李青瑞，周蘭祖，謝家和

（1.贛南醫(yī)學院2018級碩士研究生；2.贛南醫(yī)學院2018級本科生；3.贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科；4.心腦血管疾病防治教育部重點實驗室，江西 贛州 341000）

隨著我國人口老齡化及城鎮(zhèn)化進程的加速，心血管病發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加［1］。盡管心血管疾病的診治技術不斷提高，但仍有諸多局限，比如診斷延遲，現(xiàn)有的實驗室診斷標志物靈敏度及特異性不足，更重要的是目前少有針對特定心血管疾病安全有效的靶向藥物。因此，尋找更為有效的生物標志物和治療靶點對心血管疾病防治至關重要。

S100 鈣結(jié)合蛋白A8/A9（S100 calcium-binding protein A8/A9，S100A8/A9）是由S100 鈣結(jié)合蛋白A8（S100 calcium-binding protein A8，S100A8）和S100鈣 結(jié) 合蛋白A9（S100 calcium-binding protein A9，S100A9）構(gòu)成的異源二聚體，是S100 鈣結(jié)合蛋白家族的報警蛋白，也被稱為骨髓相關蛋白8/14（Myeloid related protein 8/14，MRP8/14）［2］。主要由中性粒細胞、單核細胞和活化的巨噬細胞釋放［3］，與急慢性炎癥、肥胖及心血管疾病有關［4］。正常生理狀態(tài)下S100A8/A9 無促炎活性，當機體發(fā)生應激損傷時，S100A8/A9 通過與Toll 樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）、晚期糖基化終末產(chǎn)物受體（Receptor for ad?vanced glycation end products，RAGE）等結(jié)合，誘導促炎介質(zhì)表達，放大炎癥反應，從而參與免疫炎癥性疾病的形成及發(fā)展［2］。大量研究發(fā)現(xiàn)S100A8/A9升高與主要不良心血管事件的發(fā)生率相關［5］?？赡茏鳛橐环N反映心血管事件的生物標志物和治療靶點，其臨床應用潛力值得進一步挖掘。本文就S100A8/A9在心血管疾病中的研究進展進行綜述。

1 S100A8/A9與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化（Atherosclerosis，AS）是一種比較常見的慢性血管壁炎癥性疾病，主要由單核細胞和巨噬細胞等髓系細胞的先天免疫反應驅(qū)動［6］。S100A8/A9 在AS 中的主要作用是調(diào)節(jié)炎癥過程［3］，臨床研究發(fā)現(xiàn)，有粥樣斑塊的頸動脈中膜及外膜有大量巨噬細胞源S100A8/A9 表達［7］。此外，冠狀動脈疾病患者血清MRP8/14 水平升高促使AS 病變加重并介導不穩(wěn)定斑塊的破裂，MRP8/14水平越高，斑塊越不穩(wěn)定［8］。在動物模型層面，KRAAKMAN 等［9］報道中性粒細胞來源的S100A8/A9 參與糖尿病小鼠AS的形成，給予S100A8/A9抑制劑ABR-215757可以明顯改善糖尿病小鼠動脈粥樣硬化病變程度，因此針對S100A8/A9靶點設計的藥物可以為減輕糖尿病心血管負擔提供一種潛在的新的治療方法。KEVIN等［10］證實，敲除MRP8/14 基因可減少小鼠血管損傷后白細胞積累，抑制細胞增殖及新內(nèi)膜形成，而同時敲除MRP8/14 與Apoli E 雙基因可減少巨噬細胞的聚集并抑制小鼠AS 斑塊形成。另外，通過APOE-/-小鼠模型也發(fā)現(xiàn)，血小板—中性粒細胞相互作用可刺激MRP8/14 的分泌，并促進中性粒細胞的遷移、粘附和炎性細胞因子的釋放，加重AS病變，使用MRP8/14拮抗劑可減輕AS的進展［11］。然而，在低密度脂蛋白受體缺陷（LDLR-/-）小鼠中發(fā)現(xiàn)，骨髓來源的S100A9不足以促使AS 的發(fā)展，而S100A9在非髓系細胞中的異常表達可能與AS 有關，表明S100A9 的生物學效應取決于不同疾病狀態(tài)下不同免疫細胞和非骨髓細胞的相對豐度［4］。

2 S100A8/A9與急性冠狀動脈綜合征

急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syn?drome，ACS）是一系列由冠狀動脈血流阻塞和急性心肌缺血引起的心血管急癥［12］。ACS和冠心病患者血清S100A8/A9水平明顯高于健康對照組，S100A8/A9 在血管損傷后上調(diào)可能主要參與早期炎癥過程［13］。有研究發(fā)現(xiàn)，MRP8 和MRP8/14 復合物可誘導單核細胞釋放腫瘤壞死因子（TNF）-α和其他促炎介質(zhì)，參與冠狀動脈閉塞的發(fā)病機制［14］。同樣ALT?WEGG 等［15］也發(fā)現(xiàn)，MRP8/14 在侵襲吞噬細胞的冠脈閉塞部位有明顯表達。體循環(huán)中MRP8/14 升高先于心肌壞死標志物，使其成為檢測不穩(wěn)定斑塊和管理ACS 的首選指標。此外，在急性事件后30 d S100A8/A9水平持續(xù)升高的ACS 患者遭受復發(fā)心血管事件的風險明顯更高［16］，表明S100A8/A9 是一個預測心血管事件復發(fā)的潛在分子標志物。

S100A9 驅(qū)動的免疫機制是心肌梗死先天免疫反應的基礎［17］。在心肌梗死中，S100A9刺激中性粒細胞和單核細胞的產(chǎn)生并轉(zhuǎn)運到缺血心肌。在炎癥高峰期短期阻斷S100A9可減少局部炎癥，有利于心肌修復，并顯著改善永久性缺血和缺血/再灌注小鼠模型的心功能和長期血流動力學參數(shù)［17］。為進一步探討S100A8/A9 在心肌梗死中的調(diào)控機制，SREEJIT 等［18］利用小鼠心肌梗死模型研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死的誘導使中性粒細胞迅速聚集到梗死區(qū)并釋放S100A8 和S100A9，這些警報蛋白與TLR4 結(jié)合，啟動Nlrp3 炎癥小體，促進IL-1β 的分泌。針對中性粒細胞S100A8/A9信號或其下游介質(zhì)（如Nlrp3、IL-1β）的干擾治療策略可抑制粒細胞生成，并可能改善急性冠脈綜合征患者的心功能。另有研究發(fā)現(xiàn)，S100A8/A9 在心肌梗死后心臟破裂患者的心臟組織中表達增加，它通過促進巨噬細胞分泌TNF-α誘導人心臟成纖維細胞（HCF）中NF-κB 的活化和MMP9 蛋白的表達，這可能在觸發(fā)細胞外基質(zhì)降解和心臟破裂中發(fā)揮作用［19］。綜上所述，對于急性心肌梗死患者，阻斷S100A8/A9 信號可能成為改善預后的潛在治療靶點。

3 S100A8/A9與心力衰竭

心力衰竭是一種非常普遍的疾病，幾乎任何直接或間接影響心肌功能的疾病都可能最終導致臨床心力衰竭［20］。已有研究表明，S100A8/A9 復合物和IL-6 聯(lián)合檢測可為老年充血性心力衰竭患者提供有意義的預后信息，可作為預測老年嚴重心力衰竭患者死亡的一種新的生物標志物［21］。WEI 等［22］發(fā)現(xiàn)，心肌肥厚預處理通過上調(diào)S100A8/A9 水平可減輕心肌細胞肥大并延緩心力衰竭進程。此外，在缺血后心力衰竭小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，心肌S100A8/A9的RNA 和蛋白水平在缺氧后30 min即升高，并持續(xù)激活至缺血損傷后28 d，重組S100A8/A9 處理導致缺血/再灌注后心功能下降。對離體心室的研究表明，MAP 激酶JNK、ERK1/2 以及NF-κB 在缺血性心力衰竭中介導S100A8/A9-RAGE 下游的信號。有趣的是，在RAGE-/-小鼠中給予S100A8/A9 并不影響心臟功能，與WT 小鼠相比，小鼠的心臟恢復情況明顯改善。證明S100A8/A9的持續(xù)激活在缺血后心力衰竭的發(fā)展中起關鍵作用，通過激活RAGE 來驅(qū)動心力衰竭的進展過程［23］。

4 S100A8/A9與高血壓

高血壓是與氧化應激和炎癥有關的多因素疾病，是導致中風、心肌梗死和心力衰竭的主要危險因素［24］。血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是高血壓的重要介質(zhì)，直接促進炎癥反應，WU 等［25］通過血管緊張素Ⅱ誘導的小鼠高血壓模型發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ灌注增加S100A8/A9在心臟中的表達。證實了中性粒細胞產(chǎn)生的S100A8/A9是急性高血壓期間觸發(fā)炎癥和心臟損傷所需的一種初始促炎因子，阻斷S100A9可抑制血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓血管周圍和間質(zhì)纖維化以及心臟肥厚。

5 S100A8/A9與血栓形成

周圍動脈?。≒eripheral arterial disease，PAD）是動脈粥樣硬化血栓形成的彌漫性表現(xiàn)。DANN等［26］證實，血小板來源的MRP14 可誘導有癥狀的PAD 患者巨噬細胞活化，加重疾病進展。在血小板中靶向MRP14可抑制炎癥，具有治療價值［26］，此外，冠狀動脈血中MRP8/14 濃度升高與ACS 血栓形成有關［27］。WANG 等［28］報道了血小板MRP14 與CD36結(jié)合可加重動脈血栓形成，靶向MRP14具有治療動脈粥樣硬化血栓形成的潛力。此外，進一步通過小鼠深靜脈血栓形成模型發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞和血小板來源的MRP14 也可直接調(diào)節(jié)靜脈血栓的形成［29］。KAWANO 等［30］設計了一種抗血小板的S100A9 疫苗，接種后可通過抑制血小板中的S100A9/CD36 信號而長期抑制血栓形成，且無出血和不良自身免疫反應的風險。上述研究表明，S100A8/A9 可能是治療血栓性心血管疾?。òㄐ募」Ｋ?、中風和靜脈血栓栓塞等）的一個特別有吸引力的靶點。

6 S100A8/A9與其他心血管疾病

膿毒癥引起的心血管功能障礙是危重患者死亡的主要原因。S100A8 和S100A9 通過RAGE 介導內(nèi)毒素誘導的心肌細胞功能障礙，而敲除S100A9可消除脂多糖（LPS）引起的心功能障礙［31］。此外，通過誘導Lewis 大鼠實驗性自身免疫性心肌炎模型發(fā)現(xiàn)，將重組S100A8/A9 腹腔注射到模型大鼠體內(nèi)可減輕心肌炎的嚴重程度［32］。在新近發(fā)病的心肌炎患者中，血清S100A8/A9 水平反映了心臟組織的炎癥活動，可以潛在的作為疑似急性心肌炎患者的診斷和治療監(jiān)測標志物［33］。另有研究發(fā)現(xiàn)，腹主動脈瘤（Abdominal aortic aneurysm，AAA）患 者 血 清MRP8/14 升高，同時在大鼠AAA 模型中也發(fā)現(xiàn)MRP8/14表達增加。使用MRP8/14抗體干預能顯著降低MRP8 和MRP14 的表達，并使腹主動脈瘤直徑明顯縮?。?4］。以上結(jié)果表明MRP8/14 可能是一個新的治療腹主動脈瘤的潛在靶點。此外MRP8/14作為一種急性同種異體移植排斥反應的早期血清標志物，其作用是調(diào)節(jié)B7 分子的表達，減少樹突狀細胞的抗原提呈和隨后的T 細胞啟動。MRP8/14 的缺失顯著增加T細胞的活化并加劇同種異體心臟移植排斥反應［35］。

7 小 結(jié)

S100A8/A9 作為一種促炎因子在心血管疾病中發(fā)揮重要作用，甚至可作為一種標志物來診斷疾病或預測疾病的進展，且針對S100A8/A9 靶點設計的藥物在實驗中也取得了較好效果。作為生物標志物，S100A8/A9 與亞臨床頸動脈和冠狀動脈病變程度相關，血漿S100A8/A9 水平升高可預測首次和復發(fā)心血管事件，此外，對于管理ACS 及心力衰竭患者的預后也有指導意義。作為治療靶點，S100A8/A9阻斷劑的最新進展和動物模型的初步結(jié)果也表明，S100A8/A9是一個有趣的藥物靶點。在抑制動脈粥樣硬化血栓形成、減少糖尿病心血管并發(fā)癥、減輕心肌缺血再灌注損傷、改善心功能和降低心力衰竭嚴重程度等方面具有很大潛力。同樣，以S100A9靶點設計開發(fā)的疫苗可能是預防缺血性腦卒中復發(fā)的一種新方法，具有廣闊的應用前景。然而，在S100A8/A9 用于臨床實踐之前，仍需要進一步深入研究闡明S100A8/A9 在心血管疾病中的具體機制，使其成為一個安全有效的分子靶點。