楊娟，沈正軍，徐成勝,李火平，單華靜，夏萍，徐娟娟，童子嘉，黃能為，肖展翅

最先于2019年年末在湖北省報(bào)道的新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）[1]是一種傳染性較強(qiáng)的急性病毒性呼吸道傳染病，其病原已被證實(shí)為新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸道綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）類(lèi)似。危重型COVID-19患者不僅肺部嚴(yán)重?fù)p傷，還會(huì)出現(xiàn)心肌損傷[2]，甚至多器官功能衰竭[3]。本研究總結(jié)湖北省黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心收治的31例COVID-19死亡患者的臨床特征，重點(diǎn)對(duì)心臟損害情況進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性納入2020年1月28日至2020年3月18日湖北省黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心收治的COVID-19死亡患者。所有患者符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的COVID-19診療方案（試行第七版）[4]診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）流行病學(xué)史：發(fā)病前14 d內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū),或其他有病例報(bào)告社區(qū)的旅行史或居住史；發(fā)病前14 d內(nèi)與新型冠狀病毒感染者（核酸檢測(cè)陽(yáng)性者）有接觸史；發(fā)病前14 d內(nèi)曾接觸過(guò)來(lái)自武漢市及周邊地區(qū),或來(lái)自有病例報(bào)告社區(qū)的發(fā)熱或有呼吸道癥狀的患者；聚集性發(fā)病[2周內(nèi)在小范圍如家庭、辦公室、學(xué)校班級(jí)等場(chǎng)所，出現(xiàn)2例及以上發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀的病例]。（2）臨床表現(xiàn)：發(fā)熱和（或）呼吸道癥狀；具有COVID-19影像學(xué)特征；發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正常或降低，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；驕p少。（3）疑似病例診斷：有流行病學(xué)史中的任何一條,且符合臨床表現(xiàn)中任意2條；無(wú)明確流行病學(xué)史的，符合臨床表現(xiàn)中的3條。（4）確診病例診斷：符合疑似病例診斷條件，同時(shí)痰液、咽拭子或下呼吸道分泌物等標(biāo)本行實(shí)時(shí)熒光PCR檢測(cè)新型冠狀病毒核酸陽(yáng)性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）病程超過(guò)2周后住院；（2）入院前有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，如急性心肌梗死、心力衰竭、急性腦卒中、慢性阻塞性肺疾病、尿毒癥、血液系統(tǒng)疾病、腫瘤等；（3）入院48 h內(nèi)死亡；（4）檢查資料不完整。

臨床分型：（1）輕型：臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；（2）普通型：具有發(fā)熱、呼吸道等癥狀，影像學(xué)可見(jiàn)肺炎表現(xiàn)；（3）重型：符合下列條件之一：出現(xiàn)氣促，呼吸頻率≥30次/min；靜息狀態(tài)下，指氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；肺部影像學(xué)顯示24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者按照重型管理；（4）危重型：符合以下情況之一：出現(xiàn)呼吸衰竭，并且需要機(jī)械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他器官功能衰竭需重癥監(jiān)護(hù)室治療。

1.2 研究方法

回顧性分析31例COVID-19死亡患者的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)、主要實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療措施。實(shí)驗(yàn)室檢查包括：（1）血常規(guī)；（2）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、白蛋白、血肌酐；（3）C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）；（4）肌紅蛋白、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B型利鈉肽（BNP）等。比較患者入院首次與死亡前最后一次復(fù)查時(shí)的上述檢測(cè)指標(biāo)差異。影像學(xué)檢查包括胸部CT、心電圖、超聲心動(dòng)圖。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)利用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩樣本比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（P25，P75）表示，兩樣本比較采用非參數(shù)秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比表示，計(jì)數(shù)或等級(jí)資料比較應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 31例COVID-19患者的一般資料和基礎(chǔ)疾病

31例患者中，男性20例（64.5%），女性11例（35.5%）；平均年齡（64±15）歲；青年人（18～44歲）2例（6.5%），中年人（45～59歲）10例（32.3%），老年人（≥60歲）19例（61.2%）；入院時(shí)重型患者24例（77.4%），危重型7例（22.6%）。17例（54.8%）患者有基礎(chǔ)疾病，其中高血壓14例（45.2%），糖尿病11例（35.5%），冠心病1例（3.2%），慢性支氣管炎5例（16.1%），入院前病情均穩(wěn)定。

2.2 31例COVID-19患者的流行病學(xué)資料

31例患者中，2周內(nèi)有明確COVID-19患者接觸史者9例（29.0%），其中5例（16.1%）患者家庭中有COVID-19患者；4例（12.9%）患者在武漢工作后返鄉(xiāng)；3例（9.7%）患者返鄉(xiāng)途中經(jīng)過(guò)武漢；7例（22.6%）患者在2周內(nèi)有人群聚集史（如商場(chǎng)、超市、菜市場(chǎng)或醫(yī)院排隊(duì)檢查等）；8例（25.8%）患者無(wú)接觸史。

2.3 31例COVID-19患者的臨床表現(xiàn)

31例患者的首發(fā)癥狀主要為發(fā)熱27例（87.1%），且最高體溫均＞38℃，2例（6.5%）患者最高體溫＞40 ℃；咳嗽25例（80.6%）；乏力23例（74.2%）；納差22例（70.1%）；胸悶18例（58.1%）；呼吸困難16例（51.6%）；心悸7例（22.6%）；腹瀉2例（6.5%）?；颊甙l(fā)病至入院的平均時(shí)間為（6.8±3.6）d，平均住院時(shí)間為（12.4±7.3）d。

2.4 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

血常規(guī)檢查（表1）：31例患者雖經(jīng)積極抗病毒、抗菌治療，部分患者給予成分輸血，死亡前有87.1%的患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L，67.7%的患者血紅蛋白水平下降（≤110 g/L），54.8%的患者血小板計(jì)數(shù)下降（≤100×109/L），93.5%的患者中性粒細(xì)胞比例≥75%，所有患者淋巴細(xì)胞比例≤5%。與入院首次檢查結(jié)果相比，死亡前最后一次檢測(cè)血紅蛋白水平[（128.9±15.6）g/L vs.（97.2±30.1）g/L]、血小板計(jì)數(shù)[147（126，197）×109/L vs.97（56，160）×109/L]、淋巴細(xì)胞比例[6.1（4.8，19.2）% vs.1.9（1.2，3.6）%]明顯下降，白細(xì)胞計(jì)數(shù)[7.9（5.5，11.6）×109/L vs.15.1（11.1，21.0）×109/L]、中性粒細(xì)胞比例[（81.6±10.8）% vs.（86.4±7.5）%]明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。

表1 31例COVID-19患者入院首次和死亡前最后一次血常規(guī)檢查結(jié)果比較[例(%)]

血?dú)夥治觯?1例患者入院首次動(dòng)脈血氧飽和度（SaO2）均低于93%；入院首次平均動(dòng)脈血氧分壓（PaO2）為（52.8±4.6）mmHg，雖給予吸氧或輔助通氣治療，死亡前最后一次復(fù)查平均PaO2降至（38.5±6.1）mmHg，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

肝腎功能檢查：雖然積極給予對(duì)癥支持治療，與入院首次檢查相比較，31例患者死亡前最后一次復(fù)查ALT [22（18，35）U/L vs.60（27，151）U/L]、AST [28（22，36）U/L vs.61（35，184）U/L]、血肌酐[（91.4±33.5）μmol/L vs.（169.7±101.7）μmol/L]、D-二聚體[875（285，7 512）ng/ml vs.6 953（5 636，12 550）ng/ml]水平均明顯升高，白蛋白水平[（32.4±4.6）g/L vs.（26.7±3.1）g/L]明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

炎癥因子指標(biāo)：所有患者接受2次CRP、PCT檢查，25例患者接受2次IL-6檢查。與入院首次檢查相比，患者死亡前最后一次復(fù)查時(shí)CRP[（73.84±40.45）mg/L vs.（102.55±51.29）mg/L]、PCT[（0.92±0.73）ng/ml vs.（6.23±4.10）ng/ml]、IL-6[（7.63±2.64）ng/ml vs.（19.72±4.11）ng/ml]水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.01）。

心肌損傷標(biāo)志物：與入院首次檢查相比，患者死亡前最后一次復(fù)查肌紅蛋白[69.9（36.0，120.0）ng/ml vs.392.7（78.1，1 831.0）ng/ml]、cTnI [0.05（0.03，0.31）ng/ml vs.0.46（0.11，0.97）ng/ml]、CK-MB [3.4（2.4，9.1）ng/ml vs.10.6（3.0，22.9）ng/ml]、BNP[（250.2±223.3）pg/ml vs.（798.9±568.1）pg/ml]水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.5 31例COVID-19患者的胸部CT表現(xiàn)

31例患者胸部CT顯示均有不同程度的多發(fā)磨玻璃影、浸潤(rùn)影，肺外帶明顯，嚴(yán)重者可出現(xiàn)肺實(shí)變。其中單肺病變6例（19.4%），雙肺病變25例（80.6%），19例（61.3%）肺部病變超過(guò)50%全肺野。因病情危重，大部分患者均未復(fù)查胸部CT。

2.6 31例COVID-19患者的心電圖和超聲心動(dòng)圖表現(xiàn)

26例患者住院期間有心電圖檢查結(jié)果，其中20例（76.9%）為竇性心動(dòng)過(guò)速，9例（34.6%）合并ST-T改變；2例（7.7%）右束支阻滯；3例（11.5%）心電圖正常；1例（3.8%）低電壓。

24例患者有超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果，其中22例（91.7%）左心室未見(jiàn)明顯擴(kuò)大，但心室順應(yīng)性均減低，2例（8.3%）左心室稍擴(kuò)大；17例（70.8%）左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≥50%，7例（29.2%）LVEF＜50%。

2.7 31例COVID-19患者的治療及轉(zhuǎn)歸

31例患者均采用綜合性治療措施，包括抗病毒、抗感染、護(hù)腎保肝、免疫球蛋白、激素、補(bǔ)充白蛋白等營(yíng)養(yǎng)支持、鎮(zhèn)靜等，患者在后期均給予心血管活性藥物治療。31例患者中，25例（80.6%）行氣管插管使用呼吸機(jī)機(jī)械通氣治療，6例（19.4%）使用無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)高流量面罩給氧，6例（19.4%）行連續(xù)腎臟替代治療。

31例患者中，5例（16.1%）出現(xiàn)多器官功能衰竭；27例（87.1%）直接死于呼吸衰竭，4例（12.9%）直接死于心臟驟停；所有（100%）患者根本死亡原因?yàn)镃OVID-19。

3 討論

危重型COVID-19可以通過(guò)多種因素導(dǎo)致心臟損害。國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)發(fā)布的COVID-19診療方案（試行第七版）[4]中指出，根據(jù)有限的尸檢和穿刺組織病理學(xué)觀(guān)察結(jié)果，COVID-19不僅會(huì)造成彌漫性肺泡損傷，而且會(huì)導(dǎo)致脾臟、肺門(mén)淋巴結(jié)、骨髓、肝臟、腎臟、大腦不同程度受損，心肌細(xì)胞也可見(jiàn)變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)少數(shù)單核細(xì)胞和（或）中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，部分血管內(nèi)皮脫落、內(nèi)膜炎癥及血栓形成[5]。

本研究中31例COVID-19死亡患者出現(xiàn)心臟損害，主要表現(xiàn)包括以下幾個(gè)方面：（1）心肌損傷標(biāo)志物及BNP水平異常：與入院時(shí)首次檢查相比，患者死亡前最后一次復(fù)查cTnI、肌紅蛋白、CK-MB及BNP水平均有不同程度升高；（2）細(xì)胞炎癥因子異常：與入院時(shí)首次檢查相比，患者死亡前最后一次復(fù)查CRP、PCT、IL-6水平均有不同程度升高；（3）心電圖改變：26例有心電圖檢查結(jié)果的患者中，20例（76.9%）竇性心動(dòng)過(guò)速，其中9例（34.6%）合并ST-T改變；3例（11.5%）心電圖正常；1例（3.8%）低電壓；2例（7.7%）右束支阻滯。（4）在24例有超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果的患者中，大部分（91.7%）患者無(wú)明顯的心臟結(jié)構(gòu)改變，但心室順應(yīng)性減低，2例（8.3%）患者左心室稍擴(kuò)大；7例（29.2%）患者LVEF＜50%。

目前尚不清楚COVID-19導(dǎo)致心肌損害的發(fā)病機(jī)制，我們推斷可能有以下幾個(gè)方面：（1）低氧血癥。低氧血癥可引起細(xì)胞膜離子通透性增高、線(xiàn)粒體呼吸功能降低，三磷酸腺苷生成減少，Na+-K+泵轉(zhuǎn)運(yùn)不充分，從而阻礙肌漿網(wǎng)中Ca2+內(nèi)流，影響興奮-收縮耦聯(lián)系統(tǒng)，心肌細(xì)胞活動(dòng)受限，導(dǎo)致心臟射血功能障礙，進(jìn)而引起外周組織灌注不足，加劇組織缺氧，多器官之間相互影響，惡性循環(huán)。另外，缺氧可以導(dǎo)致線(xiàn)粒體氧化應(yīng)激后大量產(chǎn)生活性氧，破壞正常的細(xì)胞活動(dòng)，使心肌細(xì)胞壞死、凋亡[6]。（2）細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴。重癥COVID-19患者體內(nèi)抗炎及促炎系統(tǒng)平衡失調(diào)，引起較多的促炎因子大量釋放，如干擾素γ、腫瘤壞死因子α、細(xì)胞趨化因子、白細(xì)胞介素等[7]。而這些炎癥因子大量釋放引起心肌細(xì)胞肥厚甚至凋亡，最終導(dǎo)致心肌重構(gòu)、心力衰竭[8-9]。（3）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2受體介導(dǎo)新型冠狀病毒感染心肌細(xì)胞。ACE2受體不僅廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)，而且在肺臟、腎臟、腸道等器官均有表達(dá)，研究表明，新型冠狀病毒可能與SARSCoV一樣通過(guò)刺突糖蛋白 Spike與ACE2受體結(jié)合感染細(xì)胞[10]，而既往實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，人ACE2受體表達(dá)上調(diào)后可加劇病毒感染后心肺損傷[11]。（4）交感神經(jīng)過(guò)度激活。部分COVID-19患者會(huì)出現(xiàn)焦慮、恐懼、失眠，軀體及心理的應(yīng)激導(dǎo)致兒茶酚胺大量釋放，從而出現(xiàn)心律失常、血管痙攣，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)應(yīng)激性心肌病。（5）抗病毒、抗菌等多種藥物作用導(dǎo)致不良反應(yīng)。

因此，對(duì)于重癥及危重型COVID-19患者，除了吸氧、抗病毒、抗菌、補(bǔ)充白蛋白、糾正酸堿及電解質(zhì)紊亂等治療外，出現(xiàn)呼吸窘迫者應(yīng)早期給予呼吸機(jī)輔助通氣治療；炎癥因子明顯升高患者，盡早予糖皮質(zhì)激素抗炎治療，必要時(shí)給予托珠單克隆抗體（IL-6受體拮抗劑）抑制炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子風(fēng)暴，也許能減少心肌損害的發(fā)生；對(duì)于患者存在的焦慮、恐懼情緒，應(yīng)加強(qiáng)心理疏導(dǎo)及適當(dāng)給予鎮(zhèn)靜藥物；對(duì)于出現(xiàn)心肌損害患者，可給予營(yíng)養(yǎng)心肌、改善心肌能量代謝的藥物對(duì)癥治療，根據(jù)病情發(fā)展積極抗心律失常、抗心力衰竭、抗凝等對(duì)因治療。ACE2可能是潛在的治療靶點(diǎn),抑制病毒與細(xì)胞結(jié)合、抑制炎癥因子、減少心肺損傷是潛在的有效治療措施，但仍需要進(jìn)一步探討。

本研究的局限性在于：特殊時(shí)期大量患者集中隔離，黃岡市中心醫(yī)院大別山區(qū)域醫(yī)療中心緊急改建早期未能有影像檢查設(shè)備，所有患者在入院前均有老院區(qū)肺部CT檢查資料，但部分危重患者不能充分安排復(fù)查超聲心動(dòng)圖、肺部CT等檢查，大部分患者住院期間僅進(jìn)行1次心電圖檢查，所以未能觀(guān)察患者心電圖及超聲心動(dòng)圖的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程。后續(xù)還需要收集大樣本資料，對(duì)比重癥患者與輕癥患者的相關(guān)臨床指標(biāo)。對(duì)于有心臟損傷的 COVID-19患者，應(yīng)每1～3個(gè)月隨訪(fǎng)1次。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多的研究深入探索COVID-19患者心臟損害的機(jī)制，為臨床治療提供參考信息。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突