亓思豪，洪 浩

(中國藥科大學藥學院藥理系，江蘇 南京 211198)

內(nèi)側前額葉皮層(medial prefrontal cortex，mPFC)是一個具有多種細胞類型的皮層區(qū)域，既能接收來自不同腦區(qū)的輸入信息，又能整合信息并傳送至其他皮層和皮層下區(qū)域，在腦功能調節(jié)中發(fā)揮重要作用。mPFC已被證明參與多種神經(jīng)精神疾病，例如抑郁癥、焦慮癥、精神分裂癥、阿爾茨海默病和帕金森病等[1-2]。而且，mPFC與認知、記憶、社交、獎賞行為等腦活動過程也有密切關系。因此，探討這些神經(jīng)精神活動過程中mPFC神經(jīng)環(huán)路的改變及其分子機制，將有助于理解這些神經(jīng)精神疾病的病理生理學機制。

藥理學操縱、光纖記錄、鈣成像技術、化學與光遺傳技術及電生理等多種實驗方法的應用加快了對mPFC在多種神經(jīng)精神疾病中的研究進程。本文首先簡要概述嚙齒類動物mPFC的解剖特點，包括細胞類型、解剖分區(qū)及與主要腦區(qū)連接；然后從mPFC的環(huán)路水平，綜述其傳入和傳出神經(jīng)元在不同神經(jīng)精神活動過程中的作用及其近5年來在分子機制研究方面取得的進展，旨在為研究神經(jīng)精神疾病的防治策略提供新的思路。

1 mPFC的解剖特點

1.1 細胞類型mPFC神經(jīng)元主要包括興奮性神經(jīng)元(大約占0.80-0.90)和抑制性GABA能神經(jīng)元(大約占0.10-0.20)[1]。興奮性神經(jīng)元主要分布在除第Ⅰ層之外的第II-VI層，細胞大小、樹突形態(tài)和放電特性在不同層間存在差異。除此之外，mPFC中GABA能神經(jīng)元可分為幾個亞群，其中小清蛋白(parvalbumin，PV)中間神經(jīng)元約占GABA能神經(jīng)元的0.40，生長抑素(somatostatin，SST)中間神經(jīng)元約占0.30，表達五羥色胺3a受體的神經(jīng)元約占0.30[3]。

1.2 解剖分區(qū)在嚙齒類動物中，依據(jù)細胞類型的差異，mPFC沿背側至腹側被劃分為4個不同的神經(jīng)解剖學亞區(qū)：內(nèi)側中央前區(qū)(medial precentral area，PrCm)、前扣帶皮層(anterior cingulate cortex，ACC)、前邊緣皮層(prelimbic cortex，PL)和下邊緣皮層(infralimbic cortex，IL)。 mPFC依據(jù)其組織特點被劃分為6層(layers Ⅰ-Ⅵ)。Layer Ⅰ處于最淺表側且神經(jīng)元稀疏，主要分布mPFC淺層和其他腦區(qū)的纖維；Layers Ⅱ/Ⅲ和layers Ⅴ/Ⅵ包含大量錐體神經(jīng)元，其中Layers Ⅱ/Ⅲ主要接收皮層和丘腦的輸入，Layers Ⅴ神經(jīng)元可投射到紋狀體和丘腦，而Layers Ⅵ神經(jīng)元投射到丘腦而非紋狀體；Layer Ⅳ在嚙齒類動物中很少提及。

1.3 腦區(qū)連接mPFC接受來自多個腦區(qū)的功能性投射，例如來自伏隔核(nucleus accumbens，NAc)和腹側背蓋區(qū)(ventral tegmental area，VTA)的多巴胺能投射，海馬、丘腦和杏仁核的谷氨酸能投射，基底前腦的膽堿能投射和中縫背核(dorsal raphe nucleus，DRN)的5-羥色胺能投射。mPFC的傳出神經(jīng)纖維主要投射至皮層和皮層下腦區(qū)，例如DRN、外側僵核(lateral habenular nucleus，LHB)、NAc、紋狀體、丘腦和基底外側杏仁核(basolateral amygdala，BLA)等。其中谷氨酸能神經(jīng)元投射到NAc、VTA、BLA和紋狀體，除此之外，mPFC的GABA能神經(jīng)元也可投射到NAc。

2 mPFC與神經(jīng)精神疾病關系的研究進展

2.1 參與抑郁抑郁癥是一種常見的神經(jīng)精神障礙，具有高患病率和高致殘率等特點，單一神經(jīng)遞質系統(tǒng)失調已無法解釋抑郁發(fā)病的所有癥狀，研發(fā)焦點逐漸轉向影響多個腦區(qū)和遞質系統(tǒng)功能的環(huán)路水平異常。mPFC是參與抑郁癥發(fā)病機制的關鍵腦區(qū)之一，它在抑郁癥的情感缺陷中起關鍵作用。

mPFC作為腦內(nèi)情感樞紐接受多個腦區(qū)信息輸入，Miller等[5]在研究中發(fā)現(xiàn)，mPFC接收丘腦背內(nèi)側核(medial dorsal thalamus，MDT)和腹側海馬(ventral hippocampus，vHipp)的輸入，mPFC接受MDT的輸入在行為絕望中具有作用，而vHipp與mPFC連接在抑郁中的作用并未說明。Carreno等[6]研究表明，激活vHipp-mPFC通路可以產(chǎn)生與氯胺酮類似的快速抗抑郁作用，這些研究加深了對mPFC輸入連接在抑郁中發(fā)揮作用的理解。2015年，Duman團隊發(fā)現(xiàn)光激活mPFC神經(jīng)元可以產(chǎn)生快速且持續(xù)的抗抑郁作用，但發(fā)揮作用的具體神經(jīng)元類型并未闡明。2019年，該團隊進一步研究發(fā)現(xiàn)，mPFC中表達多巴胺1型受體(dopamine receptor D1，Drd1)的興奮性神經(jīng)元介導mPFC激活產(chǎn)生的快速抗抑郁作用，激活和抑制mPFCDrd1-BLA環(huán)路，實現(xiàn)了對小鼠抑郁樣行為的雙向調控。該項研究從環(huán)路水平明確了mPFC特定類型神經(jīng)元與下游腦區(qū)連接在快速抗抑郁中的作用[7]。

大量研究證明慢性應激可以改變mPFC中某些分子表達，引起神經(jīng)元萎縮和突觸損傷，從而導致抑郁樣行為的發(fā)生。2016年7月，Seo等[8]發(fā)現(xiàn)，慢性束縛應激(chronic restraint stress，CRS)導致小鼠PL中的多功能蛋白p11顯著下調，并伴隨出現(xiàn)抑郁樣行為，通過抗抑郁藥治療可逆轉CRS后的p11下調，同時改善抑郁樣行為。2018年1月，Wohleb等[9]利用慢性不可預測應激(chronic unpredictable stress，CUS)模型，研究抑郁過程中mPFC神經(jīng)元與小膠質細胞的相互作用。mPFC中集落刺激因子1(colony stimulating factor 1，CSF1)的敲低阻止了由CUS引起的行為缺陷。這項研究揭示了應激誘導的CSF1的升高引發(fā)了mPFC的小膠質細胞介導的神經(jīng)重塑，加快了突觸損傷和抑郁樣行為的發(fā)展。當前分子水平研究通過結合不同應激模型，旨在找到調節(jié)負性情緒的關鍵因子，這將有助于理解抑郁癥中的分子與細胞機制。

2.2 參與焦慮嚙齒類動物mPFC是表達焦慮樣行為的必需腦區(qū)。當前極少證據(jù)證明通過光遺傳和化學遺傳手段急性刺激mPFC神經(jīng)元可以改變焦慮樣行為。隨著病毒應用技術的進步，mPFC如何在環(huán)路水平上參與焦慮進程被逐漸揭示。

2016年2月，Padilla-Coreano等[11]發(fā)現(xiàn)，使用攜帶CaMKIIα啟動子的腺相關病毒抑制vHipp-mPFC環(huán)路發(fā)揮抗焦慮作用。此項研究提供了mPFC接受vHipp的輸入?yún)⑴c焦慮的行為和生理學證據(jù)。另一方面，研究mPFC的輸出環(huán)路在焦慮中的作用也取得較大進展。mPFC到DRN的興奮性神經(jīng)元通路已被證明參與抑郁進程，然而其在焦慮中發(fā)揮的具體作用并不知曉。2020年3月，F(xiàn)aye等[12]研究報道，光遺傳激活mPFC-DRN的興奮性神經(jīng)元通路可以降低焦慮。此項研究加深了人們對mPFC-DRN通路的理解，為探究其在不同神經(jīng)精神疾病中的作用提供了思路。先前研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)光刺激BLA-mPFC通路增加焦慮樣行為，但mPFC到BLA的投射在焦慮行為中的作用并未闡明。Liu等[13]發(fā)現(xiàn)CRS增強了背內(nèi)側前額葉皮層(dorsal medial prefrontal cortex，dmPFC)對BLA 投射神經(jīng)元(projection neurons，PNs)的興奮性傳遞，導致dmPFC-BLAPNs通路的興奮-抑制失衡，激活dmPFC-BLA通路可以減輕CRS導致的焦慮樣行為，這項研究為討論BLA和mPFC的交互連接在焦慮中的作用提供了更多證據(jù)。2020年12月，Yin等[14]的最新研究中再次指出了dmPFC在焦慮行為中發(fā)揮的作用，該研究發(fā)現(xiàn)存在dmPFC到腹外側導水管周圍灰質(ventrolateral periaqueductal gray，vlPAG)的興奮性神經(jīng)元通路，激活dmPFC-vlPAG神經(jīng)通路發(fā)揮抗焦慮效應。

2.3 參與社交社交行為是動物最基本的行為之一，社交行為缺陷代表了包括精神分裂癥和自閉癥在內(nèi)的多種精神障礙的常見病理特征。大量研究表明mPFC神經(jīng)活動對嚙齒類動物的社交行為至關重要。

先前研究表明部分mPFC神經(jīng)元在社交行為過程中活動增強，雙側損傷mPFC神經(jīng)元降低社交能力。最近研究發(fā)現(xiàn)，操縱BLA到mPFC通路可以雙向調節(jié)社交行為[15]，而mPFC作為輸出端可投射至NAc、BLA和丘腦。激活PL-NAc通路可以降低社交偏好[16]。mPFC與BLA的聯(lián)系在社交行為中的作用也被說明，激活PL-BLA或抑制IL-BLA環(huán)路會損傷社交行為。Yamamuro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠幼年時期進行孤立社交會使得成年小鼠社交能力下降，抑制mPFC到丘腦室旁核后側(posterior paraventricular thalamus，pPVT)環(huán)路表現(xiàn)出社交障礙，激活mPFC-pPVT能夠挽救小鼠幼年時期社交孤立帶來的社交能力損傷。

此外，小鼠缺乏某些分子的表達也顯示出mPFC神經(jīng)活動的改變，并表現(xiàn)出異常的社交行為。2018年8月，Nie等[18]研究發(fā)現(xiàn)，敲除Toll樣受體能改善社交挫敗應激小鼠的社交回避。Shinohara等[19]發(fā)現(xiàn)長期社交挫敗應激降低小鼠mPFC多巴胺1型受體的表達，敲減多巴胺1型受體增加了社交挫敗誘導的社交回避。2019年4月，Torres-Berrío等[20]發(fā)現(xiàn)，在mPFC興奮性神經(jīng)元中過表達miR-218可阻斷CSDS誘導的社交回避。

2.4 參與記憶mPFC參與記憶進程早有報道，有研究表明mPFC選擇性參與長期記憶，而其他研究發(fā)現(xiàn)mPFC的失活會損害前一天恐懼記憶的回憶，因此mPFC也參與短期記憶進程。臨床研究表明，mPFC的損傷會破壞情景記憶、聯(lián)想學習和時序記憶。功能成像揭示了在情景記憶編碼和提取過程中mPFC顯著激活，這些發(fā)現(xiàn)支持了mPFC對情景記憶至關重要。mPFC在記憶進程中發(fā)揮的具體作用在不斷顯現(xiàn)。

mPFC接收廣泛的輸入信息在不同類型記憶中發(fā)揮作用，mPFC接受背側CA1(dorsal CA1，dCA1)、中間CA1(intermediate CA1，iCA1)和腹側CA1(ventral CA1，vCA1)的投射，2017年2月，Barker等[21]發(fā)現(xiàn)dCA1-mPFC參與物體的時序記憶，而iCA1-mPFC參與物體的位置記憶。Kim等[22]研究指出vCA1-mPFC通路參與情景恐懼記憶的獲得和提取。研究發(fā)現(xiàn)，vHipp-mPFC通路在恐懼消退過程中發(fā)揮重要作用[23]，vHipp-IL的投射能夠雙向調節(jié)條件恐懼的回憶[24]。另一方面，mPFC向許多核團發(fā)送功能性投射在記憶進程中發(fā)揮必不可少的作用。Milton等[25]以運動引起的厭食癥為模型，發(fā)現(xiàn)抑制mPFC到伏隔核外殼區(qū)通路提高了認知靈活性。mPFC-MDT通路被證明在工作記憶進程中具有重要作用[26]。Ramanathan等[27]研究發(fā)現(xiàn)，抑制mPFC到丘腦連結核通路破壞了恐懼記憶的消退?？傊ㄟ^這些研究mPFC在情景記憶、工作記憶和恐懼記憶進程中所扮演的作用不斷清晰。

2.5 參與獎賞獎賞環(huán)路是指腦內(nèi)參與獎賞行為的神經(jīng)元或其纖維連接所構成的環(huán)路聯(lián)系，先前研究發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)電刺激mPFC具有獎賞效應，κ-阿片受體激動劑局部注射至mPFC產(chǎn)生條件位置厭惡，這些研究說明mPFC參與構成獎賞環(huán)路。但mPFC內(nèi)哪種類型神經(jīng)元或協(xié)調其他哪些核團參與具體獎賞進程仍然未知。

mPFC作為VTA多巴胺神經(jīng)元的下游靶點，其在獎賞行為中的作用一直備受關注。2019年8月，Jiang等[28]利用電生理和光遺傳等手段首次揭示了嗎啡通過協(xié)調PL抑制性神經(jīng)元上的不同受體，降低錐體神經(jīng)元的抑制性輸入從而提高獎賞效應。電刺激mPFC可能會激活來自VTA的多巴胺神經(jīng)元，從而引起多巴胺釋放增加起到獎賞作用。但后來的研究否定了這種假設，提示mPFC參與獎賞作用并不依賴于多巴胺。mPFC-NAc的興奮性神經(jīng)元通路一直被認為介導獎賞相關行為，近期研究通過遺傳學手段發(fā)現(xiàn)刺激頻率達到一定強度后，激活mPFC-NAc通路才會對獎賞行為產(chǎn)生影響。此外，mPFC還投射到腳腦橋和側向被蓋核，它們又分別向VTA發(fā)送谷氨酸能和膽堿能投射，mPFC協(xié)調腦腳橋、側向被蓋核與VTA的多突觸環(huán)路在獎賞行為中發(fā)揮重要作用。

3 小結與展望

許多神經(jīng)精神疾病的發(fā)生發(fā)展過程中伴隨mPFC分子和神經(jīng)環(huán)路的改變。隨著光纖記錄、化學遺傳、光遺傳和電生理等技術迅猛發(fā)展，對于mPFC腦區(qū)的研究也更加精確和細致。研發(fā)焦點逐漸從單一研究興奮性神經(jīng)元和抑制性神經(jīng)元的功能轉向神經(jīng)元的各個亞型，逐漸從研究某一類型神經(jīng)元的功能轉向局部神經(jīng)元的交互作用[28-29]，使得mPFC參與神經(jīng)疾病的作用機制體現(xiàn)得更加準確、清晰。

然而，仍然存在許多問題與挑戰(zhàn)，如神經(jīng)精神疾病愈發(fā)顯現(xiàn)多種癥狀共發(fā)的現(xiàn)象，如：抑郁與焦慮并發(fā)[9, 18]、抑郁導致記憶受損、疼痛與焦慮的并存[14]等；mPFC中還有許多分子的功能尚未闡明，分子與環(huán)路在眾多腦病中的相互作用也未充分理解。因此，在今后探究mPFC在神經(jīng)精神疾病中發(fā)揮的作用將更集中在mPFC中分子的作用機制及分子和環(huán)路的相互作用，將更集中在解決多種疾病共發(fā)的難題。