張建生 何志國(guó) 馮福梅 陳大明 張 磊 杜海鵬

直腸癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，直腸癌綜合治療的發(fā)展延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，各種保肛手術(shù)的開展降低了永久性造瘺的比例，在一定程度上改善了患者的生活質(zhì)量，使得患者術(shù)后的腸道功能及生活質(zhì)量問(wèn)題日益受到關(guān)注。直腸癌低位前切除術(shù)(low anterior resection，LAR)后，25%～90%的患者術(shù)后會(huì)出現(xiàn)不同程度的腸道功能障礙[1,2]，表現(xiàn)為便急、便頻、排空障礙和大便失禁等，即所謂的低位前切除綜合征(Low anterior resection syndrome，LARS)。LARS發(fā)病機(jī)制目前還不完全清楚，可能與新直腸容積減小、新直腸動(dòng)力增加、去自主神經(jīng)支配、肛門括約肌功能障礙等有關(guān)[3]，危險(xiǎn)因素包括吻合口距肛緣的距離、全直腸系膜切除術(shù)、術(shù)前術(shù)后放化療、預(yù)防性造口及關(guān)閉時(shí)間、吻合口瘺[4～7]。目前LARS的治療主要是采用針對(duì)大便失禁、排便急迫和排空障礙的多模式對(duì)癥治療，各種治療方法效果不一。本文綜述LARS的西醫(yī)治療進(jìn)展。

1.飲食治療

主要是針對(duì)LARS相關(guān)的大便失禁的飲食治療，患者應(yīng)該避免引起大便變軟的飲食(如咖啡因、柑橘纖維、辛辣食物和酒精)，但是膳食纖維(如甲基纖維素)是推薦的[8]。盡管改變飲食習(xí)慣治療大便失禁是強(qiáng)烈推薦的，但還沒有強(qiáng)有力的證據(jù)支持改變飲食習(xí)慣對(duì)治療LARS有效[9]。

2.藥物治療

治療LARS的藥物包括大多5-HT3拮抗劑及益生菌等，5-HT3拮抗劑主要是可以抑制結(jié)腸過(guò)快蠕動(dòng)。Itagaaki等人研究發(fā)現(xiàn)口服5-HT3制劑(每天5mg早餐后服用)能顯著提高所有LARS涉及的參數(shù)，包括失禁評(píng)分、急迫分級(jí)和每天上廁所的次數(shù)，且其療效與癥狀持續(xù)時(shí)間無(wú)關(guān)[10]。

Stephens等人假定LARS可能是由結(jié)腸黏膜生理及初始結(jié)腸菌群環(huán)境改變引起的，評(píng)估了益生菌在治療LARS中的有效性。LARS患者在行臨時(shí)性回腸造瘺還納術(shù)后隨機(jī)分配到益生菌與安慰劑組。在兩組的比較上沒有發(fā)現(xiàn)在腸功能改善上明顯不同[11]，因此益生菌并沒有改變LARS相關(guān)的腸道功能。

5-HT3拮抗劑已經(jīng)表明對(duì)于治療LARS是有效的，目前的結(jié)果還不能證明益生菌對(duì)治療LARS有效。

3.多模式盆底康復(fù)治療(Pelvic floor rehabilitation，PFR)

多模式PFR包括盆底肌肉訓(xùn)練(pelvic floor muscle training，PFMT)、生物反饋(biofeedback，BF)和直腸球囊試驗(yàn)(rectal balloon training，RBT)，已經(jīng)被作為大便失禁的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。PFMT通過(guò)改善直腸肛管周圍結(jié)構(gòu)支持，進(jìn)而提高自主收縮的強(qiáng)度及持續(xù)時(shí)間。BF是通過(guò)電子儀器的視聽信號(hào)告知使用者患者的內(nèi)部生理信號(hào)。這個(gè)治療可以降低直腸膨脹感覺的閾值，并同步肛門外括約肌對(duì)這種膨脹感產(chǎn)生的容量收縮。因?yàn)锽F經(jīng)常被推薦給那些對(duì)藥物治療沒有反應(yīng)的大便失禁，它可能對(duì)LARS治療有效，因?yàn)長(zhǎng)ARS的主要癥狀就是大便失禁。RBT通過(guò)逐步減小球囊的體積來(lái)提高直腸敏感性，逐步減小球囊體積是為了使其區(qū)別于更小的直腸內(nèi)體積或者通過(guò)進(jìn)行性擴(kuò)張而減低急迫感，或者通過(guò)主動(dòng)擠壓肛門來(lái)中和對(duì)直腸充滿反應(yīng)的直腸肛管抑制反射[12]。Ridolfi及Sulkowski等人認(rèn)為PFR是最好的治療選擇之一[3,13]。Liang等人使用BF治療的LARS患者中，61個(gè)患者在大便失禁評(píng)分(Wexner和Vaizey)、排便次數(shù)和直腸肛門測(cè)壓上有顯著改善[14]。Lee等人的研究也表明生物反饋組與對(duì)照組比較能明顯降低Wexner評(píng)分及增加直腸容積[15]。陳洪亮等人給予20例直腸癌低位前切除術(shù)后出現(xiàn)LARS的患者進(jìn)行生物反饋治療,并檢測(cè)肛管靜息壓、最大收縮壓、每天排便次數(shù)和排便自控情況，結(jié)果顯示治療后患者肛管靜息壓、最大收縮壓均明顯提高[(33.15±1.46)mmHg vs(39.70±1.95)mmHg,(60.05±3.52)mmHg vs(68.70±1.84)mmHg,P<0.01],每日排便次數(shù)明顯減少[(13.25±2.12)次/天vs(4.65±1.18)次/天,P<0.01],大便自控能力也得到了提升[16]。Kalkdijk-Dijkstra等人注冊(cè)了一項(xiàng)多中心、兩臂、隨機(jī)臨床試驗(yàn),共招募128名患者隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)化PFR治療3個(gè)月后，評(píng)估患者Wexner、健康相關(guān)的和與大便失禁相關(guān)的QOL和成本效益，并進(jìn)行1年的隨訪以進(jìn)行可持續(xù)性研究，該試驗(yàn)結(jié)果還未公布，這項(xiàng)研究的結(jié)果可能會(huì)大大改善LAR后大便失禁或肛門直腸功能障礙的患者的術(shù)后護(hù)理[1]?？傮w來(lái)說(shuō)，PFR對(duì)于治療LARS是有效的，但是不同的方法和訓(xùn)練時(shí)間使結(jié)論很難統(tǒng)一。

當(dāng)過(guò)度的便頻和失禁對(duì)藥物治療無(wú)效時(shí)，可以考慮PFR治療。PFR作為一種非侵入性、非藥物的治療方法可以長(zhǎng)期持續(xù)應(yīng)用于LARS的治療中。

4.經(jīng)肛門灌洗

肛門灌洗療法被應(yīng)用于頑固性便秘的治療中，肛門灌洗療法可使患者產(chǎn)生假節(jié)制，排空內(nèi)容物后，糞便再次到達(dá)直腸時(shí)間被延后，從而緩解癥狀[17]。Martellucci等人評(píng)估了肛門灌洗療法在治療LARS中的作用，33個(gè)人參與研究，其中6人退出研究。經(jīng)給予3個(gè)月的肛門灌洗治療后，患者的平均排便次數(shù)由基線時(shí)的7次降至1次(干預(yù)治療6個(gè)月后)，9個(gè)月時(shí)為4次；平均LARS評(píng)分由基線時(shí)的35.1降至12.2(6個(gè)月后)；SF-36的4個(gè)組分在肛門灌洗治療期間也顯著提高；23個(gè)患者(85%)在研究結(jié)束后要求繼續(xù)進(jìn)行肛門灌洗治療[9]。Enriquez-Navascues等人在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)肛門灌洗在80%的LARS患者中能顯著降低LARS評(píng)分及Vaizey評(píng)分，并能顯著提高生活質(zhì)量[18]。Rosen等人在一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)估了預(yù)防性肛門灌洗治療減輕LARS中的作用，其中肛門灌洗組18人，對(duì)照組19人，在接受肛門灌洗治療1個(gè)月后每天和每晚的最大排便次數(shù)顯著降低(3次/日vs7次/日，P=0.003；0次/晚vs3次/晚，P=0.001)和3個(gè)月后(3次/日vs5次/日，P=0.006；0次/晚對(duì)1次/晚，P=0.002)。肛門灌洗組的LARS評(píng)分在1個(gè)月后顯著提高(中位數(shù)16vs32，P=0.044)和3個(gè)月(9vs31，P=0.001)。3個(gè)月后肛門灌洗組的Wexner評(píng)分結(jié)果明顯好于對(duì)照組(中位數(shù)2vs6，P=0.046)[19]。12個(gè)月后灌洗用水的中位數(shù)為600ml(200～1000ml)。繼續(xù)接受肛門灌洗的10例患者每天排便次數(shù)較少(中位數(shù)3vs5，P=0.018)和每晚(中位數(shù)0vs1，P=0.004)。盡管12個(gè)月后使用灌洗的患者LARS評(píng)分較低，但沒有達(dá)到顯著性水平(P=0.063)[20]。肛門灌洗是可以間斷的，不僅提高了癥狀相關(guān)的生活質(zhì)量，而且減少了其他用于腸道治療的次數(shù)[21]。肛門灌洗治療過(guò)程中高達(dá)2/3的患者(38%～74%)在治療過(guò)程中會(huì)經(jīng)歷下列一過(guò)性的不適，如腹痛、寒戰(zhàn)、惡心或者輕度的直腸出血，乙狀結(jié)腸和直腸穿孔也有報(bào)道，但是一般認(rèn)為經(jīng)肛門灌洗發(fā)生穿孔的風(fēng)險(xiǎn)是0.002%。在?？谱o(hù)士的培訓(xùn)下，這個(gè)治療很容易掌握后自己進(jìn)行，能被患者很好地接受[22]。

肛門灌洗治療僅僅是為患者在兩次灌洗之間提供一種假的控制排便的狀態(tài)而不發(fā)生大便失禁，正是由于可以選擇排便時(shí)間，特別是避免夜間排便，對(duì)于患者來(lái)說(shuō)非常重要，這將使生活質(zhì)量明顯提高?；颊咦晕也僮鞅仨毥?jīng)過(guò)專科護(hù)士的指導(dǎo)培訓(xùn)后進(jìn)行，肛門灌洗的頻率可以根據(jù)個(gè)人情況優(yōu)化。經(jīng)肛門灌洗被認(rèn)為是一種便宜有效的針對(duì)LARS相關(guān)大便失禁和便頻的治療方法。

5.骶神經(jīng)刺激(Sacral nerve stimulation，SNS)

骶神經(jīng)刺激是使用短頻脈沖刺激電流作用于特定骶神經(jīng)，激活神經(jīng)通路，調(diào)節(jié)膀胱、尿道外括約肌和盆底肌功能，原應(yīng)用于尿失禁等排尿功能障礙。D’Hondt等人的研究報(bào)道SNS治療11個(gè)LARS患者，發(fā)現(xiàn)Wexner評(píng)分從17.7降至4.6(P=0.0033)，平均LARS評(píng)分從36.9降至11.4(P=0.0033)，而且LARS的所有癥狀均有改善，認(rèn)為SNS對(duì)LARS所有癥狀改善均是有效的[23]。Rubio-Perez等人研究也發(fā)現(xiàn)SNS能明顯降低Wexner評(píng)分及平均LARS評(píng)分，且Wexner前后的變化和LARS評(píng)分與SNS治療的總體患者滿意度之間存在相關(guān)性[7]。Eftaiha等人的研究中對(duì)12例LARS患者進(jìn)行SNS，10例患者(83%)進(jìn)行了永久植入，從前切除到刺激物植入的中位時(shí)間為16(5～108)個(gè)月，在中位隨訪時(shí)間為19.5(4～42)個(gè)月時(shí)，克利夫蘭臨床失禁評(píng)分和LARS評(píng)分顯著改善(P<0.001)[24]。De Meyere等人在對(duì)SNS治療的單純性及LARS相關(guān)的大便失禁患者的單中心5年隨訪結(jié)果顯示，62例患者植入永久性SNS裝置。在植入前、第3周以及第1年、2年、3年、4年和5年進(jìn)行韋克斯納評(píng)分，中位數(shù)分別為18分、2分、4.5分、5分、5分、4分和4.5分，以及18分、4分、5.5分，5分、4分、3分和4分，但是LARS患者需要更頻繁地更改程序設(shè)置，因此對(duì)SNS治療的LARS患者進(jìn)行充分隨訪對(duì)于確保長(zhǎng)期有效性至關(guān)重要[25]。Bulfone等人在一個(gè)系統(tǒng)綜述中認(rèn)為SNS是改善LARS癥狀最好的治療[26]。只有Holzer等人進(jìn)行的研究報(bào)道了兩例并發(fā)癥，其中一例為術(shù)后的設(shè)備植入處的感染[27]，說(shuō)明SNS治療LARS患者是一種安全有效的治療方法。

SNS治療LARS大便失禁的結(jié)果表明其能顯著降低大便失禁發(fā)作，提高生活質(zhì)量，而且安全性可以接受。SNS治療LARS引起大便失禁的有效率和其他原因引起大便失禁的有效率相當(dāng)。SNS可能是那些以大便失禁為主要表現(xiàn)的LARS患者的一個(gè)治療選擇。

6.經(jīng)皮脛后神經(jīng)刺激(percutaneous tibial nerve stimulation，PTNS)

PTNS是神經(jīng)電調(diào)節(jié)治療膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的一種常見治療方式，與骶神經(jīng)調(diào)節(jié)擁有同樣的解剖基礎(chǔ)[28]。這種方法是將一個(gè)小電極插入到踝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)上方臨近的脛神經(jīng)，一個(gè)電極放置在足弓下方，兩個(gè)電極被連接到神經(jīng)刺激器上，并產(chǎn)生電流，整個(gè)治療時(shí)間是30分鐘，持續(xù)6周。兩個(gè)前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，以評(píng)估PTNS治療LARS的作用。Vigorita等人發(fā)現(xiàn)10名患者中的7名患者尿失禁癥狀改善，Wexner評(píng)分中位數(shù)為14，治療后降至10(P=0.034)；在生活質(zhì)量、生活方式、抑郁和每日排便緊迫性方面，有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善(P<0.05)[29]。Altomare等人用PTNS治療的21例LARS患者中，在隨訪6個(gè)月后有9例患者報(bào)告PTNS后大便失禁明顯改善，而3例尿失禁患者尿失禁癥狀有所改善；LARS評(píng)分中位數(shù)從32降至27(P=0.009)，而TAPE評(píng)分中位數(shù)從55降至58(P=0.004)[30]。Enriquez-Navascues等人在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中比較了經(jīng)肛門沖洗與脛神經(jīng)刺激治療LARS的有效性，研究發(fā)現(xiàn)PTNS組中只有38%的患者在治療后Vaizey評(píng)分下降50%，低于肛門灌洗組，但是兩組在生活質(zhì)量上均有明顯改善[18]。經(jīng)皮脛神經(jīng)刺激對(duì)治療LARS是有效的，但是必須進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)這種治療的有效性及確定結(jié)果的預(yù)測(cè)因子。

7. LARS治療建議

Martelluci及Sakr等人建議，凱格爾運(yùn)動(dòng)應(yīng)該推薦給每個(gè)有排便障礙的患者。前切除術(shù)后1個(gè)月(如果沒有造瘺)或者造瘺關(guān)閉后1個(gè)月，患者的功能應(yīng)該由特殊的評(píng)分系統(tǒng)來(lái)評(píng)估(如紀(jì)念斯隆-凱特林癌癥中心腸道功能檢查或者LARS評(píng)分)。如果臨床上通過(guò)這個(gè)評(píng)分發(fā)現(xiàn)并證實(shí)是嚴(yán)重的LARS，應(yīng)該建議進(jìn)行康復(fù)治療。逆行的經(jīng)肛門灌洗可以使用大概6個(gè)月，隨后進(jìn)行一個(gè)多模式的康復(fù)訓(xùn)練，如生物反饋、電刺激或者球囊擴(kuò)張訓(xùn)練。1年以后，再次對(duì)患者進(jìn)行功能評(píng)估。如果患者仍有顯著持續(xù)的癥狀，建議SNS。如果術(shù)后2年仍有嚴(yán)重的LARS，建議造瘺[31～33]。

本文綜述了國(guó)內(nèi)外用于治療低位前切除綜合征的西醫(yī)治療措施，主要是基于癥狀和經(jīng)驗(yàn)的綜合治療。多數(shù)研究樣本量小,缺乏一定的理論框架指導(dǎo)及依據(jù),使治療措施的科學(xué)性、規(guī)范性欠缺。因此,以后的研究應(yīng)擴(kuò)大樣本量,開展多中心的長(zhǎng)期縱向追蹤研究,并結(jié)合中醫(yī)中藥治療，對(duì)不同治療措施的應(yīng)用效果進(jìn)行比較,為以后的治療研究提供理論框架及標(biāo)準(zhǔn)參考。