劉華杰 胡會(huì) 肖詠梅 張婷

X-連鎖高免疫球蛋白M 血癥(X-linked hyper IgM syndrome,XHIM)為一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病,該病以反復(fù)感染為特征,血清IgG、IgA、免疫球蛋白E(IgE)水平降低而IgM 正?；蛏?可伴有自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)和T 淋巴細(xì)胞(T 細(xì)胞)受損。XHIM 通常表現(xiàn)為反復(fù)呼吸道細(xì)菌感染、腹瀉及機(jī)會(huì)性感染,部分患兒常伴有血液系統(tǒng)異常,包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血等。男性患兒大部分在4 歲前出現(xiàn)臨床癥狀,而且后天發(fā)生淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增高［1］。本文對(duì)本院近年來(lái)接診的2 例XHIM 男性患兒的臨床資料進(jìn)行回顧性分析,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

病例1：患兒,男,5 歲,因“發(fā)熱伴皮膚皰疹1 d”入院。患兒近3 月齡(2012 年4 月)時(shí)左腋下發(fā)現(xiàn)有一腫大淋巴結(jié),B 超提示左腋下低回聲24 mm×17 mm,考慮為“結(jié)核”,2012 年4 月～2012 年10 月于上海市公共衛(wèi)生中心行抗結(jié)核(9HR)治療,2012 年6 月行左腋下淋巴結(jié)穿刺引流,續(xù)以6HR 方案抗結(jié)核治療。2013 年10 月起患兒反復(fù)出現(xiàn)間歇性發(fā)熱、牙齦紅腫、口腔潰瘍、皮膚黏膜感染、膝關(guān)節(jié)骨髓炎、腸道感染、肛周蜂窩織炎、闌尾膿腫、中耳炎等,病程中口腔、肛周膿腫、皮疹皰疹處先后三次均培養(yǎng)出銅綠假單胞菌。2016 年5 月由于急性化膿性闌尾炎伴穿孔行闌尾切除術(shù)。住院期間多次查血常規(guī)提示患兒白細(xì)胞中性粒細(xì)胞百分比偏低,多維持在10%～30%,絕對(duì)值低于正常值,查IgM 0.12～3.39 g/L、IgG 0.27～5.29 g/L、IgA 0.06～0.11 g/L。既往無(wú)特殊疾病史,生長(zhǎng)發(fā)育史正常,否認(rèn)過(guò)敏、外傷等病史,否認(rèn)家族性及先天性疾病史。父母非近親婚配,體健,家族中無(wú)免疫缺陷病家族史,母親多次自然流產(chǎn)史。入院體檢：體溫36.7℃,脈搏108 次/min,呼吸20 次/min,血壓91/60 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),體重16.2 kg,身高110 cm。生長(zhǎng)發(fā)育可,神志清楚,反應(yīng)正常,無(wú)特殊面容,胸腹部皮膚散在3 枚皰疹,內(nèi)含透亮液體,無(wú)破潰。淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大。雙肺呼吸音粗,未及明顯干濕啰音。心音有力,心律齊,未及雜音。腹軟不脹,肝肋下未及。四肢活動(dòng)可,肌力、肌張力正常。頸抗陰性,雙側(cè)克氏征、巴氏征及布氏征陰性。本院及外院其他輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞(5.3～6.0)×109/L,血紅蛋白93～118 g/L,中性粒細(xì)胞0.06～0.37,淋巴細(xì)胞0.35～0.74,血小板(365～575)×109/L；C 反應(yīng)蛋白12～179 mg/L；血直接膽紅素2 μmol/L；總膽紅素5 μmol/L；谷丙轉(zhuǎn)氨酶200 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶128 U/L；堿性磷酸酶169 U/L；肌酐17 μmol/L；總蛋白67g/L；白蛋白 42 g/L；球蛋白 25 g/L；血電解質(zhì)正常；血IgG 6.82 g/L,IgA 0.11 g/L,IgM 2.99 g/L；淋巴細(xì)胞亞群：CD3+0.62,CD8+0.12,CD4+0.42,T 淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+3.42,總B 淋巴細(xì)胞CD19+0.34；Coombs試驗(yàn)(-)；骨髓組織學(xué)檢查均提示三系增生骨髓象；代謝病篩查(-)；染色體核型分析46,XY；抗核抗體及抗心磷脂抗體均(-)；纖維蛋白原正常,D-D 二聚體正常水平。治療經(jīng)過(guò)：患兒入院后完善相關(guān)輔助檢查,予頭孢呋辛抗感染,丙種球蛋白1.5 g/kg 支持,仍有反復(fù)發(fā)熱。血培養(yǎng)及皰疹膿液培養(yǎng)提示銅綠假單胞菌生長(zhǎng),根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果調(diào)整為美羅培南抗感染治療,后患兒體溫逐漸恢復(fù)正常。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血常規(guī)提示粒細(xì)胞水平較低,予注射用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子升白細(xì)胞,后粒細(xì)胞較前上升。基因檢查結(jié)果回報(bào)：CD40LG 基因編碼區(qū)第776 位胸腺嘌呤雜合轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏?T)突變?yōu)榘奏?C)(c.776T>C),染色體位置chrX:135741564,導(dǎo)致蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)變(p.L259P)。同時(shí)數(shù)據(jù)顯示變異遺傳自送檢者的母親(雜合狀態(tài)),父親為正常。該變異尚未被dbSNP 數(shù)據(jù)庫(kù)收錄,蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)為有害突變,從而確診為XHIM。

病例2：患兒,男,3 歲,因“口腔潰瘍5 個(gè)月余,伴間斷發(fā)熱、腹痛10 余天”入院。患兒因反復(fù)口腔潰瘍多次于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療,多次予丙種球蛋白、頭孢呋辛、頭孢哌酮舒巴坦、亞胺培南西司他丁鈉、萬(wàn)古霉素等治療后好轉(zhuǎn),后反復(fù)發(fā)作。曾于多次就醫(yī),因發(fā)病原因不明來(lái)本院消化感染科就診。生長(zhǎng)發(fā)育史正常,患兒父親、母親、爺爺、奶奶、外公、外婆均否認(rèn)消化道疾病史,否認(rèn)特殊疾病史,否認(rèn)家族性及先天性疾病史,否認(rèn)過(guò)敏、傳染病、外傷等病史,母親孕期無(wú)特殊病史。入院體檢：體溫39.2℃,脈搏100 次/min,呼吸24 次/min,血壓108/69 mm Hg,體重12.3 kg,身高96 cm。神志清楚,反應(yīng)可,貧血貌,右側(cè)頰黏膜、左側(cè)牙齦根部、上唇部均可見(jiàn)潰瘍,直徑約4 mm,表面附著黃白苔。雙側(cè)頸部可及2 枚0.5 cm×0.5 cm 淋巴結(jié),無(wú)觸痛,活動(dòng)可,與周?chē)M織無(wú)粘連。雙肺呼吸音粗,未及明顯干濕啰音。心音有力,心律齊,未及雜音。腹軟不脹,劍突下及臍周輕壓痛,肝肋下2 cm,質(zhì)軟,脾肋下未及。四肢活動(dòng)可,肌力、肌張力正常。頸抗陰性,雙側(cè)克氏征、巴氏征及布氏征陰性。入院后輔助檢查：血常規(guī)白細(xì)胞(11.0～18.08)×109/L,血紅蛋白70×81 g/L,中性粒細(xì)胞4.01×7.25,血小板(916～985)×109/L,可見(jiàn)畸形紅細(xì)胞,紅細(xì)胞形態(tài)明顯大小不一,中央淡染區(qū)明顯擴(kuò)大,網(wǎng)織紅細(xì)胞(0.89～3.11)×109/L；C 反應(yīng)蛋白10～96 mg/L；血谷丙轉(zhuǎn)氨酶194 U/L；谷草轉(zhuǎn)氨酶148 U/L；總蛋白60.66 g/L；白蛋35.8 g/L；球蛋白25 g/L；血膽紅素、堿性磷酸酶、肌酐、電解質(zhì)、血沉Coombs試驗(yàn)、血沉、鐵蛋白、凝血功能均正常范圍；血IgG及IgA 正常,IgM 升高；淋巴細(xì)胞亞群：CD3+7.82,CD8+3.969,CD4+3.515,T 淋巴細(xì)胞CD4+/CD8+0.89,總B 淋巴細(xì)胞CD19+9.328；骨穿提示骨髓增生活躍,粒系增生,紅系增生,以中晚幼紅細(xì)胞增生為主。腹盆腔CT 均示腸壁增厚伴強(qiáng)化。腸鏡提示回腸末端潰瘍?cè)錾圆∽?。腸鏡鏡下見(jiàn)腸黏膜伴小灶糜爛及出血,固有膜內(nèi)多量急慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)聚集,微膿腫形成,Hp陰性。入院后診療經(jīng)過(guò)：患兒入院后先后予頭孢曲松、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、甲硝唑等抗感染,復(fù)方甘草酸苷保肝等對(duì)癥治療,予白蛋白、丙種球蛋白支持,感染指標(biāo)較前逐漸下降,腹痛好轉(zhuǎn)。完善基因檢測(cè)提示CD40LG 基因半合變異c.714dupT(p.V239Cfs*5)。同時(shí)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示該變異遺傳自患兒的母親,母親為雜合狀態(tài)。結(jié)合患兒的臨床表現(xiàn)及家系分析,考慮診斷為XHIM。

2 討論

高IgM 綜合征(HIGM)是一種罕見(jiàn)的原發(fā)性免疫缺陷病,大多呈X-連鎖隱性遺傳,XHIM 在HIGM 中占65%～70%［1］。美國(guó)報(bào)道XHIM 發(fā)病率為1/100 萬(wàn),國(guó)內(nèi)為散發(fā)報(bào)道,尚缺乏相關(guān)流行病學(xué)研究資料［2］。XHIM 是X 連鎖的遺傳性疾病,女性表現(xiàn)為攜帶者,男性發(fā)病。由于B 細(xì)胞免疫球蛋白類(lèi)別轉(zhuǎn)化障礙導(dǎo)致患兒IgM 不能正常轉(zhuǎn)化成IgG、IgA［1,3,4］,出現(xiàn)血清中IgM 正?；蛏?IgG 和IgA 降低或缺乏。90%患兒在4 歲前出現(xiàn)癥狀,超過(guò)50%患兒在1 歲以?xún)?nèi)發(fā)病。

XHIM 患兒最初的臨床癥狀常為對(duì)感染的易感性增加［5］。XHIM 主要表現(xiàn)為反復(fù)性呼吸道感染、腸道感染等,其中80%以上的患者會(huì)發(fā)生肺炎。部分患者常伴有中耳炎、關(guān)節(jié)炎、外周血中性粒細(xì)胞持續(xù)減少及骨髓粒系增生低下等癥狀。根據(jù)患兒感染性疾病史、中性粒細(xì)胞減少病史及家族史,典型的臨床表現(xiàn),結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)顯示存在中性粒細(xì)胞減少,血清IgM水平升高或正常,IgG、IgA 明顯降低等結(jié)果,可初步診斷為XHIM,最終通過(guò)基因診斷確診。本文中第1 例男性患兒,3 月齡起出現(xiàn)反復(fù)呼吸道/胃腸道及皮膚感染,多次檢查提示IgG、IgA 降低,IgG 正?；蛏?伴血中性粒細(xì)胞水平降低,臨床表現(xiàn)和文獻(xiàn)報(bào)道相符。第2 例男性患兒發(fā)病年齡為2 歲半,主要表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)熱、肺炎及口腔潰瘍等,由于外院多次輸注丙種球蛋白,入住本院后檢查IgG、IgA 水平正常,IgM 明顯升高?；驒z測(cè)CD40LG 基因半合變異c.714dupT(p.V239Cfs*5),結(jié)合其父母基因檢測(cè),系XHIM。

已有研究表明CD40LG、AICDA、CD40 和UNG基因與HIGM 的發(fā)生有關(guān)［6,7］。而XHIM 主要與編碼CD40L 的基因突變有關(guān)。CD40LG 基因位于Xq26.3-27.1［8］,有5 個(gè)外顯子,編碼261 個(gè)氨基酸組成的跨膜蛋白,屬于腫瘤壞死因子-α(TNF-α)超家族成員［9］。CD40L 主要表達(dá)于活化的T 淋巴細(xì)胞表面,可作用于CD40 分子使B 淋巴細(xì)胞分泌的免疫球蛋白發(fā)生類(lèi)別轉(zhuǎn)換。CD40L 的缺陷造成免疫球蛋白免疫球蛋白的類(lèi)別轉(zhuǎn)換(CSR)功能障礙,導(dǎo)致B 淋巴細(xì)胞分化停留在IgM階段,XHIM 患者IgM 水平正?；蛏?IgE、IgG、IgA明顯降低［9］。本文中第1 例患兒突變位點(diǎn)為CD40L 基因第5 個(gè)外顯子,在編碼區(qū)域第776 號(hào)核苷酸由T 突變?yōu)镃(c.776T>C),導(dǎo)致第259 號(hào)亮氨酸變異為脯氨酸(p.L259P),為新型錯(cuò)義突變。測(cè)序數(shù)據(jù)顯示,這個(gè)變異遺傳自患兒母親,母親為雜合狀態(tài),父親為正常。鑒于患兒CD40L 蛋白表達(dá)基本缺失,母親有多次自然流產(chǎn)史,考慮該基因突變具有致病性。本文中第2 例患兒基因測(cè)序結(jié)果顯示CD40L 基因第5 外顯子區(qū)域新型移碼變異c.714dupT(p.V239Cfs*5)。家系驗(yàn)證結(jié)果顯示該突變來(lái)自患兒母親,母親為雜合突變,預(yù)測(cè)可能會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成提前出現(xiàn)氨基酸的終止密碼,依據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)協(xié)會(huì)(ACMGG)變異分類(lèi)指南,該變異為“II 類(lèi)-可能致病”。至今已發(fā)現(xiàn)的CD40LG 基因突變類(lèi)型有175 種,以位于第5 號(hào)外顯子者最常見(jiàn),突變類(lèi)型有單堿基缺失/插入、大片段的缺失、刪除或復(fù)制和剪接位點(diǎn)突變等。CD40L 基因具有一定的熱突變,目前尚未發(fā)現(xiàn)不同人種之間有所差別。研究報(bào)道發(fā)現(xiàn)以c.31C>T 及c.761C>T 突變較為常見(jiàn)［10］。到目前為止,本文中的兩個(gè)突變位點(diǎn)在相關(guān)臨床病例中沒(méi)有被報(bào)道,且在本次的參考人群基因數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有報(bào)道。

XHIM 需與以下幾種疾病相鑒別：①其他非X 連鎖的HIGM,目前已發(fā)現(xiàn)5 種,男女均可發(fā)病,可出現(xiàn)與XHIM 類(lèi)似的臨床表現(xiàn),每種類(lèi)型具有各自的特點(diǎn)、基因缺陷及遺傳方式；②重癥聯(lián)合免疫缺陷,由于體液免疫和細(xì)胞免疫聯(lián)合缺陷對(duì)各種病原體均易感。研究表明25%～50%該病患者主要是先天性腺苷脫氨酶(adenosine deaminase,ADA)缺乏,測(cè)定患兒紅細(xì)胞ADA有助于鑒別診斷。③X 連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥,男性發(fā)病,主要表現(xiàn)為反復(fù)細(xì)菌感染,血清IgA、IgG、IgM水平均降低,最終確診依賴(lài)BTK 基因檢測(cè)。

目前還沒(méi)有治療XHIM 的特效療法,靜脈注射免疫球蛋白替代療法是治療該病的標(biāo)準(zhǔn)方法,造血干細(xì)胞移植是目前最可能治愈手段。XHIM 一旦確診,應(yīng)立即開(kāi)始靜脈注射免疫球蛋白,可明顯減少XHIM 患兒感染率。血清IgG 水平維持正常IgG 范圍的高限可有效預(yù)防支氣管擴(kuò)張等并發(fā)癥的發(fā)生［11］。然而Morena等［12］通過(guò)對(duì)1964～2013 年間明確診斷為HIGM 的176 例患者研究表明,骨髓移植組與非骨髓移植組患者生存率無(wú)顯著差別。本文中兩例患兒目前定期丙種球蛋白替代治療中,隨訪至今暫未出現(xiàn)感染性疾病。

骨髓移植是目前根治XHIM 的方法。2006 年國(guó)內(nèi)首例XHIM 患兒骨髓移植成功。該患兒目前造血功能和血清免疫球蛋白水平已恢復(fù)至正常水平,并已停用抗排異藥物［13］。XHIM 的預(yù)后較差,因此對(duì)于有條件的患兒應(yīng)及早進(jìn)行骨髓移植。