系[23]。

2.2.4情緒共享理論

情緒共享是指個體在接收到他人的聲音、表情、動作等信息時，大腦中的情感及動作部位被激活，從而產(chǎn)生對他人情感情緒的理解、情緒的感染和共享等。ASD患兒難以識別他人面部表情，進而導致其存在嚴重的情緒共享障礙[24]。因此患兒難以識別他人的情緒行為進而做出反應，導致情緒出現(xiàn)障礙。

3 ASD社交及情緒障礙的干預治療

迄今為止，尚無一種藥物對ASD患兒的社交障礙有確切的療效，在ASD患兒的易激惹性、自我傷害及攻擊行為的治療上美國FDA批準了利培酮和阿立哌唑兩種藥物[25]，但目前ASD的社交及情緒障礙的主要干預手段是非藥物干預方案，即社交障礙訓練和情緒障礙訓練。

3.1 社交障礙訓練

以社會認知與社交技能訓練為主，包括認知方向訓練、由父母參與的社會技能訓練方法、社會技能團體訓練等，在進行社會技能訓練的同時，可通過錄像演示、社交游戲，將計算機輔助、社交故事等方法進行輔助訓練，從而提高ASD患兒的理解、溝通及社交能力[26]。目前圖片交換溝通系統(tǒng)(PECS)對提高自閉癥兒童的社交功能應用較廣泛，尤其有助于需求表達的提高；對詞匯數(shù)量的增加及語言溝通功能也有促進作用。期望未來人工智能領域的輔助系統(tǒng)，包括可穿戴設備、智能應用程序及社交機器人等，利用增強現(xiàn)實和視覺支持的有效課程，來幫助自閉癥兒童在現(xiàn)實生活中練習社交技能。

3.2 情緒障礙訓練

(1)“運輸車”情緒認知及理解訓練：將三維動畫分成不同的小片段，每個片段中均包含了一種重要的情緒面部表情，這些表情有簡單情緒到復雜情緒分別包括高興、生氣、恐懼、羞愧、自負、嫉妒及悲傷等，根據(jù)ASD患兒的同一性及重復刻板行為的特性，將動畫片設計為在纜線牽引下行駛的交通工具，以提高患兒的注意力。并在這些交通工具上貼上伴有相應情緒的真實面孔，讓患兒觀看，并引導患兒多注意交通工具上的面部表情，幫助患兒關(guān)注這些面部的整體而非某一區(qū)域[27]。(2)心理理論訓練：心理理論干預主要是由若干個從簡單到難的訓練階段組成。剛開始從訓練患兒打招呼等基礎理論技巧開始，然后通過模仿社交情境來訓練識別他人情感，接下來再訓練患兒去感受對方情緒，最后嘗試讓患兒通過另一個人的角度去體會第三個人的情感[28]。

4 小 結(jié)

ASD社交障礙的產(chǎn)生與心理理論、學習理論有關(guān)，但上述理論假設仍不能全面解釋ASD社交障礙的發(fā)生機制；ASD情緒障礙的產(chǎn)生主要與調(diào)節(jié)機體情緒的腦功能及神經(jīng)回路異常有關(guān)。社交障礙和情緒障礙在ASD患兒中常常共同存在，有著密切的生物學基礎，二者的產(chǎn)生均與遺傳因素、內(nèi)分泌機制相關(guān)。ASD患兒社交障礙、情緒障礙可能由多種因素共同作用。

目前尚無單一的方法對ASD的治療完全有效，影響ASD預后的關(guān)鍵因素考慮有以下幾點：早期診斷時間、智力水平、適當干預、社會支持等，因此早期個體化的結(jié)合家庭參與的長期綜合訓練可改善患兒的預后。目前已有多種ASD特殊教育和訓練課程體系，尚無證據(jù)表明哪一種療法療效更好，因此，在為患兒選擇治療方案前，應盡可能多的收集各種治療方法信息，根據(jù)患兒發(fā)育評估水平選擇個體化治療方案。