周瑜姝 姜濤 王子軒

【摘要】 目的：分析右美托咪定門靜脈預處理對肝部分切除術患者肝臟缺血-再灌注損傷中炎癥反應及氧化應激的價值。方法：選擇2016年2月-2020年1月全身麻醉下肝部分切除術105例患者，以隨機數(shù)字表法分為A、B、C組，每組35例。A組在門靜脈游離后經(jīng)門靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，B組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，C組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注等量0.9%氯化鈉注射液。三組于肝門阻斷前10 min（T0）以及肝門開放后1 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）采集頸內(nèi)靜脈血，檢測指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-33（IL-33）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）、血紅素氧合酶-1（HO-1）、超氧化物歧化酶（SOD）。結果：與T0比較，各組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1、HO-1均明顯升高，SOD活性均明顯降低（P<0.05）。與C組比較，A、B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，而HO-1、SOD均明顯升高（P<0.05）;與B組比較，A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，而HO-1、SOD均明顯升高（P<0.05）。結論：右美托咪定門靜脈預處理能顯著減輕肝部分切除術患者肝缺血-再灌注損傷，使炎癥反應與氧化應激得到有效抑制，并增強抗炎抗氧化能力。

【關鍵詞】 門靜脈 右美托咪定 氧化應激 肝臟缺血-再灌注損傷

Value of Dexmedetomidine Via Portal Vein Preconditioning on Inflammatory Response and Oxidative Stress in Hepatic Ischemia-reperfusion Injury in Patients with Partial Hepatectomy/ZHOU Yushu， JIANG Tao， WANG Zixuan. //Medical Innovation of China， 2021， 18（31）： 00-010

[Abstract] Objective： To analyze the value of Dexmedetomidine via portal vein preconditioning on inflammatory response and oxidative stress in hepatic ischemia-reperfusion injury in patients with partial hepatectomy. Method： A total of 105 patients with partial hepatectomy under general anesthesia from February 2016 to January 2020 were selected and randomly divided into group A， group B and group C， 35 cases in each group. Group A received 1.0 μg/kg Dexmedetomidine via portal vein after portal vein dissociation， group B received 1.0 μg/kg Dexmedetomidine via internal jugular vein after portal vein dissection， and group C received intrajugular Dexmedetomidine after portal vein dissociation intravenous infusion of 0.9% Sodium Chloride Injection. The internal jugular vein blood samples were collected at 10 min （T0） before hepatic portal occlusion and at 1 h （T1）， 6 h （T2）， 12 h （T3） after hepatic portal opening. The detection indexes included tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-33 （IL-33）， high mobility group protein 1 （HMGB1）， heme oxygenase-1 （HO-1） and superoxide dismutase （SOD）. Result： Compared with T0， TNF-α， IL-33， HMGB1， HO-1 at T1， T2， T3 in each group were significantly increased， and SOD activity were significantly decreased （P<0.05）. Compared with group C， TNF-α， IL-33 and HMGB1 in group A and group B were significantly decreased at T1， T2， T3， while HO-1 and SOD were significantly increased （P<0.05）. Compared with group B， TNF-α， IL-33， HMGB1 in group A were significantly decreased， while HO-1 and SOD were significantly increased （P<0.05）. Conclusion： Dexmedetomidine via portal vein preconditioning in patients with partial hepatectomy can significantly reduce hepatic ischemia-reperfusion injury， effectively inhibit inflammatory reaction and oxidative stress， and enhance anti-inflammatory and antioxidant capacity.

[Key words] Portal vein Dexmedetomidine Oxidative stress Hepatic ischemia-reperfusion injury

First-authors address： Fukuang General Hospital of Liaoning Health Industry Group （Seventh Clinical College of China Medical University）， Fushun 113008， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.31.002

目前肝臟缺血-再灌注損傷（hepatic ischemia-reperfusion injury，HIRI）已成為肝部分切除術后患者肝功能異常甚至肝衰竭的重要原因[1]。右美托咪定是一類高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，不僅能用于鎮(zhèn)靜、抑制交感神經(jīng)活性，還具有潛在保護神經(jīng)作用[2]。文獻[3]報道經(jīng)中心靜脈或外周靜脈輸注右美托咪定后，可經(jīng)不同途徑抑制中性粒細胞浸潤及肝巨噬細胞活化，使得細胞因子釋放減少以發(fā)揮減輕HIRI的作用。本研究擬分析右美托咪定門靜脈預處理對肝部分切除術患者HIRI中炎癥反應與氧化應激的價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月-2020年1月本院擇期行肝部分切除術患者105例，其中男58例，女47例;年齡24～65歲，平均（45.2±6.9）歲;體重55～71 kg，平均（61.2±4.5）kg。納入標準：（1）肝功能Child-Pugh A級;（2）ASAⅠ、Ⅱ級;（3）心臟功能及腎功能正常。排除標準：（1）既往存在嚴重其他系統(tǒng)疾病;（2）血小板異常、凝血功能異常;（3）有抗凝藥服用史、肝膽手術史或糖尿病史。剔除標準：（1）在右美托咪定輸注過程中出現(xiàn)不穩(wěn)定血流動力學，即平均動脈壓<60 mmHg或心率<60次/min，經(jīng)阿托品等藥物治療無效;（2）術中肝門阻斷≥2次;（3）術中出血量>800 mL或接受輸血;（4）術后接受抗凝治療。按隨機數(shù)字表法將105例患者均分為A、B、C三組，每組35例。本研究入選患者或其家屬均簽署相關知情同意書，符合2013年修訂的《赫爾辛基宣言》的要求，本研究經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患者術前常規(guī)禁食水，入手術室后常規(guī)麻醉誘導：靜脈分別注射咪達唑侖（生產(chǎn)廠家：江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，批準文號：國藥準字H20031037，規(guī)格：2 mL︰2 mg）0.05 mg/kg、舒芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20054171，規(guī)格：1 mL︰50 μg）0.5 μg/kg、丙泊酚（生產(chǎn)廠家：意大利Corden Pharma S.P.A，批準文號：進口藥品注冊證號H20100646，規(guī)格：50 mL︰1 000 mg）2.0 mg/kg、羅庫溴銨（生產(chǎn)廠家：浙江仙琚制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20093186，規(guī)格：50 mg）0.6 mg/kg，面罩給氧5 min，氣管插管進行機械通氣。麻醉維持：經(jīng)頸內(nèi)靜脈分別輸注4～6 mg/（kg·h）丙泊酚、0.1～0.3μg/（kg·h）瑞芬太尼（生產(chǎn)廠家：宜昌人福藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20030197，規(guī)格：1 mg）、0.1 mg/（kg·h）阿曲庫銨（生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20060869，規(guī)格：10 mg）聯(lián)合吸入1%～2%七氟烷（生產(chǎn)廠家：上海恒瑞醫(yī)藥有限公司，批準文號：國藥準字H20070172，規(guī)格：240 mL/瓶）。三組患者均由同一手術小組完成。開腹將手術部位充分暴露后，肝門阻斷采取第一肝門阻斷法[4]，肝血流阻斷時間≤20 min。其中A組在門靜脈游離后經(jīng)門靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)集團有限公司，批準文號：國藥準字H20183219，規(guī)格：0.2 mg︰2 mL），B組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注1.0 μg/kg右美托咪定，C組在門靜脈游離后經(jīng)頸內(nèi)靜脈輸注等量0.9%氯化鈉注射液;需于15 min內(nèi)輸注完畢，同時要維持穩(wěn)定的血流動力學，即心率≥60次/min、平均動脈壓≥60 mmHg。如心率<60次/min靜脈注射0.5 mg阿托品;如平均動脈壓<60 mmHg靜脈注射6 mg麻黃堿（生產(chǎn)廠家：東北制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H21022412，規(guī)格：1 mL︰30 mg）或0.04 mg去氧腎上腺素（生產(chǎn)廠家：上海禾豐制藥有限公司，批準文號：國藥準字H31021175，規(guī)格：1 mL︰10 mg），必要時可重復給藥。

1.3 觀察指標 三組患者于肝門阻斷前10 min（T0）以及肝門開放后1 h（T1）、6 h（T2）、12 h（T3）采集頸內(nèi)靜脈血，檢測指標包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-33（IL-33）、高遷移率族蛋白1（HMGB1）（酶聯(lián)免疫吸附法檢測）、血紅素氧合酶-1（HO-1）（免疫組織化學法檢測）、超氧化物歧化酶（SOD）（黃嘌呤氧化酶法檢測）。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料用（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，組內(nèi)比較采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 三組一般臨床資料比較 三組一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 三組不同時間TNF-α、IL-33、HMGB1比較 與T0比較，三組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯升高（P<0.05）。與C組比較，A組與B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，同時與B組比較，A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 三組不同時間HO-1、SOD比較 與T0比較，三組T1、T2、T3的HO-1均明顯升高，SOD均明顯下降（P<0.05）。與C組比較，A組與B組T1、T2、T3的HO-1、SOD均明顯升高，同時與B組比較，A組上述各時間點的HO-1、SOD均明顯升高，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

右美托咪定作為鎮(zhèn)靜類藥物已廣泛使用于臨床麻醉中，尤其應用于重要臟器功能障礙的全身麻醉中或?qū)嵤┲卮笫中g時，其在避免器官功能惡化、保護器官功能中發(fā)揮極其重要的作用[5-7]。肝臟血供主要通過肝動脈與門靜脈，而門靜脈承擔70%～75%的血供;因此通過門靜脈輸注右美托咪定后，其藥物濃度能迅速在肝臟中達較高水平，可保護HIRI，同時能減少右美托咪定相關不良反應[8-9]。IL-33除了是細胞核轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，還作為細胞炎癥因子參與炎癥反應，在正常情況下其表達水平較低[10-11]。在HIRI中IL-33發(fā)揮重要作用，當機體處于缺血-再灌注的應激狀態(tài)時，IL-33由肝細胞釋放后經(jīng)IL-33/ST2傳導途徑激活被浸潤嗜中性粒細胞，促進機體發(fā)生全身炎癥反應，同時IL-33表達水平亦隨之明顯升高[12-13]。HMGB1在機體發(fā)生HIRI時易引發(fā)炎癥反應，可分泌促炎細胞因子如TNF-α、IL-6、NF-κB等[14-15]。文獻[16]報道，IL-33保護肝細胞避免缺血-再灌注損傷以及炎癥反應是以抑制HMGB1釋放而發(fā)揮作用。本研究結果顯示，與T0比較，三組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1均明顯升高（P<0.05），這也進一步證實術后在缺血-再灌注應激狀態(tài)，各組均出現(xiàn)較為嚴重的炎癥反應。HO-1屬于內(nèi)源性細胞保護酶，具有可誘導性，機體處于正常狀態(tài)下其活性很低，而當細胞處于缺血缺氧、炎癥反應等應激狀態(tài)時則被激活[17-18]。而HO-1發(fā)揮抗氧化作用是將血紅素降解成CO而抑制肝Kupffer細胞的活化來完成[19]。SOD是人體內(nèi)抗氧化物酶反應的第一道體系，正常狀態(tài)下其活性較高，SOD保護HIRI的作用是以清除活性氧自由基來完成的[20-21]。本研究結果顯示，與T0比較，三組T1、T2、T3的HO-1均明顯升高、SOD均明顯下降（P<0.05）;進一步證實術后在缺血-再灌注應激狀態(tài)下HO-1被激活而SOD濃度下降，機體氧化應激反應加重。

本研究通過兩種給藥途徑（門靜脈與頸內(nèi)靜脈）輸注右美托咪定，對比其對HIRI中炎癥反應以及氧化應激指標的影響差異，結果提示，在炎癥反應指標方面，A、B組T1、T2、T3的TNF-α、IL-33、HMGB1較C組均明顯下降，同時A組上述各時間點的TNF-α、IL-33、HMGB1亦較B組均明顯下降（P<0.05）;在氧化應激指標方面，A、B組T1、T2、T3的HO-1、SOD較C組均明顯升高，同時A組上述各時間點的HO-1、SOD亦較B組均明顯升高（P<0.05）。可見右美托咪定對炎癥因子發(fā)揮抑制其釋放的作用，同時通過促進HO-1釋放、升高SOD濃度發(fā)揮抗氧化應激的作用，能明顯減低HIRI的影響。與頸內(nèi)靜脈給藥途徑相比，右美托咪定經(jīng)門靜脈預處理減低HIRI的作用則更加明顯，分析其原因可能有以下幾點：（1）經(jīng)門靜脈途徑給予右美托咪定能有效維持肝內(nèi)血藥濃度;（2）經(jīng)門靜脈途徑給予右美托咪定后，藥物能直接對肝Kupffer細胞及肝實質(zhì)細胞發(fā)揮作用而增強抗氧化能力;（3）經(jīng)門靜脈途徑給藥后除了擴張肝內(nèi)動靜脈，還可減輕肝竇的淤血，從而有效減低術后肝細胞炎癥反應以及氧化應激程度。

綜上所述，肝部分切除術患者右美托咪定經(jīng)門靜脈預處理能更有效抑制炎癥因子并促進HO-1釋放、增強SOD濃度，能顯著減低HIRI，使炎癥反應及氧化應激得到有效抑制，并增強抗炎抗氧化能力，這對行肝部分切除術患者實施肝門阻斷的輔助用藥可提供參考。

參考文獻

[1] YAN Z Z，HUANG Y P，WANG X，et al.Integrated Omics Reveals Tollip as an Regulator and Therapeutic Target for Hepatic Ischemia-Reperfusion Injury in Mice[J].Hepatology，2019，70（5）：1750-1769.

[2]陳元良，徐麗麗，張磊，等.烏司他丁聯(lián)合右美托咪定對幕上腫瘤切除術患者氧化應激及S100β和NSE的影響[J].中華全科醫(yī)學，2018，16（1）：41-43.

[3] ZHOU Z，CHEN Q，WAN L，et al.Dexmedetomidine protects hepatic cells against oxygen-glucose deprivation/reperfusion injury via lncRNA CCAT1[J].Cell Biol Int，2018，42（9）：1250-1258.

[4] Donadon M，Molinari A F，Corazzi F，et al.Pharmacological Modulation of Ischemic-Reperfusion Injury during Pringle Maneuver in Hepatic Surgery.A Prospective Randomized Pilot Study[J].World J Surg，2016，40（9）：2202-2212.

[5]中國心胸血管麻醉學會.右美托咪定在心血管麻醉和圍術期應用的專家共識（2018）[J].臨床麻醉學雜志，2018，34（9）：914-917.

[6]李春香，馬虹.開胸食管癌根治術患者單肺通氣時經(jīng)遠程缺血預處理聯(lián)合右美托咪啶對肺組織損傷的意義[J].中國醫(yī)師進修雜志，2016，39（1）：46-49.

[7]劉清仁，肖英，張學偉，等.關節(jié)腔注射羅哌卡因復合右美托咪定或嗎啡用于膝關節(jié)鏡術后鎮(zhèn)痛效果比較[J].中國綜合臨床，2016，32（8）：694-697.

[8]李紅霞，翁亦齊，喻文立，等.右美托咪定預先給藥對肝缺血再灌注致大鼠心肌損傷時JAK/STAT信號通路的影響[J].中華麻醉學雜志，2019，39（1）：44-47.

[9]王清平，王永旺，杜洪印，等.右美托咪定對自體原位肝移植術大鼠肝缺血再灌注時程序性壞死的影響[J].中華麻醉學雜志，2019，39（12）：1484-1487.

[10] Allinne J，Scott G，Lim W K，et al.IL-33 blockade affects mediators of persistence and exacerbation in a model of chronic airway inflammation[J].J Allergy Clin Immunol，2019，144（6）：1624-1637.

[11]劉瓊，楊歆，唐簡，等.慢性乙型肝炎患者外周血單個核細胞Tim-3和血清IL-33表達及臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2020，30（13）：2014-2017.

[12] Hatzioannou A，Banos A，Sakelaropoulos T，et al.An intrinsic role of IL-33 in T（reg） cell-mediated tumor immunoevasion[J].Nat Immunol，2020，21（1）：75-85.

[13]劉靜，施煒，孫澤麗.特布他林聯(lián)合羧甲司坦片治療哮喘急性發(fā)作的臨床療效及對血清IL-33、CRP、TNF-α的影響[J].醫(yī)學綜述，2019，25（19）：3939-3943.

[14]許勇，應榮超.X染色體連鎖的凋亡抑制蛋白、高遷移率族蛋白1及波形蛋白在胃癌中的表達及意義[J].中華實驗外科雜志，2020，37（1）：141-143.

[15] Cheng K J，Alshawsh M A， Mejia Mohamed E H，et al.

HMGB1：an overview of its versatile roles in the pathogenesis of colorectal cancer[J].Cell Oncol（Dordr），2020，43（2）：177-193.

[16] LI Z L，GAO M，YANG M S，et al.Sesamin attenuates intestinal injury in sepsis via the HMGB1/TLR4/IL-33 signalling pathway[J].Pharm Biol，2020，58（1）：898-904.

[17]董貝貝，張智申，楊永妍，等.HO-1在血紅素結合蛋白減輕大鼠腦缺血再灌注損傷中的作用[J].中華麻醉學雜志，2020，40（3）：342-346.

[18] Akamatsu Y，Pagan V A，Hanafy K A.The role of TLR4 and HO-1 in neuroinflammation after subarachnoid hemorrhage[J].

J Neurosci Res，2020，98（3）：549-556.

[19] Abdel-Gaber S A，Geddawy A，Moussa R A.The hepatoprotective effect of sitagliptin against hepatic ischemia reperfusion-induced injury in rats involves Nrf-2/HO-1 pathway[J].Pharmacol Rep，2019，71（6）：1044-1049.

[20] Dworzański J，Strycharz-Dudziak M，Kliszczewska E，et al.

Glutathione peroxidase（GPx） and superoxide dismutase（SOD） activity in patients with diabetes mellitus type 2 infected with Epstein-Barr virus[J/OL].PLoS One，2020，15（3）：e0230374.

[21]黃蕾，楊全偉，夏俊鋒，等.鼠麴草醇提物對大鼠肝臟缺血再灌注損傷的保護作用及機制研究[J].中國藥師，2020，23（11）：2114-2117.

（收稿日期：2021-01-20） （本文編輯：程旭然）