劉威綜述，潘湘斌審校

二尖瓣反流（MR）是人口老齡化社會中最常見的心臟瓣膜病變。美國研究顯示，75歲以上人群中MR患病率高達9.3%[1]。歐洲研究顯示，在院內(nèi)接受超聲心動圖篩查的人群中，MR患病率達24.4%，中、重度MR患病率達5.2%[2]。2016年我國一項調(diào)查表明，老年人中最常見的心臟瓣膜病為聯(lián)合心臟瓣膜?。?3.6%），其次為單純性MR（26.9%）[3-4]。據(jù)報道，由于年齡大、手術(shù)風(fēng)險高、基礎(chǔ)合并疾病多，美國醫(yī)院篩查人群和總?cè)巳褐蟹謩e僅40%～50%和2%的中、重度MR接受外科治療[5-8]，治療缺口極大。嚴重MR患者如無法得到及時、有效的治療，5年死亡率達50%，繼發(fā)心力衰竭（心衰）而入院的比例更高達90%[9]。

2019年國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，我國60歲以上人口達1.7億，而該人群中MR患病率達6.4%～9.3%[1]，隨著我國人口老齡化加重，MR患者將達數(shù)千萬，未來該類病變的治療將給我國心血管醫(yī)療體系帶來巨大挑戰(zhàn)。

1 二尖瓣反流介入治療的理論基礎(chǔ)

MR可分為原發(fā)性MR及繼發(fā)性MR（功能性MR）。原發(fā)性MR是瓣膜自身病變引起的MR，主要由退行性病變、感染、炎癥等因素導(dǎo)致，表現(xiàn)為瓣葉脫垂、腱索斷裂等。繼發(fā)性MR則瓣膜功能良好，但二尖瓣環(huán)結(jié)構(gòu)受到心室或心房病變影響而擴大，從而出現(xiàn)MR。退行性MR與繼發(fā)性MR患病比例為4：6至5：5[3,10-11]。

體外循環(huán)下二尖瓣修復(fù)術(shù)或置換術(shù)是原發(fā)性MR的標準治療，但研究表明，在癥狀嚴重的原發(fā)性MR患者中，多達一半未選擇手術(shù)治療[12]，主要原因是手術(shù)風(fēng)險高、體外循環(huán)手術(shù)創(chuàng)傷較大[9]。同樣，由于外科手術(shù)對心臟有明顯創(chuàng)傷，繼發(fā)性MR患者也較少選擇外科治療。所以，對外科手術(shù)耐受性差的患者迫切需要一種創(chuàng)傷較小的替代治療方案，MR介入技術(shù)應(yīng)勢而生。

MR介入技術(shù)通過微創(chuàng)路徑（包括心尖或外周血管）、在影像學(xué)技術(shù)引導(dǎo)下完成對MR的治療，無需心臟停跳和體外循環(huán)輔助。MR介入技術(shù)原理源于外科二尖瓣技術(shù)，包括瓣膜置換、瓣膜修復(fù)兩大類，瓣膜修復(fù)又進一步細分為瓣環(huán)介入成型術(shù)、瓣葉介入緣對緣修復(fù)術(shù)、人工腱索介入修復(fù)術(shù)等。

2 二尖瓣反流介入修復(fù)裝置及臨床研究歷史

2.1 二尖瓣緣對緣介入修復(fù)技術(shù)

二尖瓣介入修復(fù)使用的裝置主要為基于緣對緣瓣葉修復(fù)的MitraClip（雅培，美國）。MitraClip核心技術(shù)是將二尖瓣進行緣對緣縫合，從而達到治療反流的目的。

MitraClip治療始于2003年。EVEREST Ⅰ可行性研究[13]和EVEREST Ⅱ隨機對照研究[14]對比用MitraClip進行二尖瓣介入修復(fù)術(shù)與外科手術(shù)的效果，發(fā)現(xiàn)在適合外科手術(shù)的患者中，MitraClip術(shù)后二尖瓣殘余及再發(fā)反流的風(fēng)險顯著高于外科手術(shù)。因此，后續(xù)的EVEREST Ⅱ高風(fēng)險研究僅納入不適合行外科手術(shù)或外科手術(shù)風(fēng)險高的患者[15]。后期又開展了兩項大規(guī)模MitraClip研究，包括即EVERESTⅡ REALISM Continued Access研究[16]及ACCESS EUROPE研究[17]，但這兩項研究均為單臂研究，無法證實從MitraClip治療中真正獲益的患者及獲益程度。

FDA專家將MitraClip前期研究中外科高危的退行性MR患者與數(shù)據(jù)庫中基線指標類似的患者進行了對比，發(fā)現(xiàn)對于不能耐受外科手術(shù)或手術(shù)風(fēng)險高的患者，MitraClip可降低病死率和改善生活質(zhì)量，因此于2013年批準MitraClip在美國上市。

針對繼發(fā)性MR的研究包括MITRA-FR研究[18]和COAPT研究[19]。MITRA-FR研究為一項在歐洲開展的前瞻性、多中心、隨機對照Ⅲ期臨床試驗，其結(jié)果顯示，在主要有效終點（全因死亡或因心衰再住院）發(fā)生率方面，MitraClip介入治療與藥物治療差異無統(tǒng)計學(xué)意義（54.6% vs.51.3%，OR=1.16，P=0.53）。而在美國和加拿大進行的COAPT研究則顯示MitralClip介入治療對于中、重度繼發(fā)性MR患者更有效。隨訪2年時，與單純藥物治療相比，MitraClip介入治療可顯著降低心衰再住院（HR=0.53）和全因死亡風(fēng)險（HR=0.62）?；谶@一研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準MitraClip用于中度和重度繼發(fā)性MR患者。

另一款經(jīng)典的二尖瓣緣對緣介入修復(fù)器械Edwards PASCAL（愛德華，美國）于2016年問世[20]。2019年2月，憑借歐洲單臂臨床研究的優(yōu)異結(jié)果[21]，Edwards PASCAL系統(tǒng)獲得歐盟CE認證。同時，大規(guī)模隨機對照CLASP ⅡD/ⅡF研究獲FDA批準正式開展，直接對比MitraClip和Edwards PASCAL治療退行性MR或繼發(fā)性MR的安全性及有效性。

MitraClip亞太注冊（MARS）研究于2011～2014年在5個亞太地區(qū)國家共納入163例繼發(fā)性MR或退行性MR患者，手術(shù)成功率達93.9%，繼發(fā)性MR和退行性MR手術(shù)成功率相近（95.5% vs.92.0%，P=0.515）；兩類患者中術(shù)后30 d死亡率分別為4.5%和6.7%（P=0.555），MR嚴重程度和心功能均有顯著改善[22-23]。我國于2012～2014年在上海和杭州分別成功完成3例和10例MitraClip植入，未發(fā)生相關(guān)并發(fā)癥，患者心衰癥狀明顯改善[24-26]。通過參考國外大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)及我國早期臨床研究結(jié)果，在排除人種差異的影響后，我國國家藥品監(jiān)督管理局于2020年6月也批準MitraClip上市，我國二尖瓣介入領(lǐng)域進入一個全新的階段。

2.2 二尖瓣人工腱索修復(fù)及成型環(huán)修復(fù)技術(shù)

相對于緣對緣技術(shù)，二尖瓣人工腱索修復(fù)和成型環(huán)技術(shù)的相關(guān)器械發(fā)展相對緩慢，臨床證據(jù)也相對單薄。

外科植入人工腱索修復(fù)脫垂瓣膜已經(jīng)成為退行性MR的標準治療方式。人工腱索介入修復(fù)利用特殊的器械，在心臟跳動情況下，在病變瓣膜區(qū)域植入人工腱索來達到修復(fù)的作用。相關(guān)器械包括NeoChord DS1000（NeoChord，美國）、Harpoon（愛德華，美國）及我國的MitralStitch（德晉醫(yī)療，杭州）二尖瓣修復(fù)系統(tǒng)，均采用經(jīng)心尖途徑完成手術(shù)，除了腱索錨定方式稍有不同。目前僅Neochord DS1000系統(tǒng)獲得歐盟CE認證。2019年發(fā)表的NeoChord相關(guān)研究結(jié)果顯示，對于選擇合適的患者，1年免于2級及以上MR的概率約為80%，與緣對緣修復(fù)的MitraClip效果相似。由于這種修復(fù)方式保護了瓣膜的自然形態(tài)，未來就有可能再次二尖瓣干預(yù)[27]。但該類技術(shù)的缺點在于僅有經(jīng)心尖途徑的產(chǎn)品大規(guī)模應(yīng)用于臨床，而心尖途徑的創(chuàng)傷仍較大，會導(dǎo)致遠期心包粘連等情況，因此，經(jīng)外周途徑進行人工腱索修復(fù)可能更理想。目前，經(jīng)外周血管途徑的經(jīng)導(dǎo)管人工腱索修復(fù)的器械包括Transseptal Neochoard（NeoChord，美國）、Pipeline（Gore Medical，美國）、ChordArt（Coremedic，德國）、Mitral Butterfly（AVVie，奧地利）等產(chǎn)品，尚處于臨床試驗早期階段。

人工二尖瓣成型環(huán)是二尖瓣修復(fù)基礎(chǔ)的基石，二尖瓣環(huán)擴張重構(gòu)是導(dǎo)致和加重MR的主要因素。對于退行性MR及繼發(fā)性MR患者，外科的MR修復(fù)均需要二尖瓣成型環(huán)。同樣，目前二尖瓣環(huán)修復(fù)器械也是重要的發(fā)展方向，可分為直接和非直接瓣環(huán)修復(fù)器械兩大類。目前僅有Cardioband（愛德華，美國）及Carillon（Cardiac Dimensions，美國）系統(tǒng)獲得了歐盟CE認證。早期的小規(guī)模單個隊列研究結(jié)果也因器械特點而有較大差異，僅用于繼發(fā)性MR患者的治療，直接瓣環(huán)成型器械Cardoiband的有效性較好，但其手術(shù)操作復(fù)雜，技術(shù)難度較高，也有報道發(fā)生冠狀動脈損傷等并發(fā)癥。非直接瓣環(huán)修復(fù)系統(tǒng)Carillon系統(tǒng)雖然具有操作簡單、安全性較高的特點，但其瓣環(huán)成型作用及MR減輕效果不理想，且受冠狀靜脈竇與二尖瓣位置和解剖變化的影響，對患者的解剖要求較高[28-29]。

3 二尖瓣置換裝置及其臨床研究進展

由于二尖瓣病變的復(fù)雜性，用一種經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣修復(fù)裝置來治療所有的二尖瓣病變患者存在很大的難度。經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣置換術(shù)（TMVR）對各種類型的二尖瓣病變進行通用治療成為可能。TMVR器械相關(guān)的早期研究由于選擇的患者主要為具有高手術(shù)風(fēng)險或不能手術(shù)的患者，且部分患者是基于人道主義進行的治療，所以結(jié)果分歧較大[30-32]。因為產(chǎn)品設(shè)計、圍術(shù)期并發(fā)癥及商業(yè)運作等相關(guān)問題，諸多產(chǎn)品已經(jīng)停止研發(fā)或臨床研究進度緩慢。目前進展最快且在進行多中心大規(guī)模臨床研究的二尖瓣介入瓣膜僅有Tendyne（雅培，美國）和Intrepid（美敦力，美國）兩款。

2014年10月，Tendyne瓣膜完成首次人體植入。目前全球已經(jīng)有300余例患者植入的經(jīng)驗，早期研究結(jié)果顯示其有良好的有效性和安全性。一項研究顯示，在納入的100例高危重度MR患者（包括退行性MR及繼發(fā)性MR患者）中，其手術(shù)成功率達97%，1年生存率為80%，且術(shù)后1年98%的患者MR明顯減輕，充分體現(xiàn)了二尖瓣置換相對于二尖瓣修復(fù)的優(yōu)勢[33]。憑借此研究結(jié)果，Tendyne成為目前唯一獲得歐盟CE認證的二尖瓣介入產(chǎn)品。同時，計劃納入1 010例患者的前瞻性、隨機對照、多中心FDA注冊臨床研究——SUMMIT研究，以及對于嚴重鈣化二尖瓣患者的Mitral Annular Calcification研究也在進行中[34]。2018年，Intrepid瓣膜在完成全球驗證性研究后[35]，又宣布開展Apollo研究，后者是一項計劃納入全球1 300多例患者的前瞻性、多中心臨床研究，包括針對可行外科手術(shù)患者的1：1隨機對照研究以及不能行外科手術(shù)患者的高危單臂組研究。

由于二尖瓣瓣葉及瓣環(huán)的解剖復(fù)雜性，且和其他重要組織毗鄰，早期TMVR研究篩選患者比較困難。Tendyne瓣膜及Intrepid瓣膜早期篩選TMVR患者的失敗率高達89%，最主要篩選失敗因素為二尖瓣解剖因素不利，如瓣膜過大及過小、左心室流出道梗阻高風(fēng)險、瓣環(huán)過度鈣化等不利因素[36-37]。隨后，Intrepid相關(guān)研究在患者的篩選過程中進行了系列改進，包括：（1）可以涵蓋治療33～45 mm的二尖瓣環(huán)，適合絕大部分的MR患者；（2）應(yīng)用四維CT對瓣膜植入后左心室流出道梗阻進行預(yù)測；（3）納入二尖瓣瓣環(huán)或瓣膜鈣化的患者。經(jīng)過這些改進，研究成功納入率已經(jīng)從早期的30%提升到接近55%，逐步體現(xiàn)了TMVR技術(shù)對于二尖瓣疾病的通用性。Bapat等[35]報道的Intrepid全球試點研究在全球納入50例平均年齡為（73±9）歲、癥狀性重度二尖瓣反流的高危患者（男性占58%，繼發(fā)性MR占84%），其中98%成功進行瓣膜置換，1例患者因經(jīng)心尖入路出血而放棄手術(shù)，1例患者因為尺寸原因?qū)е滦g(shù)后瓣膜錯位而失??；半年隨訪結(jié)果顯示，30 d死亡率為14%。在此研究基礎(chǔ)上設(shè)計的Apollo研究是一項比較Intrepid和外科手術(shù)治療原發(fā)性MR或繼發(fā)性MR的隨機對照研究，研究的終點包括全因死亡或致死性腦卒中以及1年內(nèi)再次手術(shù)或介入治療或因心血管疾病入院，目前該研究正在招募中[38]。

4 中國二尖瓣反流介入領(lǐng)域現(xiàn)狀

盡管我國起步較晚，但在MR介入治療領(lǐng)域的自主創(chuàng)新器械研發(fā)及臨床研究已經(jīng)取得了突破性進展，其中人工腱索修復(fù)器械MitralStitch（德晉醫(yī)療，杭州）及緣對緣瓣葉修復(fù)器械ValveClamp（捍宇醫(yī)療，上海）公布了首例人體植入的研究結(jié)果，目前這兩款器械已進入確證性臨床試驗階段[39-40]。另外兩款二尖瓣介入置換產(chǎn)品在經(jīng)歷了完善的臨床前評價后，也相繼進入了探索性人體臨床研究階段。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院報道了中國首次利用TMVR成功治療的2例患者。患者外科手術(shù)風(fēng)險均極高，1例為功能性MR患者，1例為退行性MR患者。介入治療采用Mitrafix（以心醫(yī)療，上海）完成，植入后效果滿意，無明顯瓣周漏，瓣膜功能良好[41]。另一款二尖瓣置換產(chǎn)品Mi-thos（紐脈醫(yī)療，上海）已成功于復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院啟動人體臨床研究，目前已經(jīng)成功完成近10例患者（包括退行性MR及繼發(fā)性MR患者）植入。所有患者手術(shù)流程順利，術(shù)后瓣膜功能滿意，無明顯反流，目前4例患者恢復(fù)良好，無嚴重并發(fā)癥發(fā)生，瓣膜反流消失，順利進入隨訪期，體現(xiàn)了TMVR技術(shù)的優(yōu)越性[42]。同樣，一些進口二尖瓣介入器械，如Neochord DS1000（NeoChord，美國）、Amend（Valcare Medical，以色列）、ARTO（Ample Medical，美國）等也在我國進行了探索性臨床研究，但由于早期經(jīng)驗有限，臨床研究結(jié)果差異較大。

5 中國二尖瓣反流介入臨床研究設(shè)計及審評的思考

完善的臨床試驗設(shè)計及選擇合適的納入和排除標準是驗證器械有效性、安全性、獲益人群的重要手段。二尖瓣病變病理生理復(fù)雜，退行性MR與繼發(fā)性MR患者存在較大差異，且傳統(tǒng)治療方式因患者原發(fā)疾病種類、風(fēng)險因素也有很大差異，這些都為二尖瓣介入新器械臨床研究的設(shè)計帶來極大的挑戰(zhàn)。

為了規(guī)范二尖瓣介入器械臨床研究，美國FDA于2019年提出了理想化的方案設(shè)計原則，包括：（1）退行性MR及繼發(fā)性MR應(yīng)該進行有效的分層分析或獨立入組；（2）退行性MR患者需區(qū)分是否適合外科修復(fù)及置換，并依據(jù)以上情況進行有效的隨機對照研究；（3）對于繼發(fā)性MR患者，鑒于MitraClip的明確效果，以及外科干預(yù)繼發(fā)性MR風(fēng)險獲益比較高，推薦對于適合MitraClip解剖病變的患者，應(yīng)考慮進行對照器械與MitraClip的直接隨機對照研究；如果不合適MitraClip解剖，則依據(jù)患者手術(shù)風(fēng)險，選擇與指南推薦的藥物治療或者外科手術(shù)干預(yù)隨機對照的方式進行新器械的評價。目前PASCAL緣對緣修復(fù)器械及Tendyne、Intrepid兩款二尖瓣介入器械均采用了FDA推薦的試驗設(shè)計框架。對于不同的二尖瓣介入器械，仍然需要依據(jù)具體情況，經(jīng)過完善的多學(xué)科討論，確定最佳的臨床研究方式。

為了更好地引進國外優(yōu)秀的醫(yī)療器械，國家藥品監(jiān)督管理局于2017年出臺了一些高效、創(chuàng)新的改革政策，其中包括接受國外大規(guī)模高質(zhì)量的臨床研究證據(jù)作為國內(nèi)審批的重要參考。目前MitraClip已在該政策的指導(dǎo)下，依托高質(zhì)量的國外臨床研究數(shù)據(jù)，我國早期探索性臨床研究及亞洲注冊研究數(shù)據(jù)已經(jīng)獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準上市，并在我國開展進一步上市后臨床研究。同時，隨著國產(chǎn)二尖瓣介入器械的不斷涌現(xiàn)，臨床評價體系也面臨更多的挑戰(zhàn)，目前我國尚無完善的二尖瓣介入器械臨床研究評價體系標準，經(jīng)驗也相對不足。為了更好地推動我國醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，需要多學(xué)科之間更加密切的合作，本著高效、嚴格的標準，踏實、務(wù)實、高效地推動中國二尖瓣介入器械的發(fā)展，最終惠及我國廣大的二尖瓣病變患者。

志謝：感謝四川大學(xué)華西醫(yī)院朱達醫(yī)生對本文的幫助和支持！

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突