馬明磊，尹雁北，張紅衛(wèi)

靜脈血栓栓塞（VTE），包括深靜脈血栓栓塞（DVTE）、肺栓塞（PE）、門靜脈血栓栓塞（PVTE），是外科手術(shù)的危險(xiǎn)并發(fā)癥，也是造成患者死亡的重要因素，其發(fā)生與高齡、肥胖、手術(shù)時(shí)間長、惡性腫瘤、長期臥床等因素有關(guān)［1-4］。為降低VTE 發(fā)生率，術(shù)后利用物理及藥物手段預(yù)防VTE 形成在多種大手術(shù)圍手術(shù)期管理中已為外科醫(yī)生所接受，既往研究顯示在多種胸腹部外科手術(shù)病人術(shù)后使用藥物進(jìn)行血栓預(yù)防性治療可以有效減少VTE 的發(fā)生［5-8］。接受肝切除術(shù)的患者大多具備VTE 發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其VTE 發(fā)生率為4.6%～10%［9］。然而肝切除術(shù)與其他手術(shù)相比還面臨著另外一個(gè)問題，那就是肝切除術(shù)后出血［10，11］，雖然對(duì)肝切除術(shù)后抗凝治療的研究大多認(rèn)為抗凝治療可以有效預(yù)防肝切除術(shù)后VTE 的發(fā)生，但對(duì)于是否會(huì)增加術(shù)后出血?jiǎng)t有爭議，是否應(yīng)進(jìn)行預(yù)防性抗凝治療學(xué)術(shù)界目前尚無定論［2，9，12-15］。本研究旨在通過前瞻性的研究評(píng)估肝切除術(shù)后抗凝治療對(duì)預(yù)防靜脈血栓栓塞的有效性、安全性及其影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，時(shí)間為2018 年5 月～2020 年5 月就診于我院肝膽外科并接受肝切除術(shù)的患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～75 歲；②術(shù)前肝功能Child A 級(jí)；③體力狀況ECOG分級(jí)（ZPS）0 ～ 2 級(jí)；④術(shù)前凝血功能正常；⑤患者自愿參加本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有靜脈血栓栓塞既往史；②嚴(yán)重心、肺、腎功能異常；③患者正在接受激素替代治療；④三月內(nèi)有心腦血管病史；⑤術(shù)前膽紅素＞34.2 mmol/L。退出標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥或不良事件等情況經(jīng)評(píng)估不適合繼續(xù)參與研究，以及患者主動(dòng)要求退出。最終獲得完整資料的入組患者192 例，包括接受常規(guī)治療的患者96例（常規(guī)組），接受抗凝治療的患者96例（抗凝組）。

1.2 研究方法

完善術(shù)前相關(guān)檢查，評(píng)估肝功能，可接受肝切除術(shù)，無手術(shù)禁忌癥，所有患者接受術(shù)前談話，告知本研究的相關(guān)內(nèi)容，最終由患者選擇是否接受抗凝治療。根據(jù)患者意愿將納入研究的患者分為常規(guī)組和抗凝組，所有患者于中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院逸仙樓手術(shù)室在氣管內(nèi)插管全身麻醉下行肝部分切除術(shù)，記錄手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、手術(shù)范圍、術(shù)中出血量，術(shù)中血液制品輸注情況及術(shù)中阻斷肝門時(shí)間。術(shù)后送往中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院肝膽二區(qū)護(hù)理，常規(guī)予護(hù)肝、護(hù)胃、抗感染、止痛及營養(yǎng)支持治療。常規(guī)組：術(shù)后采用常規(guī)治療方案，不加用抗凝藥物；抗凝組：在常規(guī)治療組的治療方案基礎(chǔ)上加用依諾肝素鈉注射液0.4 mL 皮下注射進(jìn)行抗凝治療，首次治療在手術(shù)完成24 h至48 h內(nèi)給藥，其后每24 小時(shí)使用一次抗凝藥物，直至出院前一天。術(shù)后第1、3、5 天復(fù)查實(shí)驗(yàn)室相關(guān)指標(biāo)（血紅蛋白、血小板、凝血功能、肝功能）。所有患者采用住院資料、門診資料以及電話的方式隨訪。隨訪起點(diǎn)為入組當(dāng)日，終止時(shí)間為患者出院后90 d。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

①VTE 的發(fā)生率；②術(shù)后并發(fā)癥情況：術(shù)后總并發(fā)癥率（根據(jù)Clavien-Dindo 并發(fā)癥分級(jí)系統(tǒng)定義和分級(jí)）［16］、總出血率、PHH 發(fā)生率（根據(jù)2011年國際肝臟手術(shù)協(xié)作組織ISGLS 的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義和分級(jí)）［17］、肝功能衰竭發(fā)生率（根據(jù)2010 年國際肝臟手術(shù)協(xié)作組織ISGLS 的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行定義和分級(jí)）［18］、術(shù)后感染發(fā)生率、術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率、術(shù)后血液制品輸注情況、術(shù)后住院時(shí)間、拔除引流管時(shí)間、總住院費(fèi)用等。③術(shù)后檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)，包括血小板計(jì)數(shù)、凝血功能相關(guān)指標(biāo)（活化部分凝血活酶時(shí)間APTT、凝血酶原時(shí)間PT、纖維蛋白原FIB、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR、D-二聚體等）、肝功能相關(guān)指標(biāo)（谷丙轉(zhuǎn)氨酶ALT、谷草轉(zhuǎn)氨酶AST、總膽紅素T-Bil、直接膽紅素 D-Bil、間接膽紅素 I-Bil、白蛋白ALB 等）等。

其中，VTE 的發(fā)生率為本研究的主要指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)和圍手術(shù)期各項(xiàng)指標(biāo)為本研究的次要指標(biāo)。安全性指標(biāo)包括術(shù)后總并發(fā)癥率、出血率、PHH 發(fā)生率及術(shù)后90 d 內(nèi)死亡率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究將所有資料進(jìn)行篩選和整理后錄入SPSS26.0 軟件進(jìn)行分析統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布的均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，不符合正態(tài)分布的用中位數(shù)和四分位數(shù)間距來描述，計(jì)數(shù)資料用率表示。兩獨(dú)立樣本采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，率的比較采用卡方檢驗(yàn)、多次測量資料再用方差分析，獨(dú)立危險(xiǎn)因素采用logistic 回歸分析等。P＜0.05 為數(shù)據(jù)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料

常規(guī)組與抗凝組患者的年齡、BMI、性別、既往病史、疾病類型、麻醉ASA 分級(jí)、手術(shù)資料、術(shù)前凝血功能、術(shù)前肝功能等資料見表1，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 VTE 與出血情況

常規(guī)組與抗凝組VTE 分別發(fā)生了5 例（5.2%）、2 例（2.1%），其中常規(guī)組有1 例為PE，1 例為PVT，2 例為 DVTE，1 例為 DVT 合并 PE；抗凝組 2 例均表現(xiàn)為DVTE。常規(guī)組與抗凝組總術(shù)后出血分別發(fā)生14 例（14.6%）、19 例（19.8%），PHH 分別發(fā)生5 例（5.2%）、4 例（4.2%），詳見表2。

2.3 其他并發(fā)癥與住院情況

比較兩組患者術(shù)后輸血率、術(shù)后并發(fā)癥Clavien-Dindo 分級(jí)、術(shù)后感染率、術(shù)后肝功能衰竭率及住院費(fèi)用等，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），兩組均無患者死亡。常規(guī)組與抗凝組術(shù)后拔出引流管時(shí)間和住院時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），抗凝治療延長了患者的拔管時(shí)間和住院時(shí)間，詳見表2。

2.4 止血藥對(duì)VTE 發(fā)生率的影響

本研究中常規(guī)組患者有13 例使用了止血藥物，1 例發(fā)生了VTE，VTE 發(fā)生率為7.7%，未使用止血藥的患者中有4 例發(fā)生VTE，發(fā)生率為4.8%，P=0.525，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表3。

2.5 影響抗凝治療后出血因素分析

分析了28 個(gè)可變參數(shù)。根據(jù)單變量分析，證實(shí)以下臨床特征與肝切除患者抗凝治療后出血有關(guān)：高血壓、手術(shù)時(shí)間，術(shù)中出血量、術(shù)前膽紅素、術(shù)后膽紅素（表4）。在Logistic 回歸分析中，高血壓、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量是影響患者術(shù)后抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（表5）。高血壓患者與正?；颊叩目偝鲅史謩e是42.9%、13.3%。手術(shù)時(shí)間≥3 h 與手術(shù)時(shí)間＜3 h 的患者總出血率分別是27.3%、3.3%。術(shù)中出血量≥400 mL 患者與術(shù)中出血量＜400 mL患者的總出血率分別是36.7%、16.1%。

表1 兩組患者基本臨床特征

表2 兩組患者術(shù)后資料

表3 止血藥對(duì)VTE 發(fā)生率的影響

2.6 抗凝治療對(duì)患者凝血功能的影響

在兩組患者凝血相關(guān)指標(biāo)的比較中，血小板、纖維蛋白原差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），INR、APTT、D-二聚體相比差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），抗凝組患者的INR、APTT、D-二聚體水平低于常規(guī)組。兩組患者術(shù)后血小板低于術(shù)前，術(shù)后INR、D-二聚體較術(shù)前升高，術(shù)后Fib 術(shù)后第1 天降低，術(shù)后第3 天升高，術(shù)后第5 天回落至術(shù)前水平；常規(guī)組APTT 術(shù)后較術(shù)前升高，而抗凝組則手術(shù)前后無明顯變化，詳見表6、圖1～5。

圖1 兩組患者圍手術(shù)期PT 水平

圖2 兩組患者圍手術(shù)期INR 水平

圖3 兩組患者圍手術(shù)期APTT 水平

圖4 兩組患者為手術(shù)期FIB 水平

圖5 兩組患者圍手術(shù)期D-二聚體水平

3 討 論

VTE 是外科常見的并發(fā)癥，其會(huì)危及患者的生命安全，顯著延長患者術(shù)后住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用和死亡率［19］。由于肝臟是合成機(jī)體主要凝血因子的器官，其血供極為豐富，肝切除術(shù)后引起的凝血功能紊亂等增加了患者術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，曾經(jīng)肝外科醫(yī)生對(duì)肝切除術(shù)后的保護(hù)性抗凝持消極態(tài)度。直到近年來的研究認(rèn)為VTE 的發(fā)生超過術(shù)后出血事件并與死亡率密切相關(guān)，常規(guī)肝切除術(shù)后VET 的化學(xué)預(yù)防逐漸得到支持［20］。

表4 肝切除患者抗凝治療術(shù)后出血危險(xiǎn)因素的單因素分析（n）

表5 肝切除患者抗凝治療出血危險(xiǎn)因素的多因素分析

表6 患者圍手術(shù)期凝血功能

在本研究中，抗凝組和常規(guī)組VTE發(fā)生率分別是2.1%vs.5.2%，P=0.441，兩者差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往的大多數(shù)研究認(rèn)為抗凝治療可以降低VTE的發(fā)生率不同［9］。我們認(rèn)為既往研究大多為回顧性分析，其抗凝治療為臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)性用藥，本研究為術(shù)后常規(guī)用藥，采用的抗凝藥物劑量較低，可能影響抗凝效果。此外，兩組患者VTE發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是本研究樣本量不足引起的，本研究中對(duì)照組患者的VTE發(fā)生率較文獻(xiàn)報(bào)道水平偏低，使研究需要更多的樣本量。因此，雖然兩組VTE發(fā)生率的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但我們認(rèn)為抗凝治療依然有降低VTE發(fā)生率的趨勢。

在出血風(fēng)險(xiǎn)的研究中，Hayashi［13］的研究則發(fā)現(xiàn)術(shù)后預(yù)防性使用抗凝藥物會(huì)增加出血率（26.6%vs.8.5%），而 Yamashita［21］等人研究結(jié)果顯示抗凝治療與未抗凝治療出血率無差異，本研究結(jié)果與后者一致，抗凝治療未增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。在抗凝治療患者術(shù)后出血的影響因素的分析中，我們發(fā)現(xiàn)高血壓、手術(shù)時(shí)間≥3 h、術(shù)中出血量≥400 mL是肝切除術(shù)后出血的危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)此類患者是否進(jìn)行抗凝治療要謹(jǐn)慎選擇。既往研究也有研究認(rèn)為高血壓、手術(shù)時(shí)間長、術(shù)中出血量大會(huì)增加患者的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)，但在手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量的臨界值有較大差異［22］。對(duì)于其他并發(fā)癥的發(fā)生情況，本研究與大多研究一致認(rèn)為抗凝治療不會(huì)增加患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［8，9］。

此外，我們的研究發(fā)現(xiàn)抗凝組患者的術(shù)后INR、APTT 術(shù)后升高幅度較常規(guī)組減輕，但具體機(jī)制尚不清楚。既往研究發(fā)現(xiàn)，肝切除術(shù)后第3～5 天患者的INR 升高、APTT 延長，但血栓彈力圖顯示血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，表明INR、APTT 等未能全面反映肝切除術(shù)后患者的凝血狀態(tài)，但其分子生物學(xué)機(jī)制尚未闡明［23］。因此，本研究中抗凝治療減輕肝切除患者術(shù)后INR、APTT 升高的分子機(jī)制需要進(jìn)一步研究?？鼓委熃MD-二聚體水平低于常規(guī)組，與已有文獻(xiàn)報(bào)道一致［24］，這一定程度上支持了抗凝治療可以預(yù)防VTE 形成的結(jié)論。

本研究的一個(gè)重要缺陷是樣本量不足，需要進(jìn)一步增加樣本量使結(jié)果更有說服力。此外，本研究未能采用盲法，研究人員的主觀因素可能會(huì)對(duì)研究結(jié)果有一定的干擾?？傊?，我們的研究顯示肝切除術(shù)后抗凝治療對(duì)預(yù)防靜脈血栓的形成是有效且安全的。