鄭洪雪， 陳 瑤， 殷麗萍， 李 辛， 丁 宇， 李 娟， 王秀敏

（1.常州市第一人民醫(yī)院 蘇州大學(xué)附屬第三醫(yī)院，江蘇 常州 213000；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌代謝科，上海 200127）

Sotos 綜合征是一種常染色體顯性遺傳的過(guò)度生長(zhǎng)性疾病，人群發(fā)病率約為1∶14 000[1]，其診斷標(biāo)準(zhǔn)為特殊面容（額頭突起、眼裂下斜、眼距過(guò)寬、下頜尖長(zhǎng)、高腭弓、 雙顳部毛發(fā)退化等）、過(guò)度生長(zhǎng)（頭圍增大、身高增高，且大于正常同齡兒童的第97百分位數(shù)）、骨齡超前、發(fā)育遲緩（語(yǔ)言和學(xué)習(xí)障礙、短期記憶和抽象思維能力缺陷，可伴有不同程度的智力低下等）；此外，還可有早期喂養(yǎng)困難、黃疸、肌張力低下、動(dòng)作笨拙、協(xié)調(diào)性差及癲癇等非特異性表現(xiàn)[2]。Sotos綜合征一般以生長(zhǎng)過(guò)快為主要表現(xiàn)，骨齡明顯超前，臨床如對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，易與性早熟混淆。本研究擬分析1例誤診為性早熟的Sotos綜合征的臨床特征及基因突變特點(diǎn)。

1 材料和方法

1.1 病例介紹

患兒，男，6歲11個(gè)月，因“生長(zhǎng)過(guò)快5年余”于2019年1月10日就診，具體生長(zhǎng)速度不詳?；純合档?胎第1產(chǎn)，試管嬰兒，足月剖宮產(chǎn)，出生體質(zhì)量3 400 g，出生身長(zhǎng)不詳，無(wú)窒息搶救病史。出生后有反復(fù)黃疸病史，無(wú)喂養(yǎng)困難，有新生兒肺部感染病史，2歲時(shí)診斷腦積水（靜止性），有熱性驚厥病史，行視頻腦電圖及動(dòng)態(tài)腦電圖均未見(jiàn)異常，頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示幕上腦室增寬，雙顳極顱板下、左側(cè)小腦左側(cè)腦外間隙增寬，左側(cè)椎動(dòng)脈明顯變細(xì)。心臟彩色多普勒超聲檢查示左心房、左心室明顯增大，左心室側(cè)壁心肌組織疏松，二尖瓣輕中度反流，左心收縮功能正常。心臟MRI提示左心室心尖及側(cè)壁心肌較疏松，建議MRI隨訪(fǎng)。抬頭、翻身均較同齡人晚，15個(gè)月會(huì)獨(dú)走，近20個(gè)月時(shí)會(huì)說(shuō)話(huà)，智力發(fā)育較同齡人略落后。有頻繁呼吸道感染病史。父親身高180 cm，母親身高160 cm，祖父身高170 cm，祖母身高155 cm，父母非近親婚配，其他家族成員無(wú)類(lèi)似病史。就診前因“ 社區(qū)獲得性肺炎，非重癥”在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心呼吸科住院治療，好轉(zhuǎn)出院。住院期間先后予“紅霉素、頭孢呋辛、頭孢唑肟、甲基強(qiáng)的松龍、米諾環(huán)素”治療。

1.2 方法

在征得患兒家長(zhǎng)知情同意，并經(jīng)上海兒童醫(yī)學(xué)中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，對(duì)患兒及其父母進(jìn)行基因檢測(cè)。采集患兒及其父母血液樣本各2 mL。采用QIAamp DNA Blood Mini試劑盒（德國(guó)Qiagen GmbH公司）提取外周血基因組DNA?；蚪MDNA經(jīng)打斷處理后得到150～200 bp的DNA片段，采用Sure Select Inherited Diseases Test（2 724 genes）試劑盒建庫(kù)（美國(guó)Agilent公司），采用Illumina測(cè)序平臺(tái)（美國(guó)Illumina公司）進(jìn)行高通量測(cè)序。測(cè)序數(shù)據(jù)經(jīng)Next GENe軟件（美國(guó)SoftGenetics公司）匹配分析后，采用Ingenuity Variant Analysis軟件（美國(guó)Ingenuity Systems 公司）進(jìn)行生物信息學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 外院檢查結(jié)果

本例患兒就診前15個(gè)月因生長(zhǎng)過(guò)快，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行骨齡檢查，提示骨齡6～7歲（家屬未提供骨齡X線(xiàn)片）。性激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果顯示，促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）峰值為8.45 mIU/mL，促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）峰值為6.91 mIU/mL。睪丸B超結(jié)果顯示，右側(cè)睪丸19 mm×9 mm，左側(cè)睪丸19 mm×9 mm。睪酮＜0.087 nmol/L，人絨毛膜促性腺激素＜0.5 mIU/mL，染色體46XY，查體未見(jiàn)陰毛。診斷為性早熟。給予醋酸曲普瑞林治療15個(gè)月。

2.2 就診后的查體結(jié)果

患兒身高為148.3 cm[高于同年齡、同性別、同地區(qū)兒童平均身高3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（+3s）]，近15個(gè)月身高增長(zhǎng)10 cm；體質(zhì)量為47.3 kg[高于同年齡、同性別、同地區(qū)兒童平均體質(zhì)量3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（+3s）]。特殊面容：頭圍58 cm、前額突出、下頜窄、高腭弓，見(jiàn)圖1。外生殖器性成熟分級(jí)為T(mén)anner Ⅰ期，睪丸G1期，陰莖長(zhǎng)度3 cm，陰毛PH1，語(yǔ)言溝通尚可，智力較同齡人稍落后，運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力稍差。骨齡為8～9歲，X線(xiàn)片示各掌指骨形態(tài)正常，骨質(zhì)結(jié)構(gòu)無(wú)破壞，見(jiàn)圖2。患兒治療期間的生長(zhǎng)曲線(xiàn)圖示生長(zhǎng)速度未見(jiàn)減緩，見(jiàn)圖3。

圖1 本例患兒特殊面容

圖2 本例患兒2019年1月10日的左腕正位片

圖3 患兒治療前、治療中及治療后的生長(zhǎng)曲線(xiàn)

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果

患兒核受體結(jié)合SET域蛋白1（nuclear receptor-binding SET-domain-containing protein1，NSD1）基因（NM_022455.4）存在“錯(cuò)義變異c.5854C＞T（p.Arg1952Trp）（雜合）”，與目前癥狀相關(guān)的其他基因（IGF2、H19、CDKN1C、KCNQ10T1）未發(fā)現(xiàn)病理性變異，患兒父親攜帶該變異位點(diǎn)（雜合），見(jiàn)圖4。經(jīng)Alamut功能軟件預(yù)測(cè)可能會(huì)影響蛋白結(jié)構(gòu)域的功能，按照美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)和基因組學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）變異分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，歸類(lèi)為“可能致病性變異”。

圖4 NSD1基因測(cè)序圖

3 討論

NSD1基因定位于5號(hào)染色體q35位置，其編碼的蛋白可以直接與核受體相互作用，發(fā)揮激活或阻遏轉(zhuǎn)錄的作用。有70%～90%的Sotos綜合征患者存在NSD1基因突變，其中多數(shù)患者是點(diǎn)突變，約有10%為5q35NSD1基因微缺失[3]。NSD1基因包含23個(gè)外顯子，其中2～23外顯子為編碼區(qū)；cDNA長(zhǎng)度為8 552 bp，包含1個(gè)8 088 bp的開(kāi)放閱讀框，編碼含有2 696個(gè)氨基酸的蛋白質(zhì)。此蛋白至少有10個(gè)功能性結(jié)構(gòu)域（NID-L、NID+L、SET、PWWP-Ⅰ、PWWP-Ⅱ、 PHD-Ⅰ、PHD-Ⅱ、PHD-Ⅲ、PHD-Ⅳ和PHD-Ⅴ）[4-5]。NSD1編碼的蛋白是一種獨(dú)特的具有2種不同功能的調(diào)節(jié)輔助因子，可以表達(dá)于大腦、骨骼肌、腎臟、脾臟、胸腺、胎盤(pán)、肺和外周血白細(xì)胞中[6]，作為生長(zhǎng)基因輔阻遏物發(fā)揮作用[7]。

Sotos綜合征是由NSD1基因缺失或突變而導(dǎo)致的單倍體劑量不足（單倍體劑量不足指一個(gè)等位基因突變后，另一個(gè)等位基因能正常表達(dá)，編碼的蛋白質(zhì)只有正常水平的50%，不足以維持細(xì)胞正常的生理功能）引起的。大多數(shù)Sotos綜合征患者有輕到中度的智力障礙，這與NSD1基因的突變類(lèi)型有關(guān)。同時(shí)，有30%～50%的Sotos綜合征患者有癲癇發(fā)作史，其中50%的患者有發(fā)熱性癲癇發(fā)作[2，8-9]。本例患兒2歲時(shí)有熱性驚厥病史，但多次行腦電圖檢查均未見(jiàn)異常，需進(jìn)行隨訪(fǎng)以觀察病情變化。NSD1基因突變和染色體微缺失的患者均會(huì)出現(xiàn)智力障礙、兒童期過(guò)度生長(zhǎng)等癥狀，但與基因突變患者相比，染色體微缺失的患者智力障礙程度重、過(guò)度生長(zhǎng)表現(xiàn)輕[10]。本例患兒為NSD1基因錯(cuò)義突變，存在輕度智力發(fā)育落后，其父親攜帶該位點(diǎn)變異，但父親僅表現(xiàn)為身材高大，無(wú)其他臨床病理特征，提示NSD1基因存在差異性表達(dá)的可能，具體機(jī)制尚不明確；患兒祖父、祖母無(wú)相應(yīng)臨床表現(xiàn)，因個(gè)人原因不愿意完善基因測(cè)序驗(yàn)證，因此尚不能明確患兒父親突變位點(diǎn)的具體來(lái)源。

過(guò)度生長(zhǎng)性疾病一般會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)病率升高，但Sotos綜合征患者的腫瘤發(fā)病率＜3%[5，11]。近年來(lái)，已有神經(jīng)母細(xì)胞瘤中NSD1基因表觀遺傳失活的報(bào)道，研究者認(rèn)為NSD1的失活甚至對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的預(yù)后判斷也有一定價(jià)值[12]。鑒于這種一致的罕見(jiàn)性和新發(fā)現(xiàn)的遺傳聯(lián)系，需要進(jìn)一步的研究來(lái)評(píng)估這種相關(guān)性及在相關(guān)疾病預(yù)后判斷中的意義。COLE等[2]的研究結(jié)果顯示，至少有15%的Sotos綜合征患者存在骨齡超前、新生兒黃疸、嬰兒期喂養(yǎng)困難、腦發(fā)育異常、肌張力低、脊柱側(cè)彎、心臟及腎臟異常、關(guān)節(jié)過(guò)度松弛、扁平足等臨床特征。本例患兒有新生兒黃疸、腦發(fā)育異常、骨齡超前；心臟彩色多普勒超聲檢查結(jié)果提示左心房和左心室明顯增大，左心室側(cè)壁心肌組織疏松，二尖瓣輕中度反流，左心收縮功能正常，與文獻(xiàn)報(bào)道[13]相符。另外，日本學(xué)者NAKAMURA等[14]報(bào)道了1例10歲男性Sotos綜合征患兒，雙孔二尖瓣合并左心室心肌致密化不全。神經(jīng)影像學(xué)報(bào)告提示Sotos綜合征患兒腦室擴(kuò)大，中線(xiàn)結(jié)構(gòu)異常（胼胝體發(fā)育不全、小腦腔、腦萎縮）高發(fā)[15]。本例患兒頭顱MRI結(jié)果提示，幕上腦室增寬，雙顳極顱板下、左側(cè)小腦左側(cè)腦外間隙增寬，左側(cè)椎動(dòng)脈明顯變細(xì)，與文獻(xiàn)報(bào)道[16]相符。

新生兒Sotos綜合征有短暫的高胰島素血癥性低血糖（hyperinsulinemic hypoglycemia，HI），這雖為Sotos綜合征不常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，但NSD1基因單倍體劑量不足足以引起新生兒HI，因此新生兒HI患兒應(yīng)考慮Sotos綜合征，這也有助于擴(kuò)展Sotos綜合征的表型譜[17]。關(guān)于Sotos綜合征患者皮膚問(wèn)題的報(bào)道較少，曾有短暫性新生兒皮膚松弛癥和多毛癥作為Sotos綜合征首發(fā)癥狀的報(bào)道[18]。LACCETTA等[19]報(bào)道了3例1家系3代NSD1錯(cuò)義突變導(dǎo)致的Sotos綜合征，其中先證者母親及外祖父僅表現(xiàn)為孤立性生長(zhǎng)，提示NSD1基因突變是否直接影響生殖健康尚不明確；表觀遺傳機(jī)制和子宮內(nèi)環(huán)境可能是基因變異差異性表達(dá)的影響因素，因此基因檢測(cè)不能完全預(yù)測(cè)表型。

本例患兒因過(guò)度生長(zhǎng)在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行性激素激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值為8.45 mIU/mL，F(xiàn)SH峰值為6.91 mIU/mL，骨齡為6～7歲，診斷為性早熟。但患兒查體結(jié)果示外生殖器性成熟分級(jí)為T(mén)annerⅠ期，陰毛PH1期，陰莖長(zhǎng)度3 cm，性腺無(wú)增大，僅憑生長(zhǎng)過(guò)快、骨齡超前及性激素激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果無(wú)法診斷為性早熟，可能與該病臨床少見(jiàn)，臨床醫(yī)生對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足有關(guān)，提示需進(jìn)一步完善基因檢測(cè)以明確診斷?；純褐委熐昂笊L(zhǎng)曲線(xiàn)顯示經(jīng)醋酸曲普瑞林治療15個(gè)月后，生長(zhǎng)速度未見(jiàn)減緩。WIT等[20]研究了22例Sotos綜合征患兒，結(jié)果顯示所有患兒均存在骨齡超前，4歲之前患兒的骨齡超前1.0～2.3歲不等，5歲以后骨齡與實(shí)際年齡的差異穩(wěn)定在2.0～2.8歲。本例患兒骨齡與實(shí)際年齡之間的差異與文獻(xiàn)報(bào)道[20]相符。Sotos綜合征患兒雖然骨齡提前，但青春期的開(kāi)始往往是正常的，說(shuō)明Sotos患兒骨齡提前可能與性激素水平關(guān)系不大。Sotos患兒骨齡顯著提前，可能導(dǎo)致患兒提前達(dá)到成年終身高。另外，關(guān)于Sotos綜合征患者性激素方面的研究甚少，傳統(tǒng)的性激素激發(fā)試驗(yàn)中LH峰值＞5 mIU/mL是否可以作為判斷Sotos綜合征患者青春期啟動(dòng)的依據(jù)還有待進(jìn)一步探討。

另外，還有多種疾病，如Weaver綜合征（具有長(zhǎng)頭巨腦、精神發(fā)育遲緩、特異面容和四肢形態(tài)異常等臨床特征）、Bannayan-Riley-Ruvalcaba綜合征（主要特征為巨頭、生殖器著色斑病和腸息肉?。eckwith-Wiedemann綜合征（主要特征為臍膨出、巨舌和巨體，還可伴有其他畸形和異常，良性家族性巨顱僅表現(xiàn)為頭顱巨大畸形，無(wú)其他臟器畸形表現(xiàn)）與Sotos綜合征有相似的臨床表現(xiàn)，極易混淆，通過(guò)后期隨訪(fǎng)及基因檢測(cè)可進(jìn)行鑒別。

Sotos綜合征目前無(wú)特效治療方法，以對(duì)癥治療為主。新生兒期黃疸可采用光療等方法進(jìn)行治療，發(fā)育遲緩患兒可進(jìn)行早期康復(fù)治療，智力障礙患兒可進(jìn)行特殊教育，同時(shí)應(yīng)注重隨訪(fǎng)。隨訪(fǎng)過(guò)程中應(yīng)進(jìn)行生命體征各項(xiàng)指標(biāo)評(píng)估，尤其是對(duì)于心臟、脊柱、腦部影像學(xué)檢查有異常的患兒，隨訪(fǎng)間隔時(shí)間應(yīng)相應(yīng)縮短。如有癥狀者應(yīng)及時(shí)就診，盡早干預(yù)，以改善患兒生活質(zhì)量及預(yù)后。