劉 向 朱鴻丹 王治宣 范敏娟

慢性阻塞性肺疾病急性加重(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)對患者健康狀況和疾病的進展有非常嚴重的負面影響[1]。急性加重主要是由感染引起的[2]，所以臨床上常使用抗生素治療，但是存在著抗生素的欠合理使用，因此如何早期、快速判斷慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD)急性加重期是否合并感染以及感染的病原微生物，尋找一個不易受干擾的生物學標志物指標來幫助臨床醫(yī)生決定啟用與停用抗生素的時機，對促進抗生素的合理使用具有積極意義[3]。降鈣素原(procalcitonin，PCT)及C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)在健康人血清中含量較少，當機體發(fā)生感染后，其在血液中含量則迅速增加，血清的PCT及CRP濃度與炎癥程度呈正相關(guān)[4]，是重要的細菌感染指標。本文就CRP、PCT在AECOPD抗感染治療中的價值進行綜述。

1. AECOPD與感染

AECOPD 80%是由呼吸系統(tǒng)感染引起的，主要是細菌或病毒感染[2]，病毒合并細菌感染占其中的1/4，當病毒感染時病情惡化往往更重，持續(xù)時間更長，有1/3的重度AECOPD患者沒有發(fā)現(xiàn)感染的病原體[5,6]。因此，早期確定AECOPD是否由感染引起及其感染的病原體，不僅是有效抗感染治療的關(guān)鍵，還可以減少抗生素的暴露，提高生活質(zhì)量，改善預(yù)后[7]。COPD患者平均急性加重頻率為1.5次/年，若因急性加重入院,下一年仍有63%的可能性再次因急性加重入院。急性加重會降低患者的生活質(zhì)量，一旦患者進展成重度AECOPD，部分患者需要轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室治療，不僅會給患者家庭以及社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因[8,9]。通過加強治療，大部分患者的癥狀會在幾天或幾周內(nèi)得到緩解，而近60%的因AECOPD到門診就診的患者不使用抗生素可治愈[10,11]。

1.1 AECOPD與細菌感染 目前研究發(fā)現(xiàn)細菌感染是AECOPD常見誘因，一般需要抗菌治療。我國引起AECOPD最常見的病原體是綠膿桿菌和肺炎克雷白桿菌；約15%為革蘭氏陽性菌，其中最常見的是肺炎鏈球菌，其次是金黃色葡萄球菌[11]。國外研究顯示，AECOPD感染最常見的細菌依次為綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌；不同嚴重程度的AECOPD患者感染病原微生物不同，輕中度患者以流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、卡他莫拉菌為主，重度患者以綠膿桿菌增多，肺部菌群生物多樣性減少，而在死亡患者中金黃色葡萄球菌和肺炎克雷白桿菌最常見[11～13]。再次入院患者中主要致病菌是非發(fā)酵革蘭氏陰性桿菌和腸桿菌，若入院前兩周內(nèi)使用抗生素，則多耐菌的檢出率明顯增高[14]。有研究發(fā)現(xiàn)，門診輕-中度急性加重患者使用抗生素可以降低治療開始后7 天～1月的治療失敗(癥狀沒有緩解或加重，或因加重導(dǎo)致的需要額外的抗生素以及死亡)的風險[15]。住院患者早期使用抗生素也可以降低治療失敗(需要機械通氣、院內(nèi)死亡或者出院后30天內(nèi)再次因AECOPD入院)的風險，改善預(yù)后；在住院頭兩天使用抗菌藥物患者的治療失敗風險低于較晚使用或不使用抗生素的患者[16,17]。對于反復(fù)出現(xiàn)急性加重(≥2次/年)的患者預(yù)防性使用抗生素顯著減少了急性加重的次數(shù)[18,19]；對于急性加重患者，3月的阿奇霉素預(yù)防性治療也可顯著降低治療失敗率[20]，但是其改善的效果與抗生素使用時長相關(guān)。需要注意的是長期服用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素會增加耐藥性，導(dǎo)致聽力下降等風險[21]。

1.2 AECOPD與病毒感染 病毒感染也是AECOPD的重要誘因，且比細菌引起的急性加重持續(xù)時間更長，更容易反復(fù)發(fā)作，具有更明顯的時間、空間特點[1]。據(jù)韓國一項研究報道[13]，引起急性加重常見的病毒有流感病毒(12.4%)、鼻病毒(9.4%)、副流感病毒(5.2%)及偏肺病毒(4.9%)；而在歐洲，鼻病毒和冠狀病毒是最常見的病毒[22]。在時間上，冬季以流感病毒和鼻病毒為主，夏季以副流感病毒為主，春季則偏肺病毒更常見。除流感病毒外，臨床上不主張經(jīng)驗性抗病毒治療，對疑似流感病毒誘發(fā)的AECOPD患者來說，尤其是出現(xiàn)了典型的流感癥狀，可以使用奧司他韋為主的抗流感病毒藥物治療[11]。

1.3 AECOPD合并感染性疾病 當AECOPD合并感染性疾病時患者往往病情更重，預(yù)后更差。一項前瞻性隊列研究顯示[23]，合并社區(qū)獲得性肺炎(CAP)的AECOPD患者180天死亡率更高，若30天內(nèi)再入院，死亡風險亦會增加。合并支氣管擴張患者病情更重，住院時間更長，更容易出現(xiàn)綠膿桿菌的定殖[24]。

2. PCT與CRP的概述

2.1 降鈣素原概述 降鈣素原(PCT)是一種糖蛋白，通常由甲狀腺C細胞產(chǎn)生，且不會直接釋放到血液中，直到被加工成其成熟形式—降鈣素后才會釋放到血液中。但是在全身細菌感染時，甲狀腺以外的器官組織也可以分泌降鈣素原，導(dǎo)致血清中降鈣素原的濃度升高，且升高水平與感染的嚴重程度正相關(guān)，但在病毒感染和其他炎癥中仍較低[25,26]，因此在健康人血清中無法檢測到降鈣素原。降鈣素原在感染后6～8小時開始升高，12～48小時到達頂峰，半衰期為20～24小時，敏感性和特異性約為80%，感染控制時每天下降約50%。PCT與其他生物學標志物相比，具有細菌刺激后誘導(dǎo)時間短、半衰期長、敏感度特異度高等優(yōu)點，因此在全身細菌感染時可以用來作為決定啟用與停用抗生素的依據(jù)，但在局部感染中價值有限[27,28]。

2.2 C-反應(yīng)蛋白概述 C-反應(yīng)蛋白是一種主要由肝臟分泌的蛋白質(zhì)，是炎癥的敏感但非特異性的預(yù)測因子，在正常機體含量很低，一旦機體感染CRP的血漿濃度可在48小時內(nèi)迅速升高，如果炎癥得到有效控制，則迅速降低。此外，CRP濃度在很多疾病中也會升高，如自身免疫性疾病、心血管疾病、糖尿病、腎臟疾病、代謝綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、高血壓、吸煙和藥物治療等[29,30]。CRP可以促進機體對病原體的識別和消除，并增加壞死細胞和凋亡細胞的清除率。該蛋白質(zhì)有2種亞型，五聚體(pCRP)和單體(mCRP)，pCRP是抗炎因子，mCRP是促炎因子[31]，以抗炎為主。pCRP由五個相同的非共價結(jié)合的亞基組成，每個亞基含有206個氨基酸，分子量約為23kD，圍繞中心孔對稱排列，形成中心空泡的環(huán)形五聚體[29]。pCRP與磷酸膽堿結(jié)合，從而識別外來病原體和受損傷細胞的磷脂成分，激活補體系統(tǒng)，并通過Fc受體與M2巨噬細胞結(jié)合，使M2巨噬細胞分化成成纖維細胞，發(fā)揮抗炎作用[32]，這表明了CRP可通過體液和細胞免疫的相互作用來清除病原體和靶細胞。mCRP通過激活M1巨噬細胞和Th1細胞釋放炎性因子(如內(nèi)皮素-1、IL-6等)促進炎癥反應(yīng)，CRP水平迅速升高，因此，hs-CRP水平可用于監(jiān)測患者的炎癥反應(yīng)而不受其他治療的干擾[31,33]。

3. PCT和CRP在AECOPD抗感染治療中的價值

3.1 PCT在AECOPD抗感染治療中的價值 PCT在AECOPD患者中升高，可以用于評估COPD患者是否急性加重及指導(dǎo)急性加重患者的抗生素使用，但是不能用來鑒別細菌感染和病毒感染引起的急性加重。PCT在COPD合并肺部感染中升高更明顯,有研究推薦診斷COPD合并肺部感染的截斷點為0.25μg/L,診斷AECOPD的截斷點為0.1μg/L[34]；還有研究建議以0.25μg/L作為AECOPD的閾值給予抗感染治療[35]。國外有多項研究報道，動態(tài)監(jiān)測PCT的數(shù)值對指導(dǎo)AECOPD抗生素的使用有確切的指導(dǎo)意義，可以減少抗生素的暴露且不會增加患者不良事件的發(fā)生率[3,35]。但并非所有研究均得到了上述結(jié)果[36]，一項非劣效性隨機試驗納入了302例有重度AECOPD且疑似下呼吸道感染的ICU患者，分成PCT指導(dǎo)抗生素使用組和遵照指南治療組，結(jié)果顯示PCT指導(dǎo)組的短期死亡率更高。在119例初始就診時沒有接受抗生素治療的患者中，PCT指導(dǎo)抗生素啟用和停用組和遵照指南治療組死亡率差異最大；而在182例初始就診時接受了抗生素治療的患者中，沒有發(fā)現(xiàn)這種差異。另一項前瞻性觀察性隊列研究顯示[37]，ICU的重度AECOPD患者入院PCT越高，死亡率越高。這兩項研究強調(diào)了對于疑似感染的重癥患者，無論PCT水平如何都應(yīng)早期開始抗生素治療，還提示PCT的應(yīng)用前景很可能在于指導(dǎo)COPD患者何時停用抗生素，而非啟用。由此認為，普通病房患者的PCT可用于鑒別COPD穩(wěn)定期與急性加重期，指導(dǎo)AECOPD患者抗生素的使用；而入住ICU的患者可以根據(jù)PCT的水平評估患者預(yù)后，但無論PCT水平如何，均需盡早啟用抗生素治療。

3.2 CRP在AECOPD抗感染治療中的價值 CPR在COPD急性加重期的水平比穩(wěn)定期高，在由感染引起的COPD急性加重患者中升高更明顯，可用于判斷是否急性加重，指導(dǎo)COPD急性加重患者的抗生素使用。據(jù)報道[33]，COPD急性加重期的CRP水平比穩(wěn)定期高，CRP單獨診斷COPD急性加重敏感度為90.9%，特異度為62.7%。Yanyan Li等研究發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者中，感染組較非感染組的CRP明顯升高[3]。有研究認為CRP>20mg/L建議使用抗生素，>40mg/L強烈建議使用抗生素[2]；也有研究用50mg/L作為使用抗生素截斷點[9]，發(fā)現(xiàn)可以獲益。但遺憾的是很少有研究給出指導(dǎo)AECOPD抗感染治療的最佳截斷值，期待有更多的研究給出答案。在一項評估650例AECOPD患者的RCT試驗中，與常規(guī)治療相比，CRP指導(dǎo)的抗生素使用減少了20%，并且不會增加不良事件[2]。也有研究得出了類似的結(jié)論[6,10]，該研究共納入220例患者，將101例和119例患者隨機分成CRP組和GOLD組，CRP組抗生素的使用率低于GOLD組。由于作者僅觀察了30天，時間較短，且兩組研究中接受抗生素治療的患者比例都很低(31%和46%)，因此有必要明確減少抗生素使用是否會導(dǎo)致重度AECOPD患者治療失敗。Arora Sneh[30]等研究了93名需要機械通氣的AECOPD患者，在第3天、第8天和第16天分別檢測CRP的濃度，發(fā)現(xiàn)死亡患者的3次CRP水平均高于幸存者?？梢钥闯?，CRP可用于協(xié)助鑒別COPD穩(wěn)定期與急性加重期，指導(dǎo)AECOPD患者抗生素的使用和評估預(yù)后，但對于重度AECOPD患者仍需更多的研究去證明其安全性。

3.3 聯(lián)合檢測PCT、CRP在AECOPD中的作用 聯(lián)合檢測PCT、CRP在AECOPD的診斷、預(yù)后方面較單獨檢測更有意義。研究發(fā)現(xiàn)[38]較高的PCT和CRP濃度會導(dǎo)致肺功能下降。有一項研究[25]對比了PCT和CRP在AECOPD中的價值，發(fā)現(xiàn)PCT在敏感性和特異性方面均較CRP高，還得出結(jié)論，降鈣素原在AECOPD的早期診斷、預(yù)后評估和疾病進展等方面均優(yōu)于CRP。也有研究發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合診斷AECOPD敏感度和特異度分別為89%和88%[3]。然而聯(lián)合檢測PCT、CRP用于指導(dǎo)抗生素使用的研究甚少。

4.結(jié)語與展望

綜上所述，COPD的急性加重主要是由細菌或病毒感染引起，常常需要抗感染治療。PCT、CRP在AECOPD患者的早期診斷、預(yù)后評估中具有一定的價值，但在指導(dǎo)AECOPD患者的抗生素使用中仍存爭議，需更多的證據(jù)證明其安全性及有效性，且PCT、CRP不能用于明確哪些患者真正受益于抗生素治療以及幫助選擇使用何種抗生素治療，在診斷、治療以及嚴重程度的最佳截斷點上仍不明確，尤其是在合并支氣管擴張、哮喘、非典型病原體及真菌感染等方面的研究更少，期待今后有更多的研究給出答案。