顧夢閱 綜述 翟金國 審校

（濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院精神衛(wèi)生學(xué)院，濟(jì)寧 272013）

抑郁障礙（depressive disorder）是一類以情緒或心境低落為主要臨床表現(xiàn)的疾病總稱，伴有不同程度的認(rèn)知和行為改變。世衛(wèi)組織預(yù)測至2030年，重度抑郁障礙（MDD）將成為傷殘調(diào)整壽命年（disability-adjusted life years，DALY）全球負(fù)擔(dān)的主要“貢獻(xiàn)者”[1]。抑郁障礙已成為世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，盡管大多數(shù)患者可以通過藥物治療有效地緩解癥狀，但仍有部分患者藥物治療無效，甚至對藥物產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，近年來抑郁障礙的非藥物治療手段越來越受到重視。深部腦刺激術(shù)（deep brain stimulation，DBS）是一種神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，國內(nèi)外開展了大量研究探討DBS治療抑郁障礙的療效及安全性，部分研究證明了DBS是一種有潛力的治療抑郁障礙的手段。

1 DBS

DBS是利用立體定向的技術(shù)準(zhǔn)確定位，在大腦特定區(qū)域植入電極，連續(xù)不斷地傳送刺激脈沖到深部腦組織的特定區(qū)域以達(dá)到治療目的。目前，該技術(shù)已被FDA批準(zhǔn)治療運(yùn)動障礙，如帕金森病和原發(fā)性震顫[2]。此外，DBS由于其可調(diào)節(jié)和可逆的電刺激，被認(rèn)為是抑郁障礙的一種有潛力的神經(jīng)外科治療方法[3-5]。

然而，目前DBS治療抑郁障礙的潛在機(jī)制仍沒有明確的共識，可能是DBS調(diào)節(jié)靶區(qū)的代謝功能，增加與抑郁障礙病理生理學(xué)相關(guān)的大腦區(qū)域的單胺釋放，并促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達(dá)，激活神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生，達(dá)到抗抑郁效果[6]。Dandekar等[7]研究表明，在壓力驅(qū)動的慢性抑郁障礙模型中存在BDNF和神經(jīng)免疫介質(zhì)的失調(diào)，而DBS具有消除這些異常的潛力。

到目前為止，已有多項研究報道了DBS可持久且顯著地改善MDD患者的癥狀，DBS可能是未來治療抑郁障礙的一線療法。

2 刺激參數(shù)

DBS刺激參數(shù)包含脈沖頻率、脈沖寬度和脈沖電壓。目前研究多采用高頻刺激（＞100 Hz），通常選擇130～180 Hz[8]，整個治療過程頻率保持恒定；脈沖寬度一般選擇 60～90μs的短脈沖或120～450μs的長脈沖；電壓一般為0～10V。刺激模式有2種：單電極刺激或雙電極刺激。不同的DBS刺激參數(shù)可能會影響治療的有效性和安全性，Eitan等[9]評估了高頻（130 Hz）與低頻（20 Hz）刺激胼胝體扣帶回對9名難治性抑郁障礙（TRD）患者的效果，結(jié)果顯示，蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表（MADRS）評分變化在高頻組改善更顯著。Ramasubbu等[10]研究表明，對胼胝體扣帶白質(zhì)束進(jìn)行長脈沖寬度和短脈沖寬度雙邊刺激在減輕抑郁癥狀方面同樣有效。目前仍沒有足夠的數(shù)據(jù)支持抑郁障礙的最佳刺激參數(shù)方案。

3 不同DBS靶點對抑郁障礙的療效

目前已有研究探索了DBS在不同腦區(qū)對抑郁障礙的治療作用，刺激靶點主要集中于胼胝體膝下扣帶回（subgenual cingulate gyrus，SCG）[1，11-12]、腹側(cè)內(nèi)囊／腹側(cè)紋狀體（ventral capsule／ventral striatum，VC／VS）[13]、前腦內(nèi)側(cè)束（medial forebrain bundle，MFB）[14-15]，伏隔核（the nucleus accumbens，NAcc）[4]、外側(cè)韁核（lateral habenula，LHb）等。另有研究對終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）[16]進(jìn)行 DBS時也同樣表現(xiàn)出較好的治療效果，且大多數(shù)患者有較好的耐受性。尋求最佳刺激靶點依舊是DBS目前的關(guān)鍵問題。

3.1 SCG

與健康對照組相比，MDD患者在面對悲傷面孔時，SCG區(qū)域會被激活，這可能與MDD患者的負(fù)面情緒加工偏差有關(guān)[17]。Merkl等[11]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，33.3%的TRD患者在術(shù)后第24個月對SCG-DBS有反應(yīng)，并且在第28個月和第4年的最后一次隨訪中癥狀仍保持緩解，另有1例患者在術(shù)后第24個月部分緩解。一項長達(dá)8年的隨訪研究也顯示大多數(shù)參與者對SCG-DBS的抗抑郁反應(yīng)強(qiáng)烈而持久[1]。

3.2 VC／VS

VS與不同腦區(qū)的功能連接性增加與抑郁癥狀有關(guān)[18]。DBS在VC／VS中的療效在接受DBS治療的TRD患者中得到證實。Bergfeld等[19]進(jìn)行了一項隨機(jī)交叉對照試驗評估DBS-VC的療效，納入研究的25例在優(yōu)化刺激后，16例抑郁障礙癥狀顯著減輕，對刺激耐受性良好，之后進(jìn)入隨機(jī)交叉階段，得出主動刺激時漢密爾頓抑郁量表（HRSD-17）平均得分13.6，顯著低于在假刺激時23.1，說明抑郁障礙癥狀減輕與DBS主動刺激有關(guān)。隨后有研究繼續(xù)對該組患者隨訪[13]，2年后發(fā)現(xiàn)DBS-VC對32%的TRD患者依然有效，而優(yōu)化后的有效率為40%，在1年維持期內(nèi)平均抑郁嚴(yán)重程度沒有顯著變化。然而，主觀癥狀在1～2年間顯著改善。大多數(shù)患者在長期隨訪中對DBS表現(xiàn)出穩(wěn)定的臨床療效，并且對治療的耐受性很好。

3.3 MFB

MFB由下內(nèi)側(cè) MFB（imMFB）和上外側(cè) MFB（slMFB）兩個不同的區(qū)域組成，都與邊緣系統(tǒng)的不同部分相連。由于這些系統(tǒng)在MDD中功能失調(diào)，因此，MFB可能在抑郁障礙的病理生理學(xué)中起著至關(guān)重要的作用[14]。在DBS治療TRD的幾個潛在神經(jīng)解剖學(xué)靶點中，slMFB正成為一個理想的位置。抑郁障礙動物模型研究表明[14，20]，MFB-DBS可逆轉(zhuǎn)抑郁樣癥狀，且臨床上建立的MFB-DBS參數(shù)可以在伏隔核內(nèi)引起多巴胺反應(yīng)。一項研究對8例TRD患者采用slMFB雙側(cè)DBS治療，其中有6名（75%）在12個月時有反應(yīng)，4名患者達(dá)到緩解，穩(wěn)定效果長達(dá)4年，長期結(jié)果顯示此靶點抑郁改善較快，且效果趨于持久穩(wěn)定[21]。這與最近的一項小型的I期臨床研究結(jié)果一致[15]。另外，在TRD中連續(xù)使用 slMFB-DBS是必要的，Kilian等[22]報告了5例病例在非故意或有計劃停止slMFB刺激后，抑郁障礙在幾天內(nèi)迅速惡化。

3.4 NAcc

大腦獎勵通路的功能障礙被認(rèn)為是抑郁障礙的病理生理機(jī)制之一。NAcc是獎賞和學(xué)習(xí)的中心，在抑郁障礙的病理生理過程中起著重要作用。最新的一項系統(tǒng)綜述報告[4]，應(yīng)用于NAcc的DBS在12個月時抑郁障礙患者的應(yīng)答率和緩解率分別為50%和45%，在24個月時的應(yīng)答率和緩解率分別為30%和9%。

3.5 LHb

LHb在獲取獎勵相關(guān)信息的過程中起著關(guān)鍵作用。5-羥色胺前體色氨酸的耗盡導(dǎo)致LHb腦血流量增加和抑郁情緒的加重，進(jìn)一步支持該區(qū)域參與人類抑郁的發(fā)生發(fā)展[4]。因此，用 DBS抑制LHb被認(rèn)為是一種抗抑郁策略[3]，但目前 DBSLHb僅在病例報告中報道，因此對該靶點的有效結(jié)果無法評價。

3.6 BNST

BNST位于基底前腦，在情緒和焦慮癥、社會功能障礙和心理創(chuàng)傷方面起著重要作用。一項雙盲交叉研究在7名TRD患者中比較了BNST和ITP兩個靶點的電刺激效果[16]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DBS在BNST和ITP刺激均能對TRD患者的抑郁障礙產(chǎn)生臨床療效。由于樣本量有限，這些觀察結(jié)果在該研究的交叉階段無法得到統(tǒng)計學(xué)上的證實。但在3年隨訪和最后一次隨訪時，與基線相比，確實發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀顯著降低。

4 DBS的不良反應(yīng)

雖然DBS對TRD患者是一種潛在有效且相對安全的選擇，但與傳統(tǒng)的精神科治療手段相比，侵入性外科手術(shù)必然會伴隨更多的內(nèi)科和外科并發(fā)癥[15]，因此嚴(yán)格評估DBS治療抑郁障礙的不良反應(yīng)是很重要的。

一項長期隨訪研究[1]收集了28名接受SCGDBS治療患者的4～8年的長期數(shù)據(jù)，結(jié)果共發(fā)生56起嚴(yán)重不良事件。包括19起與手術(shù)相關(guān)的事件，其中50%與最初的手術(shù)有關(guān)，另外50%與更換植入式脈沖發(fā)生器有關(guān)。1例患者術(shù)中有少量皮質(zhì)出血和術(shù)后癲癇發(fā)作，無局灶性神經(jīng)癥狀或后遺癥，沒有癲癇的后續(xù)治療。15例與設(shè)備相關(guān)，主要是由于設(shè)備故障，如延長電纜斷裂等。21例精神科不良事件，包括8例自殺意念，6例焦慮，5例自殺未遂，2例抑郁癥狀加重，沒有出現(xiàn)刺激性輕躁狂或躁狂癥。除4例住院患者和3例自殺未遂外，其余均發(fā)生在患者達(dá)到治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)之前。不良事件報告在不同的研究中各不相同，但大多數(shù)不良事件都是暫時性的，可以通過調(diào)整刺激參數(shù)得到緩解[23]。

5 小結(jié)與展望

到目前為止，多項研究均報道了DBS的良好前景，但仍有部分患者對DBS治療存在抵抗性，這可能表明DBS治療抑郁障礙需要根據(jù)患者個體情況選擇更加個性化的治療方法。確定特定于患者的因素（例如，基于解剖學(xué)或臨床癥狀）可能使DBS更有針對性地選擇對其有治療作用的患者[24-25]。

DBS仍作為一種實驗性治療手段，其作用機(jī)制仍然不明，許多問題依然存在。1）DBS最合適的靶點、最優(yōu)刺激參數(shù)以及長期療效仍不確定，需繼續(xù)努力制定更合適的選擇標(biāo)準(zhǔn)以確定哪些患者將從DBS中受益，未來關(guān)于DBS治療抑郁障礙的對照或開放標(biāo)簽臨床試驗應(yīng)包括更大的樣本量，針對不同的大腦區(qū)域，尤其關(guān)注電極放置技術(shù)、患者的選擇及長期隨訪等因素。2）對TRD所涉及的大腦網(wǎng)絡(luò)仍缺乏全面了解，目前無法正確定位這些網(wǎng)絡(luò)。術(shù)前血管造影的廣泛應(yīng)用可能有助于我們更好地理解如何修正神經(jīng)回路，以及如何預(yù)防和限制不良事件。3）DBS治療精神障礙的倫理問題也是一個重要方面。

鑒于抑郁障礙的發(fā)生率逐年增高以及相關(guān)的疾病負(fù)擔(dān)，迫切需要新的治療方法，DBS在抑郁障礙中的未來研究方向仍值得我們努力探索。

利益沖突：所有作者均申明不存在利益沖突。