蔡繼永

【摘要】近年來，隨著計算機技術(shù)和分子生物學、生命科學、醫(yī)藥化工等有關(guān)專業(yè)的蓬勃發(fā)展，計算機技術(shù)在藥品研究中的運用日益普遍，先進的計算機技術(shù)可以為研發(fā)人員提供了強有力的工具，能夠極大的提高藥物分析水平和藥物研制的成功率，還能降低了藥物研制成本，對于藥物化學研究具有重要的推動作用。

【關(guān)鍵詞】計算機技術(shù);藥物研發(fā);藥物化學

一、計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)

隨著計算機技術(shù)的不斷進步和發(fā)展，計算機技術(shù)在藥物研發(fā)領(lǐng)域發(fā)揮著越來越重要的作用。通過計算機的幫助，藥物研發(fā)人員可以通過更多的渠道和方法來獲取以前很難得到的信息。計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)是一門較為復雜的交叉學科，是一種將計算機化學、生物化學、信息學、分子生物學等多種學科融合起來而產(chǎn)生的一種應用于臨床藥物研究的科學。這種新興學科的建立和發(fā)展將為藥物化學帶來新的內(nèi)容，使藥物設(shè)計進入了一個新階段。該技術(shù)大大提高了藥物研制的成功率，降低了藥物研制成本，還縮短了藥品上市的周期，是目前新藥研發(fā)的核心技術(shù)之一。

二、計算機技術(shù)在藥物研發(fā)中的應用

計算機學科的快速發(fā)展，推動了大數(shù)據(jù)挖掘、計算機輔助設(shè)計和生物智能開發(fā)等新技術(shù)的快速發(fā)展。同時伴隨著生物技術(shù)中X射線晶體學、核磁共振技術(shù)、以及與大量疾病相關(guān)的生物大分子三維結(jié)構(gòu)的確定，極大的促進了計算機技術(shù)在生物醫(yī)藥研究中的廣泛應用。

2.1在藥物靶點的發(fā)現(xiàn)與確證中的應用

作為藥物研發(fā)的關(guān)鍵步驟，藥物靶點的發(fā)現(xiàn)和確認是藥物研發(fā)的難點和瓶頸之一，迄今已發(fā)現(xiàn)的藥物靶點有500多個，選擇確定藥物的有效靶點是新藥研發(fā)的首要任務，計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)的應用可以幫助研發(fā)人員快速有效地找到靶點，并提高準確度，從而縮短藥物研發(fā)周期，推進藥物研發(fā)進程。

2.1.1生物信息學的應用

融合了生物、數(shù)理和計算機技術(shù)的生物信息學綜合利用數(shù)學和信息學的知識與工具，對生物學信息實現(xiàn)了收集、加工、保存、分析與解釋。通過應用BLAST、CLUSTAL、PROMALS3D等生物信息學軟件系統(tǒng)，綜合利用計算機信息技術(shù)工具對基因組研究、蛋白質(zhì)組學的生物數(shù)據(jù)資料實現(xiàn)收集、保存、分析、處理，并通過多種序列比較程序?qū)形恍蛄泻蛿?shù)據(jù)庫系統(tǒng)中的同源順序?qū)崿F(xiàn)了比較，從而完成對靶位的分析;PPT-DB數(shù)據(jù)庫能夠準確估計蛋白質(zhì)的二級分子結(jié)構(gòu)、等電點、疏水性等生化特性，從而完成對靶位的鑒定。另外，利用生物信息學技術(shù)能夠綜合解析大量的臨床試驗數(shù)據(jù)，為靶點的確證提供了全新的視角。

2.1.2支持向量機算法的應用

支持向量機算法通常具有速度快、支持數(shù)據(jù)量級大的特點，作為機器學習領(lǐng)域的經(jīng)典算法，自從被提出后在諸多復雜的場景領(lǐng)域和工程實踐中得到了廣泛的應用。在生物信息學等應用領(lǐng)域，人們支持向量機算法進行構(gòu)建人工智能模式來區(qū)別成藥理與非藥理蛋白質(zhì)，進而預計“先進”的藥品靶點，以解決計算機在輔助藥品設(shè)計中由于比較氨基酸順序之間的相似關(guān)系，而很難找到與已有靶點之間同源性較低的問題。

2.1.3反向分子對接技術(shù)的應用

分子對接技術(shù)是藥物篩選的重要環(huán)節(jié)，分子對接一般指兩個或多個分子通過幾何匹配和能量匹配相互識別的過程，通過分子對接技術(shù)可以檢驗其與靶向受體的結(jié)合能力。而反向正分子對接技術(shù)通過把同一種小分子藥物對接到多個蛋白的活性體位點并對結(jié)合特性進行解析，再通過結(jié)合緊密程度來判斷可能的潛在藥物靶位的技術(shù)。該技術(shù)能夠有效大規(guī)模的確定和驗證靶位點，進行毒副作用的研究。

2.2在先導化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化中的應用

先導產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是現(xiàn)代新藥研究的重要起點，也是現(xiàn)代新藥研發(fā)失敗的關(guān)鍵問題。新藥是由生化家通過人工合成大量產(chǎn)物，再和藥理學家利用不同模式經(jīng)過大量遴選的結(jié)果。主要的獲取路徑有：從自然產(chǎn)物到先驅(qū)產(chǎn)物、以已有新藥為先驅(qū)產(chǎn)物、利用活性或內(nèi)源性物質(zhì)成為先導化合物、運用組合化學方法和高通量檢測獲得先驅(qū)產(chǎn)物、利用計算機技術(shù)開展靶向檢測獲得先驅(qū)產(chǎn)物等。尤其在計算機輔助的新藥設(shè)計中的SBDD、MBDD、PBDD、LBDD、HTVS等關(guān)鍵技術(shù)，將極大地推動后來對先驅(qū)產(chǎn)物的發(fā)掘與優(yōu)化。

2.2.1基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計

以新靶點的化學構(gòu)造信息和已知活性化合物中的小分子信息為基準，通過更深層次地探究化學接收器和小分子之間的相互作用，進行更合理的新型制劑方案設(shè)計，或使用AutoDock、Gold、Dock、FlexX、Glide等對接軟件，設(shè)計與活性物質(zhì)相互作用的新分子或?qū)ふ倚孪葘镔|(zhì)?；诮Y(jié)構(gòu)的新藥物設(shè)計SBDD，將研究對象通過軟件理論計算建立物理模型和藥理學的實驗方法得出的實驗結(jié)果，建立最終的數(shù)據(jù)模擬結(jié)果和圖形顯示，從而完成藥物設(shè)計。

2.2.2基于配體結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計

在生物靶未知的情況下，從已有的小分子結(jié)構(gòu)出發(fā)，對已知活性化合物進行結(jié)構(gòu)分析，基于系列配體分子的藥效三維結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥效基團模型、虛擬受體及其定量構(gòu)效關(guān)系，形成先導化合物，對化合物活性和結(jié)構(gòu)改良進行預測或指導。基于配體的新藥設(shè)計，一方面通過對有相似母體構(gòu)成的同系物分子研究定量構(gòu)效關(guān)聯(lián)QSAR，另一方面是通過建立共同作用于同一靶位上的藥效團模式。定量構(gòu)想關(guān)系利用訓練集和測試集檢驗、參數(shù)運算、大數(shù)據(jù)分析、定量構(gòu)效關(guān)聯(lián)模擬及其具體應用，來描述化學結(jié)構(gòu)各種因素與特殊生物學活性強度之間的交互關(guān)聯(lián)，從而定量分析藥物與靶位之間的特殊的相互作用，并探索藥品分子結(jié)構(gòu)各種因素和生物學活性之間的量變規(guī)律。藥效集團理論基于化合物一部分構(gòu)型變化或是生物活性產(chǎn)生相應改變的概念，進而考慮相關(guān)藥效集團元素的空間位置，從而涵蓋設(shè)計新型配體分子時所需要的三維結(jié)構(gòu)構(gòu)造信息，給人們提出了探索先導物質(zhì)新構(gòu)造類型的有效途徑。

結(jié)束語

綜上所述，隨著計算機技術(shù)的發(fā)展和進步，在藥物研發(fā)中被應用的越來越多。各種先進計算機技術(shù)的應用不光降低了藥物的開發(fā)成本還大大的縮短了新藥研發(fā)周期。未來隨著技術(shù)的更新，計算機技術(shù)有望在藥物研發(fā)領(lǐng)域中得到更廣泛的應用，我們在藥物研發(fā)的過程中，要積極推動相關(guān)人才的培養(yǎng)，提升對計算機技術(shù)的重視程度，使其在藥物研發(fā)中發(fā)揮更好的作用。

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基金項目：滁州城市職業(yè)學院校級橫向課題（2021hxkt01）