徐志新，韓 為，張利達，張君宇，張國慶，張 玲，羅佛賜

（1.安徽中醫(yī)藥大學研究生院，安徽 合肥 230012； 2.安徽中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230061）

“腦卒中”，俗稱“中風”，又名“腦血管意外”（cerebral vascular accident，CVA），一種腦部血管突然破裂或因血管阻塞引起血液無法流入大腦而導(dǎo)致的急性腦組織損傷［1］，是當前造成殘疾和死亡的首要原因，包括缺血性和出血性腦卒中。其中，缺血性腦卒中（cerebral ischemic stroke，CIS）的發(fā)病率占腦卒中總數(shù)的60%～80%［2］。相關(guān)研究指出，心腦血管疾病患者血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）水平異常升高，同時認為Hcy 是動脈粥樣硬化性相關(guān)疾病產(chǎn)生的獨立危險因子［3］。頸動脈內(nèi)-中膜厚度（carotid intima-media thickness，CIMT）異常增高主要標志著早期動脈粥樣硬化［4］，脂代謝紊亂和高Hcy 血癥均是誘發(fā)動脈粥樣硬化的危險因素，CIMT 增厚同樣可以作為一項獨立危險因素預(yù)測卒中的發(fā)生［5-6］。相關(guān)性分析顯示，血清Hcy水平與CIMT 和斑塊檢出率呈正相關(guān)，提示血清Hcy 水平越高，CIMT 越厚、斑塊的檢出率越高，誘發(fā)頸動脈粥樣硬化及心腦血管事件的可能性則越大［7］。因此，在調(diào)控血清Hcy 水平的基礎(chǔ)上積極監(jiān)測CIMT 及狹窄段血流動力學情況并進行針對性的干預(yù)對于降低CIS 的發(fā)生有積極作用。

現(xiàn)代針灸學發(fā)展迅猛，針刺療法已被證實無論對于缺血性腦卒中或腦卒中高危患者均具有很好的臨床療效［8］，但是針刺發(fā)揮作用的機制仍未闡明。因此，本研究基于無創(chuàng)頸動脈超聲探討針刺干預(yù)對高Hcy 血癥患者CIMT 及狹窄段腦血流動力學情況的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

1.1.1 一般資料 本研究所收納的60 例高同型半胱氨酸血癥患者均于2019 年9 月—2020 年10月我院腦病科收住入院，根據(jù)SPSS 23.0 軟件分析系統(tǒng)，按照隨機數(shù)字表分為治療組（n＝30）和對照組（n＝30）。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.1.2 納入標準 血清Hcy 正常值范圍為5～15 μmol/L，檢測結(jié)果高于正常值上限15 μmol/L 即判定為高同型半胱氨酸血癥［9］；符合《中國成人血脂異常防治指南（2016 修訂版）》中與脂代謝紊亂相關(guān)的診斷標準；年齡40～75 歲；精神面貌正常，生命體征相對穩(wěn)定；簽署知情同意書。

1.1.3 排除標準 不符合上述納入標準的患者；經(jīng)診斷已發(fā)生腦卒中以及既往診斷有高血壓病、糖尿病腦卒中獨立危險因素影響療效觀察的患者；經(jīng)檢測CIMT 處于正常范圍的患者；因病情危重，對本研究的有效性和安全性無法做出明確評價或表達出主觀不適癥狀者。

1.1.4 中止標準 臨床誤診或符合排除標準者；依從性差，主客觀原因未能完成整個治療過程的患者；治療過程中，出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)需另服其他藥物治療的患者；治療期間，出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)以及毒性反應(yīng)的患者。

1.1.5 觀察指標

1.1.5.1 實驗室檢查 （1）同型半胱氨酸指標：血清標本采集法，全部研究對象均于治療前后次日清晨空腹時抽取外周靜脈血3 mL，及時離心（半徑15 cm、3000 r/min）10 min 分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法（ELISA 法）測定血清Hcy 含量。（2）血脂指標：同樣于治療前后的次日清晨空腹采集患者外周靜脈血5 mL，及時送檢生化總膽固醇（total chole-sterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL-C）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL-C）項目。

1.1.5.2 影像學檢查 CIMT 及血流動力學指標：由我院超聲科醫(yī)師專員按同一彩色多普勒超聲診斷儀、同一標準進行檢測。先行常規(guī)B 型超聲，以橫切、縱切的角度掃描頸總、頸內(nèi)、頸外動脈及動脈球部，測量頸動脈血管內(nèi)徑和內(nèi)-中膜厚度，并觀察頸動脈內(nèi)是否存在斑塊以及斑塊的部位、數(shù)目等情況。隨后采取D 型超聲模式，即應(yīng)用多普勒原理觀測頸動脈血流頻譜改變情況，保存血流顯示清晰并具穩(wěn)定性的切面圖留取分析［10］，記錄干預(yù)前后CIMT 及狹窄處血流動力學指標狹窄段收縮期峰值流速（peak systolic velocity，PSV）、舒張末期流速（end diastolic velocity，EDV）和阻力指數(shù)（resistance index，RI）。

1.2 干預(yù)方法

1.2.1 對照組 予以腦病科中西醫(yī)結(jié)合治療，口服葉酸片（江蘇亞邦愛普森藥業(yè)有限公司，批準文號H32023288），5 mg/次、1 次/d；維生素B12片（浙江萬邦藥業(yè)股份有限公司，批準文號H20056377），200 μg/次、1 次/d；阿托伐他汀鈣片（立普妥，輝瑞制藥有限公司，批準文號J20120049），20 mg/次、1次/d。連續(xù)治療4 周為1 個療程，共維持觀察2 個療程。治療前注重對納入患者進行健康教育，行標準的低膽固醇飲食控制，改善不良生活方式，整個治療期間維持合理膳食。

1.2.2 治療組 在上述對照組腦病科常規(guī)治療及口服西藥基礎(chǔ)上予以通督調(diào)神針刺干預(yù)，每周6次（休息1 d），4 周為1 個療程，療程間隔3 d，全程維持口服西藥，共觀察2 個療程。（1）選穴：百會、神庭、頸夾脊、風府、啞門、大椎、腰陽關(guān)、命門、至陽、身柱［11］。（2）治療用具：天協(xié)牌一次性針灸針（直徑0.25～0.30 mm，長度25～40 mm）。（3）針刺操作及注意事項：患者取臥位，腧穴皮膚、醫(yī)師雙手75%酒精常規(guī)消毒，根據(jù)患者體脂及肌肉豐厚程度，選取適宜長度的毫針。參照全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”規(guī)劃教材《針灸學》中的針刺方法，得氣后留針30 min，分別于15 min 和取針前行針兩次。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表述，符合正態(tài)分布者組內(nèi)前后比較采用配對樣本t 檢驗（自身配對），組間比較符合正態(tài)分布且方差齊時用兩獨立樣本t 檢驗，方差不齊時用校正t 檢驗。采用雙側(cè)檢驗，顯著性水平取α＝0.05。當P＜0.05 時，表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組病例干預(yù)前后CIMT 及血流動力學指標比較

干預(yù)后，兩組CIMT、PSV、EDV、RI 均較本組干預(yù)前明顯降低（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義；組間比較，治療組干預(yù)后CIMT、PSV、EDV、RI 較對照組降低（P＜0.05），差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)果見表2。

表2 兩組病例干預(yù)前后CIMT 及血流動力學情況比較 （±s）

表2 兩組病例干預(yù)前后CIMT 及血流動力學情況比較 （±s）

注：與本組干預(yù)前比較，1）P＜0.05；與對照組干預(yù)后比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) CIMT（mm） PSV（cm/s） EDV（cm/s） RI（cm）干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后對照組 30 1.06±0.06 0.99±0.081） 85.48±12.42 77.22±14.121） 49.69±6.48 22.58±5.951） 0.98±0.05 0.87±0.031）治療組 30 1.08±0.99 0.95±0.051）2） 81.89±11.60 68.87±10.111）2） 47.48±5.03 14.73±4.591）2） 0.98±0.04 0.81±0.051）2）t 值 -1.235 2.749 1.156 2.635 1.478 5.722 0.377 0.707 P 值 0.222 0.008 0.252 0.011 0.145 0.000 6.059 0.000

2.2 兩組病例干預(yù)前后血脂情況比較

干預(yù)后， 兩組患者血脂水平均較本組干預(yù)前明顯下降（P＜0.05），且治療組干預(yù)后TC 水平與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 兩組病例干預(yù)前后血脂水平變化比較 （±s）

表3 兩組病例干預(yù)前后血脂水平變化比較 （±s）

注：與本組干預(yù)前比較，1）P＜0.05；與對照組干預(yù)后比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) TC/mmol（L） LDL-C（mmol/L） HDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后 干預(yù)前 干預(yù)后對照組 30 6.46±0.55 4.68±0.251） 3.96±0.59 3.30±0.441） 1.25±0.20 1.45±0.281） 1.85±0.55 1.53±0.311）治療組 30 6.25±0.48 4.52±0.201）2） 3.99±0.64 3.41±0.451） 1.20±0.28 1.41±0.221） 1.93±0.65 1.56±0.301）t 值 1.567 2.751 -0.208 -0.939 0.935 0.607 -0.495 -0.420 P 值 0.123 0.008 0.836 0.351 0.353 0.546 0.622 0.676

2.3 兩組病例干預(yù)前后血清Hcy 水平比較

干預(yù)后， 兩組患者Hcy 水平均較本組干預(yù)前明顯下降（P＜0.05），且治療組干預(yù)后患者血清Hcy 較對照組明顯降低（P＜0.05），差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)果見表4。

表4 干預(yù)前后血清Hcy 水平比較 （μmol/L，±s）

表4 干預(yù)前后血清Hcy 水平比較 （μmol/L，±s）

注：與本組干預(yù)前比較，1）P＜0.05；與對照組干預(yù)后比較，2）P＜0.05

組別 例數(shù) 干預(yù)前 干預(yù)后對照組 30 31.10±6.77 21.66±4.591）治療組 30 32.51±4.89 15.96±1.771）2）t 值 -0.927 6.348 P 值 0.358 0.000

2.4 安全性評價

在兩個療程的干預(yù)治療期間，對照組30 例患者，出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀者1 例，腹痛腹瀉癥狀1例；治療組患者30 例，出現(xiàn)惡心嘔吐癥狀者2 例，經(jīng)過一般治療及基本對癥治療后癥狀均改善并消失。兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生變化比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 ［例（%）］

3 討論

現(xiàn)代醫(yī)學中，近年來發(fā)現(xiàn)一些CIS 患者不僅存在傳統(tǒng)的高危因素如高齡、血壓、血糖和血脂水平異常等，其中輕、中度“高Hcy 血癥”占一定比例并逐漸被重視。Hcy 由機體攝入蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸（DL-Methionine）代謝而成，是甲硫氨酸轉(zhuǎn)化為谷胱甘肽（glutathione，r-glutamyl cystinel+glycine，G-SH）的中間產(chǎn)物，而G-SH 為人體最重要的抗氧化酶。在機體中，Hcy 主要起到炎性因子介導(dǎo)及氧自由基的形成作用，致使機體慢性炎性浸潤［12-13］，進而引起血管內(nèi)皮損傷，發(fā)生動脈粥樣硬化［14］，而動脈粥樣硬化是腦卒中發(fā)生發(fā)展的病理生理基礎(chǔ)，也是目前預(yù)測其發(fā)生發(fā)展的主要危險因素［15］。知名學者McCully KS［16］在1969 年提出了高Hcy 血癥可致動脈粥樣硬化性血管疾病的理論假說后，國內(nèi)外學者開始對Hcy 的探究產(chǎn)生了廣泛興趣，結(jié)果表明，高Hcy 血癥人群腦卒中風險明顯增加［17-18］。由于CIS 是腦供血障礙所致的組織細胞壞死軟化，因此CIMT 增厚的多少也在一定程度上反映腦部供血充足與否，對于預(yù)測CIS 發(fā)生發(fā)展及判斷病情嚴重程度均具有重要意義。

中醫(yī)學認為腦與五臟的機能密切相關(guān)，其中又以心、腎為主。心藏神主神明，是人體情志、思維等活動的中樞。腎藏精，精生髓，髓聚而為腦。而督脈在其循行上又與腦、心、腎有著直接的絡(luò)屬關(guān)系，如《難經(jīng)·二十八難》云：“督脈者，起于下極之俞，并于脊里，上至風府，入屬于腦?！庇侄矫}與足厥陰肝經(jīng)交會于巔，肝火內(nèi)動，肝風潛越時，最易引起督脈病變，輕者中風先兆，重者發(fā)為中風之證。由此可見，督脈將腦、心、腎三者有機聯(lián)系起來，共同發(fā)揮元神之府的作用。而高Hcy 血癥引起頸動脈粥樣硬化、IMT 增厚、頸動脈狹窄中醫(yī)辨證又當屬“中風先兆”范疇［19］。張三錫《醫(yī)學準繩》云：“即中風癥，必有先兆，中年人但覺大拇指時作麻木，或不仁……急屏除一切膏粱厚味，鵝肉面酒……乃得有備無患之妙，肥人更加意慎口絕欲方是。”對其典型表現(xiàn)及防治措施的闡述與現(xiàn)代醫(yī)學對中風先兆的觀點不約而同［20］。中醫(yī)學歷代諸家對中風先兆之證的病機認識基本一致，基本病機乃本虛標實，認為其發(fā)病與年齡、稟賦、飲食、情志、勞逸等因素密切相關(guān)，本虛為氣血陰陽失于調(diào)和，標實則為風火、頑痰、瘀血，以及稟賦標本虛實互為夾雜而致?。?1］。其中，痰瘀互結(jié)可導(dǎo)致體內(nèi)Hcy 蓄積［22］，進而加重氣、血、津液運行輸布障礙。

通督調(diào)神之學說思想由我院名老中醫(yī)張道宗教授所提出，先生勤于臨床，高度重視疾病與督脈及“腦”“神”的關(guān)系，深入研究督脈與華佗夾脊穴、背俞穴及臟腑之間的內(nèi)在聯(lián)系，結(jié)合其多年臨床經(jīng)驗，創(chuàng)立了“通督調(diào)神”理論，并確立了“通督調(diào)神針刺法”的選穴原則和處方［23］，“通督”意指疏通督脈和其相聯(lián)屬的經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，使經(jīng)絡(luò)氣血得以運行通暢；“調(diào)神”能夠使機體神機運轉(zhuǎn)，從而使得人體五臟六腑、經(jīng)絡(luò)氣血、經(jīng)筋皮脈等形體功能有所主宰。歷年來我院腦病科運用此針刺法治療中風及其各類后遺癥均獲得較好療效［24］。由于高Hcy 血癥引起的CIMT 增厚進而導(dǎo)致大腦供血障礙，本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，通督調(diào)神針刺具有較好的改善腦供血作用［25］，并基于ASL 和PWI 技術(shù)進一步證實了該針刺療法能顯著改善CIS 高危患者腦血流低灌注狀況［26］，從而降低CIS 發(fā)病率，發(fā)揮早期預(yù)警?；诖耍狙芯繉⒏逪cy 血癥患者列為研究對象，以通督調(diào)神針刺法聯(lián)合西藥為治療手段進行CIS 高危患者預(yù)處理，探求中西醫(yī)結(jié)合療法來降低CIS 高危患者發(fā)展成為嚴重CIS 發(fā)病率的優(yōu)化方案。

葉酸、維生素B12是Hcy 代謝的重要輔酶物質(zhì)，人體內(nèi)Hcy 代謝需要葉酸和維生素B12等B 族維生素的調(diào)節(jié)?？诜~酸降低Hcy 的合成，加之維生素B12作為輔助因子促進葉酸的循環(huán)利用，進而延緩動脈硬化發(fā)展環(huán)節(jié)［27］，葉酸聯(lián)合維生素B12在Hcy 再甲基化過程中起到了至關(guān)重要的作用。諸多臨床研究證實，合理補充B 族維生素有利于降低血清Hcy 水平［28-29］，從而達到保護患者心腦血管等靶器官功能。此外，B 族維生素能夠參與氨基酸和脂肪的代謝，其活性形式可通過與受體結(jié)合而發(fā)揮對類固醇激素調(diào)節(jié)的作用。他汀類藥物阻斷HMGCoA 還原酶，進而抑制膽固醇的內(nèi)源性合成，具有降血脂、穩(wěn)定斑塊、調(diào)節(jié)和改善血管內(nèi)皮損傷，或者血管內(nèi)皮慢性炎癥改變的功效。因此，本研究選用B 族維生素（葉酸、維生素B12片）聯(lián)合阿托伐他汀鈣片作為基礎(chǔ)治療藥物和對照組藥物。頸動脈超聲是目前應(yīng)用最為廣泛的頸動脈狹窄的臨床篩查方法，其主要優(yōu)點是可以實時動態(tài)地觀測血管壁及斑塊的形態(tài)學和管腔內(nèi)的血流動力學改變，反映動脈粥樣硬化的程度［30］。將其應(yīng)用于斑塊的評估、對無明顯臨床癥狀的中重度頸動脈狹窄患者的篩查［31］，發(fā)揮著極其重要的早期預(yù)警作用。基于此，本研究采用超聲技術(shù)分析針刺對高血同患者CIMT 及狹窄段血流動力學的影響，以期通過觀察針刺對CIS 高危因素的調(diào)節(jié)來探討針刺對CIS 發(fā)生的預(yù)警作用。

實驗室及影像學檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺聯(lián)合西藥干預(yù)比單純口服西藥更能顯著降低高血同患者的血脂，對血清Hcy 水平有明顯的良性調(diào)節(jié)作用，并且針刺降低CIMT、狹窄段PSV、EDV 和RI 療效優(yōu)于單純口服西藥治療。筆者在文獻學習過程中了解到，肝腎是Hcy 代謝的主要器官，這可能與“腦-督脈-肝-腎”之間的經(jīng)絡(luò)絡(luò)屬相關(guān)，通過刺激督脈諸穴既作用于腦，發(fā)揮改善腦血流低灌注作用，又作用于肝腎，刺激“肝主疏泄，調(diào)暢氣機”以及“腎主水”的生理功能。肝腎同源，藏泄互用，調(diào)節(jié)機體氣、血、津液運行輸布障礙，進而促進體內(nèi)Hcy 排泄、降低Hcy 蓄積，但其機制尚未明晰，可作為今后動物實驗的一個研究方向。本研究療程較短，未能對兩組患者的遠期療效進行評估，今后需要繼續(xù)完善和深入研究，做好卒中預(yù)警，以進行有針對性的干預(yù)。