中華預防醫(yī)學會感染性疾病防控分會，中華醫(yī)學會感染病學分會

腎綜合征出血熱（hemorrhagic fever with renal syndrome, HFRS）又稱流行性出血熱，是由漢坦病毒（Hantavirus）引起的以嚙齒類動物為主要傳染源的自然疫源性疾病。HFRS呈世界性分布，在亞洲和歐洲多個國家和地區(qū)流行，病死率較高，是全球關(guān)注的公共衛(wèi)生問題[1-4]。中國是HFRS的高發(fā)地區(qū)之一[5]，為規(guī)范HFRS的預防、診斷和治療，在《全國流行性出血熱防治方案（1997年）》[6]、《流行性出血熱診斷標準》（WS 278-2008）[7]和《腎綜合征出血熱診療陜西省專家共識》（2019年）[8]的基礎(chǔ)上，結(jié)合最新研究成果，經(jīng)基礎(chǔ)、預防和臨床專家討論研究，形成此共識。

專家共識以成人為主要患者人群進行編寫，兒童、老年人、妊娠期婦女等特殊人群診療應根據(jù)患者具體情況個體化處理。專家共識主要針對常見共性問題提供推薦意見，未能涵蓋HFRS防治過程中的所有問題。在面對具體患者時，需結(jié)合專業(yè)知識和醫(yī)療資源等具體情況，制定合理可行的診療方案。

一、流行病學與預防

（一）流行病學

HFRS的傳染源是漢坦病毒的宿主動物，主要為鼠類嚙齒動物[3]。攜帶病毒的鼠尿、糞、唾液等污染環(huán)境，可形成塵埃或氣溶膠被易感者吸入，這是傳播的主要方式；還可通過消化道、接觸傳播，也可能存在蟲媒傳播；孕婦感染后，病毒可經(jīng)胎盤感染胎兒[9]。

根據(jù)國家衛(wèi)生健康委員會全國法定傳染病月報數(shù)據(jù)及文獻資料，自1950年至2020年底，中國已累計報告HFRS患者1 688 031例，其中死亡48 260例，每年病死率波動于0.60%～13.97%，總病死率2.86%[10]。我國各省、自治區(qū)、直轄市都有HFRS發(fā)病。HFRS全年各月均有發(fā)病，呈春季和秋冬季2個發(fā)病高峰。近20年來，我國HFRS的總體發(fā)病率明顯下降，但部分地區(qū)疫情呈反復波動態(tài)勢。流行區(qū)隱性感染率可達3.5%～33%，與當?shù)亓餍袕姸扔嘘P(guān)[11]?；颊咭郧鄩涯隇橹鳎信壤s為3∶1，職業(yè)以農(nóng)民占多數(shù)[12-13]，在田間勞作、清整雜草秸稈和野外活動時容易感染。實驗室研究人員也有感染病例[14]。近年來，HFRS的發(fā)病率在年齡＜15歲和年齡＞60歲的人群中有增加趨勢[15]。

漢坦病毒感染后能刺激機體產(chǎn)生較高水平的抗?jié)h坦病毒抗體，可獲得持久免疫[16]。盡管HFRS患者IgG抗體水平每10年衰降25%，但30年后仍在疫苗接種人群2倍以上的高位水平，衰降幅度不足以影響人體對漢坦病毒的免疫保護[11]。

（二）預防

近年來，我國部分監(jiān)測點鼠密度/鼠帶病毒率還較高，HFRS暴發(fā)的可能性依然存在?？茖W防鼠、滅鼠可降低疫情暴發(fā)風險。在疫區(qū)野外活動及進行實驗研究時，應加強個人防護。20世紀90年代起，包含漢灘型和漢城型漢坦病毒的雙價滅活疫苗在我國開始被應用于臨床。接種對象為流行區(qū)16～60歲人群。接種程序分為基礎(chǔ)免疫和加強免疫，基礎(chǔ)免疫2劑次（第0、14 d），在1年后加強1劑[15]。HFRS雙價疫苗具有良好的免疫原性，基礎(chǔ)免疫2劑后即可獲得很高的中和抗體（姬鼠型100%，家鼠型84.21%）和熒光抗體（94.74%）陽轉(zhuǎn)率[17]。完成基礎(chǔ)免疫后可獲得較高抗體水平，但接種5年后抗體水平下降明顯，接種5～10年下降40%，10～20年下降60%以上[11]。按程序接種HFRS疫苗7～8年后保護率下降到90%以下，因此在每7～8年有必要再加強1次[11，18-19]。接種疫苗是預防HFRS的有效措施，提高疫區(qū)人群疫苗接種率可有效控制HFRS的發(fā)病[20]。

推薦意見1：接種疫苗是預防HFRS的有效措施。對疫區(qū)16～60歲人群，尤其是戶外勞動者和從事漢坦病毒實驗研究的人員，宜接種雙價滅活疫苗。接種部位和方式為上臂外側(cè)三角肌肌內(nèi)接種，每次1.0 ml，0、14 d各接種1次，1年后應再加強免疫1次。

二、病原學與發(fā)病機制

（一）病原學

漢坦病毒屬于布尼亞病毒目（Bunyavirales）、漢坦病毒科（Hantaviridae）的正漢坦病毒屬（Orthohantavirus）。漢坦病毒形態(tài)呈圓形或卵圓形，平均直徑為120 nm，有脂質(zhì)外膜?；蚪M系單股負鏈RNA，分為L、M和S 3個片段，分別編碼病毒的RNA聚合酶、包膜糖蛋白和核衣殼蛋白[21-22]。漢坦病毒對一般的有機溶劑和消毒劑敏感；60 ℃ 10 min、紫外線照射（照射距離為50 cm，照射時間為1 h）以及60Co照射也可滅活病毒。目前已發(fā)現(xiàn)有約24個血清型的漢坦病毒[3，23]，我國流行的漢坦病毒主要有2型，即漢灘病毒（Hantaan virus, HTNV）和漢城病毒（Seoul virus, SEOV）。HTNV也稱為Ⅰ型病毒，引起的HFRS病情較重[24]； SEOV也稱為Ⅱ型病毒，引起的HFRS病情相對較輕。

（二）發(fā)病機制

漢坦病毒具有泛嗜性，進入人體后，在血管內(nèi)皮細胞、骨髓、肝、脾、肺、腎和淋巴結(jié)等組織中增殖，并釋放入血引起病毒血癥。HFRS發(fā)熱期和低血壓休克期患者血中可檢出漢坦病毒RNA，且漢坦病毒RNA載量與病情嚴重程度相關(guān)[25]。

HFRS屬于嚴重的全身炎癥反應性疾病，炎癥因子風暴在發(fā)病過程中發(fā)揮了重要作用[26-27]。漢坦病毒直接致細胞病變作用較弱，但可引起受感染細胞結(jié)構(gòu)和功能障礙[28]。漢坦病毒感染后可誘發(fā)強烈的固有免疫應答和適應性免疫應答，多種免疫細胞、細胞因子、炎癥因子和補體等參與了致病過程[29-30]。

血管內(nèi)皮受損導致的血管通透性增加和出血是最基本的病理變化，小血管內(nèi)皮損傷導致血管壁的通透性增加，從而引起血管滲漏、血漿外滲，產(chǎn)生組織水腫、血液濃縮、低血容量、低血壓、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation,DIC）、休克等一系列病理生理變化[2，31-33]。有效循環(huán)血量減少、腎血流量不足，導致腎小球濾過率下降；腎素-血管緊張素增加、腎小球微血栓形成、抗原抗體復合物引起的基底膜損傷和腎小管損傷也是腎衰竭的重要原因。

三、臨床特征

潛伏期一般4～45 d，多為7～14 d。

典型病例病程分為5期，包括發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期。病情重者前3期可重疊，輕型病例可缺少低血壓休克期或少尿期。

（一）病程及臨床表現(xiàn)

1.發(fā)熱期：急性起病，體溫38.0 ℃～40.0 ℃，發(fā)熱期一般持續(xù)4～6 d。大部分患者伴頭痛、腰痛、眼眶痛、全身肌肉關(guān)節(jié)酸痛，部分患者有惡心、嘔吐和腹痛等消化道癥狀。第2～3病日起，患者可出現(xiàn)眼結(jié)合膜及顏面部、頸部和上胸部皮膚充血、潮紅。軟腭、腭垂及咽后壁黏膜充血、出血，眼結(jié)合膜出血。雙側(cè)腋下、前胸和肩背部等皮膚出血，針刺部位可有瘀斑。常出現(xiàn)眼結(jié)合膜和顏面部水腫，可有滲出性腹水、胸水和心包積液。大部分患者有腎區(qū)叩擊痛。

2.低血壓休克期：發(fā)病第3～7病日，常見于HTNV引起的HFRS患者，休克發(fā)生率約為5%～20%，持續(xù)時間數(shù)小時至數(shù)日不等。表現(xiàn)為心慌氣短、頭昏無力、四肢發(fā)涼、脈搏細速、甚至意識障礙，滲出體征突出，出血傾向明顯，可合并DIC，少部分患者發(fā)生呼吸衰竭。休克出現(xiàn)越早，持續(xù)時間越長，病情越嚴重。部分患者經(jīng)積極抗休克治療24 h仍不能逆轉(zhuǎn)，成為難治性休克。難治性休克預后極差，是HFRS死亡的主要原因之一。

3.少尿期：一般出現(xiàn)于第5～8病日，持續(xù)時間約2～5 d，少數(shù)可達2周以上。少尿或無尿為此期最突出的表現(xiàn)。部分患者可出現(xiàn)高血容量綜合征、嚴重氮質(zhì)血癥、代謝性酸中毒及電解質(zhì)紊亂。皮膚、黏膜出血常加重，可伴有嘔血、咯血、便血、血尿、腦出血和腎臟出血等。嚴重氮質(zhì)血癥患者出現(xiàn)嗜睡、煩躁、譫妄、甚至抽搐、昏迷等表現(xiàn)。

4.多尿期：多出現(xiàn)于第9～14病日，大多持續(xù)1～2周，少數(shù)可長達數(shù)月。隨著腎功能恢復，尿量逐漸增多，尿毒癥及其相關(guān)并發(fā)癥減輕。大量排尿患者易發(fā)生脫水、低血鉀和低血鈉，甚至發(fā)生二次休克而引起繼發(fā)性腎損傷，重者可危及生命。

5.恢復期：多數(shù)患者病后第3～4周開始恢復，恢復期1～3月，少數(shù)重癥患者恢復時間較長，但很少超過6個月。腎臟功能逐漸好轉(zhuǎn)，精神、食欲和體力亦逐漸恢復。少部分患者遺留有高血壓。個別患者可遺有慢性腎功能不全。

（二）特殊人群疾病特征

1.兒童HFRS：發(fā)病率低，約占HFRS發(fā)病總?cè)藬?shù)的10%[34]。兒童HFRS全身中毒癥狀輕，臨床表現(xiàn)不典型，可有消化系統(tǒng)、心臟、肺臟等損傷[35]。兒童HFRS出血傾向和低血壓休克較少，恢復快，預后較好[36]。疫區(qū)兒童如有發(fā)熱癥狀，行漢坦病毒IgM抗體檢測和腎臟B超檢查，有助于其HFRS的早期診斷。

2.老年人HFRS：早期臨床表現(xiàn)不典型，多為中、低熱，少數(shù)患者無明顯發(fā)熱。老年人HFRS患者常合并其他基礎(chǔ)疾病，易出現(xiàn)并發(fā)癥，重型及危重型發(fā)生率高，病情重，恢復慢，病死率高[37]。

3.妊娠合并HFRS：妊娠期婦女患HFRS病情常較重，容易出現(xiàn)并發(fā)癥，部分患者可因流產(chǎn)、死胎、DIC、陰道大出血而死亡[38]。漢坦病毒可通過胎盤垂直傳播使胎兒宮內(nèi)感染，可導致流產(chǎn)、死胎[39-40]。

四、診斷

（一）實驗室診斷

1.血常規(guī)：早期白細胞總數(shù)正常或偏低，第3～4病日后多明顯增高。中性粒細胞比率升高，異型淋巴細胞增多。血小板計數(shù)在第2病日開始減低。多有血液濃縮，紅細胞計數(shù)和血紅蛋白明顯上升。

2.尿常規(guī)：在第2～4病日即可出現(xiàn)尿蛋白，且迅速增加，早期尿蛋白為“+”至“++”，重癥患者可達“+++”至“++++”，在少尿期達高峰，可在多尿期和恢復期轉(zhuǎn)陰。重癥患者尿中可出現(xiàn)大量紅細胞、透明或顆粒管型，見肉眼血尿，有時可見膜狀物。

3.血生化檢查：血尿素氮、血肌酐在發(fā)熱期和低血壓休克期即可上升，少尿期達高峰，估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）明顯降低。心肌酶譜改變較為常見。ALT、總膽紅素輕、中度升高，血清白蛋白降低。降鈣素原可輕度升高。

4.凝血和出血系列檢查：HFRS合并DIC 主要見于低血壓休克期和少尿期。診斷標準參照中國彌散性血管內(nèi)凝血診斷積分系統(tǒng)（CDSS）[41]。DIC是一個復雜的動態(tài)病理過程，檢驗結(jié)果只反映這一過程的某一瞬間，動態(tài)檢測和評分更有利于DIC的診斷。

5.血清學檢查：漢坦病毒特異性IgM抗體陽性可以確診為現(xiàn)癥或近期感染。但檢測陰性亦不能排除HFRS，檢測陰性的疑似病例可每日或隔日重復檢測。隨著病程進展，IgM檢出率明顯增加，第4～6病日陽性率超過90%，第7病日接近100%。少部分臨床病例癥狀不典型，但特異性IgM抗體陽性?？贵w檢測方法包括ELISA法、免疫熒光法和免疫層析法等，目前我國僅有膠體金免疫層析法獲得批準被用于臨床檢測。

6.病原學檢查：血清漢坦病毒RNA檢測具有重要的臨床意義[42]。HFRS患者發(fā)病1周內(nèi)血清漢坦病毒RNA的陽性檢出率近乎100%[43]。HFRS患者發(fā)熱期和低血壓休克期病毒載量明顯高于少尿期，多尿期或恢復期檢測多為陰性。熒光實時定量RT-PCR檢測漢坦病毒靈敏度高，具有良好的線性關(guān)系和特異性、重復性[44-45]；目前，國內(nèi)尚缺乏商品化的臨床檢測試劑盒。

（二）影像學診斷

1.超聲檢查：觀察腎臟的改變有助于HFRS的早期診斷。超聲檢查主要表現(xiàn)為腎臟腫大且形態(tài)飽滿，實質(zhì)回聲明顯增粗、增強，腎髓質(zhì)錐體回聲減低，腎包膜與腎實質(zhì)易分離，嚴重患者可有包膜下積液。超聲檢查有助于發(fā)現(xiàn)腎破裂、腹水、胸腔積液和肺水腫。

2.放射影像學檢查：一般行胸部CT檢查，危重患者可在床旁拍攝胸部X線片。肺水腫較為常見，肺水腫在低血壓休克期發(fā)生率為47%，在少尿期的發(fā)生率可達68%[46]。有神經(jīng)精神系統(tǒng)癥狀的患者可行頭顱CT檢查，有助于腦出血的診斷。

（三）心電圖檢查

HFRS患者心電圖異常較為普遍，以竇性心律失常和ST-T改變最常見，在少尿期和多尿期易發(fā)生竇性心動過緩。

（四）臨床診斷

根據(jù)流行病學史，臨床表現(xiàn)及實驗室檢查，可分為疑似病例、臨床診斷病例和確診病例[7]。

推薦意見2：具有以下特征者，可診斷為疑似病例。（1）發(fā)病前2個月內(nèi)有疫區(qū)旅居史，或有鼠類或其排泄物、分泌物等的接觸史；（2）有發(fā)熱、乏力、惡心等消化道癥狀；（3）顏面、頸部和胸部皮膚潮紅，有頭痛、腰痛和眼眶痛等癥狀，球結(jié)膜充血、水腫，皮膚粘膜出血點，有腎區(qū)叩擊痛等體征；（4）不支持其他發(fā)熱性疾病診斷者。

推薦意見3：疑似病例出現(xiàn)下列表現(xiàn)之一者，為臨床診斷病例。（1）血常規(guī)白細胞計數(shù)增高和血小板計數(shù)減低，出現(xiàn)異型淋巴細胞，血液濃縮；（2）有尿蛋白、尿中膜狀物、血尿、血肌酐升高、少尿或多尿等腎損傷表現(xiàn)；（3）低血壓休克；（4）典型病程有發(fā)熱期、低血壓休克期、少尿期、多尿期和恢復期等5期經(jīng)過。

推薦意見4：確診病例需在疑似或臨床診斷基礎(chǔ)上，血清特異性IgM抗體陽性，或從患者標本中檢出漢坦病毒RNA，或恢復期血清特異性IgG抗體滴度比急性期有4倍以上增高，或從患者標本中分離到漢坦病毒。

（五）早期識別重癥病例的預警指征

HFRS患者發(fā)病早期的部分臨床表現(xiàn)和實驗室檢測結(jié)果可作為識別重癥病例的預警指征[8，38，47-49]，包括：（1）持續(xù)高熱，發(fā)熱超過1周；（2）嚴重惡心、嘔吐等消化道癥狀；（3）煩躁不安、譫妄等精神異?；蛞庾R障礙；（4）球結(jié)膜重度水腫；（5）白細胞計數(shù)＞30×109/L，血小板計數(shù)＜20×109/L，血清白蛋白＜15 g/L。出現(xiàn)上述重癥預警指征時，應密切監(jiān)測患者生命體征，盡早發(fā)現(xiàn)低血壓休克、呼吸衰竭和大出血等，并及時處置；同時動態(tài)監(jiān)測血常規(guī)、血清白蛋白等實驗室指標。休克的嚴重程度及持續(xù)時間、臟器出血、昏迷和ARDS可作為重癥HFRS患者預后的獨立影響因素[50-52]。

推薦意見5：重癥預警指征為，體溫為40 ℃以上或熱程超過1周，惡心、嘔吐頻繁、劇烈，煩躁不安、譫妄或意識障礙，球結(jié)膜重度水腫，有明顯出血傾向，白細胞計數(shù)＞30×109/L，血小板計數(shù)＜20×109/L，血清白蛋白低于15 g/L。

推薦意見6：出現(xiàn)重癥預警指征時，應密切觀察患者的生命體征，監(jiān)測血白細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、血清白蛋白、血紅蛋白等。

（六）臨床分型 按病情輕重可分為4型。

1.輕型：體溫39 ℃以下，有皮膚黏膜出血點，尿蛋白為“+”至“++”，無少尿和低血壓休克。

2.中型：體溫39 ℃～40 ℃，球結(jié)膜水腫明顯，皮膚、黏膜有明顯瘀斑，病程中出現(xiàn)過收縮壓低于90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或脈壓差小于30 mmHg，少尿，尿蛋白“++”至“+++”。

3.重型：體溫40 ℃以上，有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，休克，少尿達5 d或無尿2 d以內(nèi)。

4.危重型：在重型基礎(chǔ)上出現(xiàn)下列情況之一者，難治性休克，重要臟器出血，無尿2 d以上，其他嚴重合并癥如心力衰竭、肺水腫、呼吸衰竭、昏迷、繼發(fā)嚴重感染。

五、治療

（一）治療原則

早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，結(jié)合我國各級醫(yī)療機構(gòu)的救治能力，建議在就近的二級或三級醫(yī)院治療。以液體療法和對癥支持治療為主，休克、少尿、出血和其他臟器損傷的防治是救治成功的關(guān)鍵。低血壓休克患者宜就地組織搶救，減少搬運。重癥患者病情復雜，病死率高，轉(zhuǎn)入感染病?？苹蚓C合ICU可得到更好的救治。兒童、老年人、妊娠期婦女等特殊人群應根據(jù)其特點進行個體化處理。

（二）治療要點

1.一般處理： 臥床休息，鼓勵患者進食清淡易消化的食物，每日攝入糖量不低于150～200 g，以保證熱量。發(fā)熱期高熱患者以物理降溫為主。對乙酰氨基酚等退熱藥物可引起患者出汗，有可能加重有效循環(huán)血量不足，應慎用。阿司匹林和布洛芬有明確的抗血小板作用，可增加出血風險，應避免使用[53-54]。積極預防、盡早診斷和治療有助于控制繼發(fā)感染。根據(jù)病原學結(jié)果合理選擇抗菌藥物，抗菌治療應遵循抗菌藥物使用的一般原則，避免使用氨基糖苷類等腎毒性藥物。

推薦意見7：發(fā)熱期患者以物理降溫為主，應避免使用阿司匹林、布洛芬退熱，慎用對乙酰氨基酚等發(fā)汗、退熱藥物。

2.液體治療：液體治療是維持HFRS患者血壓穩(wěn)定，水、電解質(zhì)和酸堿平衡的基本措施。在抗休克過程中，過量的液體輸入可加重心肺負荷，亦可導致急性腎損傷（acute kidney injury, AKI）。在AKI患者中，過度限制輸液、快速或早期過量清除體液也可能導致低血容量和復發(fā)性腎損傷[55]。因此，應根據(jù)患者心肺負荷和腎臟功能調(diào)整輸液量，以維持液體平衡[56]。依據(jù)病程分期，選擇補液種類、補液量。發(fā)熱期和低血壓休克期以平衡鹽、生理鹽水等晶體液為主。發(fā)熱期每日輸液1000～2000 ml，補充血管外滲液體和維持出入量平衡，預防和減少休克發(fā)生；低血壓休克期補液量根據(jù)休克救治具體情況調(diào)整；少尿期應限制補液量，量出為入，防治高血容量和心力衰竭、肺水腫等并發(fā)癥；多尿期補液量應少于出量。

推薦意見8：液體治療是HFRS的基礎(chǔ)治療。補液種類、補液量及療程依據(jù)病程和病情變化進行調(diào)整。

3.液體復蘇：液體復蘇是搶救HFRS休克的首要措施。應在1 h內(nèi)快速輸入液體1000 ml，如血壓回升至基本正常，其后2 h內(nèi)輸液1000 ml。注意根據(jù)血壓、平均動脈壓（mean arterial pressure,MAP）、血紅蛋白量、末梢循環(huán)、組織灌注及尿量的動態(tài)變化，動態(tài)調(diào)整輸液量和輸液速度。血壓基本穩(wěn)定后仍然需要維持輸液，每小時為200～300 ml，直至血壓穩(wěn)定6 h以上。國際多中心隨機對照臨床試驗表明，膿毒性休克（septic shock）液體復蘇時首選晶體液或膠體液，對患者病死率無影響[57]。Bansal等[58]對多項多中心隨機對照研究[59-63]的分析顯示，初始液體復蘇選用晶體液與膠體液對膿毒癥患者28～30 d的病死率無影響。由于HFRS休克常伴有嚴重的滲出癥狀，所以膠體液對于治療HFRS休克具有重要作用。HFRS休克治療推薦以平衡鹽等晶體液為主，也需要輸注白蛋白、血漿和低分子右旋糖酐等膠體液[64]。

液體復蘇主要目標：①收縮壓達90～100 mmHg；②MAP達65 mmHg以上；③心率＜100 次/min；④微循環(huán)障礙糾正，動脈血乳酸值＜2 mmol/L；⑤血紅蛋白和紅細胞壓積接近正常。有監(jiān)護條件的單位可開展中心靜脈壓和連續(xù)心輸出量（continuous cardiac output, CCO）動態(tài)監(jiān)測，也可聯(lián)合被動抬腿試驗、床旁心肺超聲、無創(chuàng)CCO監(jiān)測等措施評估容量狀態(tài)。

推薦意見9：液體復蘇是抗休克治療的首要措施。液體復蘇選用復方醋酸鈉林格液、乳酸鈉林格液等晶體液和人血白蛋白、新鮮血漿等膠體液，以晶體液為主。先快后慢，成人2～3 h輸注約3000 ml液體。根據(jù)血壓、MAP、血紅蛋白、乳酸、末梢循環(huán)及尿量變化，調(diào)整輸液量和輸液速度。

4.血管活性藥物：休克患者在快速充分液體復蘇（成人2～3 h輸注3000 ml液體）血壓不能恢復或恢復后血壓再次下降者，應及時使用血管活性藥物，以維持血壓，保障重要臟器的血液供應，避免加重組織水腫。去甲腎上腺素和多巴胺均可升高MAP，與多巴胺相比，去甲腎上腺素對心率和每搏量的影響較小，能更有效地改善膿毒性休克患者的低血壓狀態(tài)[65]。借鑒膿毒癥休克治療原則，建議HFRS休克患者首選去甲腎上腺素，對于快速性心率失常風險低或心動過緩的患者，可將多巴胺作為替代藥物[66]。去甲腎上腺素的成人常用量，開始以8～12 μg/min 速度靜脈滴注，可根據(jù)血壓調(diào)整滴速；維持量為2～4 μg/min，必要時可增加。

推薦意見10：休克患者液體復蘇效果不佳時可使用血管活性藥物。成人患者2～3 h輸注超過3000 ml液體血壓不能恢復或恢復后血壓再次下降者，可選用血管活性藥物，首選去甲腎上腺素，劑量開始以8～12 μg/min速度靜脈滴注，根據(jù)血壓調(diào)整滴速，維持量為2～4 μg/min。

5.糖皮質(zhì)激素：糖皮質(zhì)激素有強大的抗炎作用，但也會引起免疫抑制等不良反應，應權(quán)衡利弊，慎重使用。發(fā)熱期滲出癥狀明顯的患者可使用糖皮質(zhì)激素抗炎，以減少滲出。HFRS患者早期使用糖皮質(zhì)激素在降低病死率方面無明顯差異，但可減少因休克導致的死亡[67]。隨機對照研究顯示，糖皮質(zhì)激素對治療膿毒癥休克有顯著作用[68-69]。HFRS休克缺乏相關(guān)隨機對照研究，可參考膿毒癥休克治療，在血流動力學目標不能達到時，可以使用糖皮質(zhì)激素?？捎脷浠傻乃?00 mg，靜脈滴注，1～2次/d；地塞米松5～10 mg，肌內(nèi)注射或靜脈滴注，1～2次/d；甲潑尼龍 20～40 mg，靜脈滴注，1～2次/d；療程根據(jù)患者的病情而定，通常使用3～5 d，一般不超過7 d。

推薦意見11：慎用糖皮質(zhì)激素。出現(xiàn)重癥預警指征或休克的患者，可使用氫化可的松等糖皮質(zhì)激素。氫化可的松100 mg靜脈滴注，1～2次/d；療程通常3～5 d，一般不超過7 d。

6.抗病毒：漢坦病毒感染尚無特效抗病毒藥物，發(fā)病早期可選用利巴韋林抗病毒治療。利巴韋林按每日10～15 mg/kg，分2次加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，每日總量不超過1500 mg，療程一般不超過7 d。一項前瞻性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗證明，靜脈注射利巴韋林治療HFRS，可顯著降低進入少尿期和出血的風險，明顯降低病死率[70]。一項韓國的回顧性研究認為，早期使用利巴韋林可降低少尿發(fā)生率，降低透析需求[71]。一項薈萃分析提示在HFRS病程早期應用利巴韋林后，可以提高HFRS患者存活率，但在漢坦病毒肺綜合征患者中使用利巴韋林并不能降低病死率[72]。

推薦意見12：發(fā)病早期患者可選用利巴韋林抗病毒治療。利巴韋林按每日10～15 mg/kg，分2次加入10%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，每日總量不超過1500 mg，療程不超過7 d。

7.促進利尿：利尿劑被廣泛應用于嚴重AKI患者，不會增加腎衰竭患者的病死率[73]。利尿劑可減輕AKI患者的容量負荷，有利于延緩使用腎臟替代治療的時間[74]。HFRS少尿期患者可使用利尿劑，首選呋塞米，宜從小劑量開始，以20～40 mg靜脈推注，若2～4 h未排尿，可加大呋塞米用量至100～200 mg/次，每日2～4次。根據(jù)前1 d的尿量決定當日利尿劑用量，使每日尿量達約2000 ml即可，呋塞米總量通常不超過800 mg/d。托拉塞米等利尿藥物也可使用。曾發(fā)生休克的患者，宜在血壓穩(wěn)定12～24 h后開始利尿，過早利尿可能會出現(xiàn)血壓再次下降，甚至休克。

推薦意見13：少尿患者可使用利尿劑治療。有休克的患者血壓穩(wěn)定12～24 h后開始利尿。利尿劑首選呋塞米，從小劑量開始，20～200 mg/次，每4～24 h一次，每日總量不超過800 mg。

8.血液凈化：血液凈化治療主要包括間歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD）和連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy, CRRT），不具備上述條件的醫(yī)院，可使用腹膜透析。血清肌酐上升至基礎(chǔ)值300%以上或≥ 353.6 μmol/L，或尿量＜ 0.3 ml/（kg·h），持續(xù)24 h 以上或無尿＞12 h（即AKI 3級），AKI合并高分解代謝者（每天BUN上升≥10.5 mmol/L，血清肌酐上升≥76.8 μmol/L）即可考慮行血液凈化治療[75]。HFRS患者透析指征：少尿超過3 d或無尿1 d，經(jīng)利尿治療無效；尿量增加緩慢，氮質(zhì)血癥日趨嚴重，血尿素氮＞30 mmol/L；高血容量綜合征伴肺水腫、腦水腫、尿毒癥腦病等，可與藥物治療同時進行；嚴重電解質(zhì)紊亂（血鉀離子＞6.5 mmol/L，血鈉離子＞160 mmol/L或血鈉離子＜125 mmol/L）。血液凈化無絕對禁忌癥，相對禁忌癥主要包括：休克或收縮壓低于80 mmHg，有嚴重出血或出血傾向，嚴重心肺功能不全，極度衰弱等，需權(quán)衡利弊后決定是否啟動血液凈化治療。常見并發(fā)癥：出血、凝血、溶血、低血壓休克、失衡綜合征、發(fā)熱等。

目前IHD仍是最常用的血液凈化治療方式，根據(jù)患者氮質(zhì)血癥、血鉀水平和血容量，以及分解代謝程度，選擇每日或隔日透析1次，每次3～4 h。CRRT對血液動力學影響小，溶質(zhì)清除率高，可清除炎性介質(zhì)，適用于血流動力學不穩(wěn)定、不宜搬動的危重HFRS患者。但是，CRRT可引起營養(yǎng)成分丟失，治療藥物被清除。無嚴重凝血機制紊亂的少尿期患者，可考慮普通肝素或低分子肝素抗凝；存在嚴重凝血機制紊亂者，建議使用枸櫞酸體外抗凝或無抗凝劑方案[76]。CRRT中需定期監(jiān)測動脈血氣、血常規(guī)、腎功、電解質(zhì)及凝血指標。

推薦意見14：腎衰竭及嚴重內(nèi)環(huán)境紊亂患者應及時進行血液透析治療，通常使用IHD。血流動力學不穩(wěn)定、不宜搬動的危重型患者優(yōu)先選用CRRT。存在嚴重凝血機制紊亂的患者建議使用枸櫞酸體外抗凝或無抗凝劑透析方案。

9.出血的預防和治療：HFRS病程中多個重要臟器都有可能發(fā)生出血，是患者死亡的原因之一，主要依靠內(nèi)科止血。消化道大出血較為常見，可參照《急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南（2018，杭州）》[77]進行治療。腎破裂合并腎包膜下出血多發(fā)生于重型或危重型患者，超聲和CT檢查可明確腎破裂出血部位、類型和程度，此類患者常伴有血小板計數(shù)減少，凝血功能差，組織器官水腫，選擇內(nèi)科保守治療或介入止血治療。可選用2～3種止血藥物聯(lián)合，待出血停止后逐漸停藥。一般需絕對臥床休息2～4周，過早下床活動會誘發(fā)再度出血。HFRS患者顱內(nèi)出血主要有腦實質(zhì)出血和蛛網(wǎng)膜下腔出血，病情兇險，預后差。疑診顱內(nèi)出血者應盡快行頭顱CT檢查，蛛網(wǎng)膜下腔出血者腰椎穿刺可見血性腦脊液；須警惕少數(shù)腦出血患者并發(fā)腦疝。肺部出血可試用垂體后葉素治療，必要時可行支氣管鏡檢查和治療。

HFRS患者血小板減少的同時，常伴有出血傾向，參照美國輸血協(xié)會輸注血小板的原則[78]，建議血小板計數(shù)≤20×109/L時，輸注血小板懸液治療,預防出血。在大出血的情況下，即使血小板計數(shù)為20×109/L～50×109/L，也應輸注血小板懸液。

推薦意見15：出現(xiàn)腎臟破裂、顱內(nèi)出血、消化道大出血、肺部出血、陰道出血等出血情況時以內(nèi)科治療為主。內(nèi)科治療效果不佳，有介入治療適應證者可行介入止血治療。

推薦意見16：當患者血小板計數(shù)≤20×109/L伴出血傾向，建議輸注血小板懸液。有活動性出血時，即使血小板計數(shù)為20×109/L～50×109/L，也應輸注血小板懸液。

10.綜合救治：控制液體總量和含鈉液的輸入可預防繼發(fā)性肺水腫，血液透析和利尿?qū)χ委煼嗡[有效?；颊叱霈F(xiàn)氣促，呼吸頻率RR≥30次/min，靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%；氧合指數(shù)（FiO2）≤300 mmHg，應考慮是否有呼吸衰竭和/或ARDS，依據(jù)病情和治療效果行吸氧、高流量氧療或呼吸機輔助呼吸。對FiO2≤200 mmHg者，盡早使用無創(chuàng)或有創(chuàng)機械通氣。少數(shù)患者在腎衰竭、休克和大出血的基礎(chǔ)上，可發(fā)生ARDS、意識障礙、心力衰竭，甚至多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）。此類患者病情危重，變化快，病死率高，救治過程復雜、難度大，需要先進、完善的救治設(shè)施、設(shè)備和高水平的醫(yī)療護理團隊，建議在二級醫(yī)院綜合ICU或三級醫(yī)院救治。

推薦意見17：患者出現(xiàn)ARDS、意識障礙、MODS等危重癥表現(xiàn)，建議在二級醫(yī)院ICU或三級醫(yī)院治療。

六、出院標準

1.主要癥狀消失，可下床活動，無缺氧表現(xiàn)，尿量基本恢復正常。

2.血常規(guī)正?；騼H有輕度貧血，尿常規(guī)正常或僅有少量尿蛋白，生化指標基本正常，心電圖大致正常。

七、待解決的問題

1.16歲以下和60歲以上人群的疫苗接種。

2.漢坦病毒的臨床快速檢測方法。

3.血管損傷及血管滲漏的發(fā)生機制。

4.HFRS難治性休克的治療方法。

5.腎臟損傷修復的治療方法。

6.HFRS肺損傷機制，以及如何提高呼吸衰竭的治愈率。

7.HFRS凝血紊亂的發(fā)生機制，以及如何減少內(nèi)臟出血發(fā)生率。

起草小組專家：黃長形（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、姜泓（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、白雪帆（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、張復春（廣州醫(yī)科大學附屬市八醫(yī)院感染病中心）、林炳亮（中山大學附屬第三醫(yī)院感染科）、王世文（中國疾病預防控制中心病毒病預防控制所）、賈戰(zhàn)生（西安國際醫(yī)學中心醫(yī)院感染肝病中心）、王敬軍（陜西省疾病預防控制中心）、劉靜（中山大學附屬第三醫(yī)院感染科）、黨雙鎖（西安交通大學第二附屬醫(yī)院感染科）、趙英仁（西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科）、竇曉光（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科）、崔富強（北京大學公共衛(wèi)生學院）、張文宏（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科）、連建奇（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、王貴強（北京大學第一醫(yī)院感染科）、高志良（中山大學附屬第三醫(yī)院感染科）

參與共識制定的專家（按姓氏拼音排序）：

杜德偉（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院腎臟內(nèi)科）、杜虹（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、樊萬虎（西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科）、傅恩清（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院呼吸和危重醫(yī)學科）、郝春秋（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、郝淼旺（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院血液科）、黃玉仙（復旦大學附屬華山醫(yī)院感染科）、李紅兵（渭南市中心醫(yī)院感染性疾病科）、李進（深圳市第三人民醫(yī)院辦分室）、李沛（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、李興旺（首都醫(yī)科大學附屬北京地壇醫(yī)院感染性疾病診療中心）、李亞絨（西安市兒童醫(yī)院感染科）、李燕平（陜西省傳染病院感染科）、李用國（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院感染科）、李智偉（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科）、劉海玲（咸陽市中心醫(yī)院感染科）、劉洪艷（沈陽市第六人民醫(yī)院感染科）、劉拉羊（西安交通大學第二附屬醫(yī)院感染科）、劉小瑩（咸陽市中心醫(yī)院感染科）、劉正穩(wěn)（西安交通大學第一附屬醫(yī)院感染科）、馬立憲（山東大學齊魯醫(yī)院感染病科）、寧博（寶雞市中心醫(yī)院感染科）、王峰（吉林大學第一醫(yī)院感染癥科）、王九萍（空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院感染性疾病科）、王凱（山東大學齊魯醫(yī)院肝病科）、王臨旭（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、王平忠（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）、王雪蓮（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科）、徐志凱（空軍軍醫(yī)大學基礎(chǔ)醫(yī)學院微生物與病原生物學教研室）、易建華（華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬協(xié)科醫(yī)院感染性疾病科）、張鴻（陜西省人民醫(yī)院感染性疾病科）、張穎（空軍軍醫(yī)大學唐都醫(yī)院感染科）

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